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Tutoria – Problema 3 “Como assim?” 1. Conhecer a fisiopatologia, os fatores de risco, epidemiologia, sinais e sintomas e classificação de neoplasias de tireoide: FISIOPATOLOGIA: A transformação neoplásica do epitélio tireoidiano ocorre em células que sofreram alterações genéticas cumulativas, tanto em proto-oncogenes quanto em genes supressores tumorais. Hoje sabemos que certas mutações estão presentes, em combinações variadas, na grande maioria dos casos! As principais alterações são: ➔ Fatores genéticos: Eventos genéticos distintos estão envolvidos. Os carcinomas medulares não surgem do epitélio folicular tireoidiano. Os outros 3 tipos estão ligados a duas vias oncogênicas: • Via da Proteína Cinase Mitógeno-ativada (MAP) • Via das Fosfatidilinositol-3-cinase (PI3K)/AKT Em células normais, essas vias são transitoriamente ativadas pela ligação de fatores de crescimento ligantes solúveis ao domínio extracelular do receptor tirosina cinase, o que resulta em autofosforilação do domínio citoplasmático do receptor, permitindo a transdução intracelular do sinal. Nos carcinomas tireoidianos, assim como nos cânceres sólidos, as mutações de ganho-de-função, juntamente com os componentes dessas vias, levam à ativação constitutiva mesmo na ausência de um ligante e, portanto, promove a carcinogênese. ➔ Carcinomas Papilares: A ativação da via MAP Cinase é uma característica da maioria dos carcinomas papilares e pode ocorrer por 1 ou 2 mecanismos. O primeiro mecanismo envolve os rearranjos de RET ou NTRK1 (receptor tirosina cinase neurotrófico) e o segundo envolve mutações pontuais ativadoras em BRAF, cujo produto é um componente de sinalização intermediário na via da MAP Cinase. As novas proteínas de fusão formadas são RET/PTC e estão presentes em aproximadamente 20 a 40$ dos carcinomas tireoidianos papilares - são mais de 15, os principais: RET/PTC1 e RET/PTC2. A presença dessas proteínas leva à expressão da tirosina cinase nas células foliculares tireoidianas que vão ativar a via MAP cinase. Mutações em BRAF se correlacionam com doença metastática e extensão extratireoidiana. Os rearranjos de RET/PTC e as mutações em BRAF não são observadas nos adenomas foliculares e carcinomas. ➔ Carcinomas foliculares: Abrigam mutações na via de sinalização PI-3K/AKT, resultando em ativação constitutiva da via oncogênica. Tumores com mutações nos genes RAS, PIK3CA e PTEN. ➔ Carcinomas Indiferenciados/anaplásicos: Tumores altamente agressivos e letais podem surgir de novo ou, mais frequentemente, pela “desdiferenciação” de um carcinoma papilar ou folicular bem diferenciado. Mutações no RAS e PIK3CA. Inativação do p53 ou mutações ativadoras da beta-catenina são restritos aos carcinomas anaplásicos e podem estar relacionados à sua agressividade. ➔ Carcinomas Tireoidianos Medulares: Os CTM familiares ocorrem em neoplasias endócrinas múltiplas do tipo 2 (MEN-2) e estão associados a mutações na linhagem germinativa do proto-oncogene RET que levam à ativação do receptor. As mutações RET também são vistas em aproximadamente metade dos cânceres tireoidianos medulares (esporádicos) não familiares. Não é encontrado rearranjo em RET/PTC. PATOGÊNESE E BASE GENÉTICA: (Harisson) Radiação: Os estudos iniciais da patogênese do câncer de tireoide concentraram-se no papel da radiação externa, que predispõe a rupturas cromossômicas, resultando em rearranjos genéticos e perda dos genes supressores tumorais. A radiação externa do mediastino, da face, da cabeça e da região do pescoço era administrada no passado para tratar várias condições, como acne e aumento de volume do timo, das amígdalas e das adenoides. A exposição actínica aumenta o risco de nódulos benignos e malignos da tireoide, está associada a cânceres multicêntricos e desvia a incidência do câncer da tireoide para um grupo etário mais precoce. A radiação decorrente de partículas radioativas liberadas em explosões nucleares também eleva o risco de câncer tireoidiano. As crianças parecem ser mais predispostas aos efeitos da radiação do que os adultos. Convém assinalar que a radiação derivada da terapia com 131I parece contribuir com um aumento mínimo no risco de câncer de tireoide. TSH e fatores do crescimento: Muitos cânceres diferenciados de tireoide expressam os receptores de TSH e, por isso, continuam respondendo ao TSH. Os níveis séricos mais elevados de TSH, mesmo dentro da faixa normal, estão associados a um risco aumentado de câncer de tireoide em pacientes com nódulos da tireoide. Essas observações proporcionam uma justificativa para a supressão do TSH pela T4 em pacientes com câncer de tireoide. A expressão residual dos receptores de TSH também possibilita a terapia com 131I por meio de captação estimulada pelo TSH (ver adiante). Oncogenes e genes supressores tumorais: Os cânceres de tireoide são de origem monoclonal, o que é compatível com a ideia de que surgem como consequência de mutações que conferem uma vantagem de crescimento a uma única célula. Além das maiores taxas de proliferação, alguns cânceres de tireoide exibem reduzida apoptose e características que aceleram a invasão, angiogênese e ocorrência de metástases. As neoplasias da tireoide foram analisadas para uma variedade de alterações genéticas, Tutoria – Problema 3 porém sem qualquer evidência clara de aquisição ordenada de mutações somáticas à medida que progridem do estado benigno para o estado maligno. Por outro lado, certas mutações são relativamente específicas da neoplasia da tireoide, alguma das quais se correlacionam com a classificação histológica. (Tabela abaixo). Conforme descrito anteriormente, as mutações ativadoras do TSH-R e da subunidade GSα estão associadas a nódulos de funcionamento autônomo. Apesar de tais mutações induzirem ao crescimento das células tireoidianas, esse tipo de nódulo é quase sempre benigno. A ativação da via de sinalização RET-RAS-BRAF é observada em até 70% dos CPT, embora os tipos de mutações sejam heterogêneos. Diversos rearranjos que envolvem o gene RET no cromossomo 10 colocam esse receptor tirosina-quinase sob o controle de outros promotores, dando origem a uma expressão excessiva do receptor. Os rearranjos de RET ocorrem em 20 a 40% dos CPT em diferentes séries, tendo sido observados com maior frequência nos tumores que se manifestaram após o acidente radioativo em Chernobyl. Os rearranjos no CPT foram observados também para outro gene da tirosina-quinase, TKR1, localizado no cromossomo 1. Até agora, a identificação de CPT com os rearranjos RET ou TKR1 não se revelou útil para permitir prever o prognóstico ou as respostas ao tratamento. As mutações BRAF V600E parecem constituir a alteração genética mais comum no CPT. Essas mutações ativam a quinase, que estimula a cascata da quinase proteína-quinase ativada por mitógeno (MAPK). As mutações RAS, que também estimulam a cascata MAPK, são encontradas em cerca de 20 a 30% das neoplasias da tireoide (NRAS > HRAS > KRAS), incluindo tanto o CPT quanto o CFT. Convém assinalar que mutações simultâneas em RET, BRAF e RAS não ocorrem no mesmo tumor, sugerindo que a ativação da cascata MAPK é essencial para o desenvolvimento do tumor, independentemente da etapa que inicia a cascata. As mutações RAS também ocorrem no CFT. Além disso, um rearranjo do fator de transcrição do desenvolvimento da tireoide PAX8 com o receptor ativado do proliferador dos peroxissomos tipo γ (PPARγ) é identificado em uma fração significativa dos CFT. De modo global, cerca de 70% dos cânceres foliculares apresentam mutações ou rearranjos genéticos. A perda de heterozigosidade de 3p ou 11q, compatível com deleções dos genes supressores tumorais, também é comum nos CFT. A maioria das mutações observadas nos cânceres diferenciados de tireoide foi identificada também nos CAT. Foram observadas mutações BRAF em até 50% dos CAT. As mutações no CTNNB1, que codifica a β-catenina,ocorrem em cerca de 66% dos CAT, porém não nos CPT nem nos CFT. As mutações do supressor tumoral p53 também desempenham um papel importante no desenvolvimento dos CAT. Tendo em vista que o p53 desempenha um papel na vigilância do ciclo celular, no reparo do DNA e na apoptose, a sua perda pode contribuir para a rápida aquisição de instabilidade genética, bem como para as respostas inadequadas ao tratamento. O papel do diagnóstico molecular no tratamento clínico do câncer de tireoide está em fase de investigação. Em princípio, as análises de mutações específicas poderiam ajudar na classificação, no prognóstico e na escolha do tratamento. Embora as mutações BRAF V600E estejam associadas a uma perda da captação de iodo pelas células tumorais, não existem, até o momento, evidências de que essa informação possa alterar a tomada de decisão clínica. Taxas mais altas de recidiva têm sido variavelmente relatadas em pacientes com CPT BRAF-positivo, porém o impacto sobre as taxas de recidiva não está bem definido. O sequenciamento dos cânceres de tireoide como parte do Cancer Genome Atlas (TCGA) provavelmente irá levar a novos esquemas de classificação com base nas anormalidades moleculares observadas nos tumores. O CMT, quando associado à neoplasia endócrina múltipla (NEM) tipo 2, contém uma mutação herdada do gene RET. Diferentemente dos rearranjos de RET observados no CPT, as mutações na NEM 2 são mutações pontuais, que induzem a atividade constitutiva da tirosina-quinase. O CMT é precedido por hiperplasia das células C, gerando a probabilidade de que “segundos golpes” ainda não identificados possam resultar em transformação celular. Um subgrupo de CMT esporádicos contém mutações somáticas que ativam RET. FATORES DE RISCO: condições associadas a uma chance maior de se adquirir as já referidas mutações genéticas. Independentemente da presença desses fatores de risco da tabela abaixo, certas características clínicas aumentam a probabilidade pré-teste de um nódulo tireoidiano ser maligno: o (1) crescimento rápido; o (2) fixação aos tecidos adjacentes; o (3) surgimento de rouquidão; e/ou o (4) adenomegalia ipsilateral. Em casos de nódulo tireoidiano + diarreia, devemos suspeitar de carcinoma medular de tireoide. Os mais importantes, segundo a literatura recente, estão listados na tabela abaixo: Tutoria – Problema 3 EPIDEMIOLOGIA: O câncer da tireoide é o mais comum da região da cabeça e pescoço e afeta três vezes mais as mulheres do que os homens. Pela mais recente estimativa brasileira (2018), é o quinto tumor mais frequente em mulheres nas regiões Sudeste e Nordeste (sem considerar o câncer de pele não-melanoma). Os carcinomas diferenciados são os tipos mais frequentes. Dentre eles estão o papilífero (entre 50% e 80% dos casos), o folicular (de 15% a 20% dos casos) e o de células de Hürthle. Existem ainda os carcinomas pouco diferenciados (cerca de 10% dos casos) e os indiferenciados (também cerca de 10%). O INCA estima que para cada ano do triênio 2020/2022, sejam diagnosticados no Brasil 13.780 novos casos de câncer de tireoide (1.830 em homens e 11.950 em mulheres). Esses valores correspondem a um risco estimado de 1,72 casos a cada 100 mil homens e 11,15 casos a cada 100 mil mulheres. (INCA) A taxa de mortalidade por câncer de tireoide aumentou ligeiramente de 2008 a 2017 (0,6% ao ano), mas aparentemente após esse período. O câncer de tireoide é frequentemente diagnosticado a uma idade mais precoce do que a maioria dos outros tipos de câncer em adultos. As mulheres têm três vezes mais chances de desenvolver câncer de tireoide do que os homens. O diagnóstico do câncer de tireoide tem-se elevado nos últimos anos devido ao aumento do uso de exames de imagem, como tomografias ou ressonância magnética, para o diagnóstico e que permitem a detecção de pequenos nódulos, que não podiam ser encontrados no passado. Fontes: American Cancer Society (08/01/2020) e Instituto Nacional de Câncer (06/02/2020 SINAIS E SINTOMAS: (Manifestações clínicas) A presença de um nódulo na tireoide, glândula localizada na região anterior baixa do pescoço, normalmente não é indicação de câncer. Entretanto, a ocorrência de nódulo tireoidiano em pacientes com história de irradiação prévia do pescoço (que já foram submetidos à radioterapia) ou história familiar de câncer da tireoide é considerado suspeito. Nódulos tireoideanos que apresentam crescimento rápido também são mais suspeitos de serem malignos. Nódulo tireoidiano, associado à linfonodomegalia cervical (gânglios linfáticos aumentados no pescoço) e/ou à rouquidão, pode ser indicação de um tumor maligno. Em alguns casos mais avançados, além da rouquidão, sintomas compressivos e até mesmo sensação de falta de ar e dificuldade em engolir alimentos podem ser sintomas sugestivos de malignidade diante de uma massa localizada na tireoide. (INCA) o Carcinoma papilífero: A apresentação varia na dependência do estágio tumoral. Geralmente o indivíduo se encontra eutireoidiano (estado normal da tireóide), com uma massa de crescimento lento, não dolorosa, em topografia de tireoide. A presença de linfonodo palpável nesse contexto é bastante sugestiva de carcinoma papilífero! Em casos avançados surgem sintomas compressivos locais como disfagia e rouquidão (esta última pelo comprometimento do nervo laríngeo recorrente). o - Carcinoma folicular: Em geral, temos um nódulo tireoidiano solitário e indolor (a multicentricidade é infrequente no Ca folicular). o - CMT: Os pacientes com CMT esporádico podem se apresentar com uma massa palpável. A doença localmente avançada pode levar à rouquidão, disfagia e sinais de comprometimento respiratório. A diarreia se encontra presente em cerca de 30% dos casos, sendo ocasionada por uma maior secreção jejunal de água e eletrólitos induzida pela calcitonina. A hipertensão é encontrada em casos associados à NEM devido à presença do feocromocitoma (bilaterais, ocorrendo na segunda e terceira décadas); hipercalcemia e cálculos renais são decorrentes do hiperparatireoidismo que pode estar presente (NEM 2A). https://www.cancer.org/cancer/thyroid-cancer/about/key-statistics.html https://www.inca.gov.br/ https://www.inca.gov.br/ Tutoria – Problema 3 o - Carcinoma Indiferenciado / Anaplásico: Geralmente o tumor se apresenta em mulheres idosas. Há história de nódulo tireoidiano presente por algum período, que aumenta de volume e/ou torna-se doloroso. Disfagia, disfonia e dispneia podem estar presentes. À palpação, o tumor se encontra aderido à estruturas vizinhas e pode estar ulcerado. Áreas amolecidas representando necrose podem ser palpadas no meio da massa tumoral e simulam abscessos. CLASSIFICAÇÃO DAS NEOPLASIAS DA TIREÓIDE: (Harisson) (Medcurso) → Condições malignas: O câncer de tireoide representa < 1-3% das malignidades, acometendo cerca de 40 pessoas para cada um milhão de indivíduos. Entre 90-95% dos casos são classificados como tumores bem diferenciados: carcinoma papilífero (principal), carcinoma folicular e carcinoma de células de Hürthle, este último uma variante do folicular. Todos têm origem na célula folicular. A maior parte do restante é representada pelos tumores pouco diferenciados. Estes são: carcinoma medular de tireoide, cuja origem é a célula C parafolicular (secretora de calcitonina) e carcinoma anaplásico, originário do epitélio folicular, muitas vezes a partir de um tumor bem diferenciado previamente existente. Outra lesão neoplásica que será abordada – dada a sua importância – é o linfoma de tireoide. Classificação sucinta das principais neoplasias malignas tireoidianas → • CARCINOMAS BEM DIFERENCIADOS: representam o tipo mais comum de câncer de tireoide (90-95%), sendo, de um modo geral, mais frequentes no sexo feminino. O termo bem diferenciado quer dizer que sua citoarquitetura é “parecida” coma do tecido normal.Os principais subtipos são os carcinomas papilífero, folicular e de células de Hürthle. No entanto, apesar de enquadradas num mesmo grupo, essas neoplasias possuem aspectos morfológicos distintos e apresentam diferentes modos de disseminação. O tumor papilífero, por exemplo, inicialmente se dissemina através do sistema linfático, enquanto o folicular é mais “angioinvasivo”, gerando metástases precocemente. O carcinoma de células de Hürthle, variante do folicular, é ainda mais agressivo. - Carcinoma Papilífero: É o tumor maligno mais comum da tireoide, especialmente em crianças (onde constitui até 80% dos casos). Predomina no sexo feminino (2:1), com idade média de apresentação entre 20-40 anos (ou 30-50 anos, segundo algumas fontes). O prognóstico é excelente, e a maioria dos pacientes não morre da doença. Todavia, é importante salientar que existem (raros) subtipos mais agressivos, como o carcinoma de células altas (tall cells), típico do paciente idoso. - Carcinoma Folicular: Responde por cerca de 10-15% dos cânceres de tireoide (segundo mais comum), também predominando no sexo feminino, especialmente em áreas deficientes de iodo. Os pacientes costumam ser um pouco mais velhos que os portadores de carcinoma papilífero, com idade entre 40-60 anos. É raro no Brasil, porque consumimos sal iodado. É mais comum em países ou regiões em que a população não recebe suprimento de iodo na alimentação. O carcinoma folicular, porém, pode atingir pulmões e ossos. (ACCamargo). O carcinoma folicular, incluindo a variante Tutoria – Problema 3 das células de Hürthle, representa cerca de 10% dos cânceres de tireoide. É mais comum em pacientes idosos e em regiões com deficiência de iodo. É mais maligno que o carcinoma papilífero, com disseminação hematogênica e metástases a distância. (MS) - Carcinoma de Células de Hürthle: As células de Hürthle são derivadas do epitélio folicular e têm como característica seu grande tamanho e citoplasma eosinofílico e granular. O carcinoma de células de Hürthle é considerado uma variedade menos diferenciada e mais agressiva do carcinoma de células foliculares, que afeta uma população mais idosa (o tumor é incomum em crianças). O que o define, na prática, é uma abundância de células oxífilicas, também chamadas de oncócitos. Ao contrário do carcinoma folicular bem diferenciado, este tumor não capta 131I, é algumas vezes bilateral e múltiplo e envia metástases com frequência para linfonodos regionais. • CARCINOMAS POUCO DIFERENCIADOS: - Carcinoma Medular da Tireóide (CMT): O CMT representa de 5 a 10% dos tumores malignos da tireoide, tendo origem a partir de células parafoliculares ou células C, produtoras de calcitonina, um hormônio envolvido no metabolismo do cálcio (a calcitonina diminui a reabsorção tubular de cálcio e inibe a reabsorção óssea pelos osteoclastos. A calcitonina apresenta um importante papel na regulação do cálcio em outros animais; no homem seu papel é incerto). Este tumor se apresenta em 80% dos casos em sua forma esporádica, mais comum em indivíduos entre quinta e sexta décadas, sendo geralmente unilateral. Tanto a forma esporádica, quanto a familiar se associam fortemente às mutações no proto-oncogene RET. Aproximadamente 20% dos casos são familiares, sendo encontrado nas síndromes de Neoplasia Endócrina Múltipla (NEM) tipos 2A e 2B e, menos comumente, em uma forma familiar isolada de CMT.O câncer associado à NEM geralmente é bilateral, multicêntrico, e em algumas peças histológicas, pode apresentar material amiloide. As células do CMT possuem uma atividade biossintética exagerada, podendo produzir serotonina, prostaglandinas e corticotrofina (ACTH). Entretanto o seu principal produto é a calcitonina, que se encontra elevada no plasma, funcionando como triagem pré-operatória e para avaliar recidiva no pós-operatório. - Carcinoma Indiferenciado ou Anaplásico: É o tumor de maior agressividade, com poucos pacientes sobrevivendo além de 6 meses. Apresenta incidência aumentada em áreas deficientes em iodo. É mais comum em pacientes idosos (acima dos 60 anos) e representa aproximadamente 1% das neoplasias tireoidianas. A doença é extremamente invasiva, acometendo em poucos meses toda a tireoide e estruturas vizinhas, sendo quase sempre fatal independente da terapia empregada. Raros são os pacientes que sobrevivem além de um ano. • MISCELÂNIA: - Linfoma: Os linfomas da tireoide são tumores raros, sendo na maioria não Hodgkin. É importante memorizarmos a associação com tireoidite de Hashimoto (aumenta a incidência em 40 vezes). O tipo mais comum é o linfoma B de grandes células. Linfomas MALT são relatados em 6-27% dos casos. 2. Diferenciar tumores da tireoide benignos e malignos: ➔ Classificação ultra-sonográfica dos nódulos tireóideos: Grau I (score 1): pequena imagem anecóica arredondada, compatível com cisto de tireóide. Grau II (score 2): nódulos de textura mista e imagens nodulares sólidas isoecóicas ou hiperecóicas acompanhadas ou não de calcificações grosseiras, componente líquido e com o restante do parênquima de textura heterogênea, são compatíveis com Bócio Coloide Adenomatoso; nódulo isoecóico, de textura homogênea, com halo hipoecóico periférico em tireóide de volume e ecogenicidade normais é sugestivo de Adenoma Folicular. Grau III (score 3): nódulo sólido hipoecóico, de contorno regular e nódulo cístico com componente sólido em seu interior são considerados duvidosos e podem corresponder a neoplasia. Grau IV (score 4): nódulo sólido hipoecóico, de contorno impreciso e com microcalcificações; e considerado suspeito para malignidade e sugestivo de câncer da tireóide. Classificação citológica dos nódulos: Padrão Folicular grau I (score 1): células em arranjo folicular com núcleos redondos ou ovalados, com cromatina densa e uniformemente distribuída, citoplasma eosinófilo e sem grânulos, grande quantidade de substrato proteico colóide e presença ou não de macrófagos fagocitanto hemossiderina. O diagnóstico provável é Bócio Coloide Adenomatoso (BCA). Padrão Folicular grau II (score 2): grande quantidade de células em arranjo sólido ou folicular. Os núcleos são redondos ou ovalados com cromatina uniformemente distribuída. O citoplasma é levemente eosinófilo e sem grânulos e o colóide escasso ou ausente. Este padrão pode ser encontrado nas áreas adenomatosas de BCA ou em neoplasias foliculares diferenciadas. Padrão Suspeito grau III (score 3): grande quantidade de células que podem estar dispostas em blocos sólidos, em arranjo folicular ou papilífero. Os núcleos apresentam anisocariose (alteração do volume nuclear), cromatina https://www.msdmanuals.com/pt-pt/profissional/dist%C3%BArbios-end%C3%B3crinos-e-metab%C3%B3licos/dist%C3%BArbios-da-tireoide/c%C3%A2nceres-da-tireoide#v27306789_pt Tutoria – Problema 3 irregularmente distribuída e nucléolos proeminentes. O citoplasma é levemente eosinófilo e sem grânulos ou volumoso, eosinófilo e finamente granular, caracterizando células de Hürthle. O colóide é escasso ou ausente. Este padrão é sugestivo de neoplasia. - Padrão citológico maligno grau IV (score 6): Padrão Papilífero: grande quantidade de células em blocos sólidos ou em arranjo papilífero. Os núcleos apresentam anisocariose, cromatina irregularmente distribuída, nucléolos proeminentes, presença de dobras da membrana nuclear ("crease") e inclusão citoplasmática intra-nuclear. Este padrão é encontrado no carcinoma papilífero. Padrão Medular: grande quantidade de células isoladas ou agrupadas que podem se apresentar plasmocitóides, redondas, ovais, poligonais ou fusiformes. Os núcleos podem ser excêntricos e, entre essas células neoplásicas, podemos observar substância hialina e amorfa caracterizando o amilóide. Este padrão é encontrado no carcinoma medular. Padrão Anaplásico: grande quantidade de células isoladas ou agrupadas em arranjo sólido.Os núcleos podem se apresentar únicos ou múltiplos, de contornos irregulares, com acentuado grau de anisocariose, cromatina grosseiramente distribuída, nucléolos proeminentes, bem como mitoses atípicas e aberrantes. Este padrão é encontrado no carcinoma anaplásico. Artigo: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27301998000400005 3. Compreender os métodos diagnóstico e seus achados (exame físico, exame laboratoriais (T3, T4, TSH), exame de imagem (USG – hiper/hipo/isoecóico-, com Doppler, classificação de Chammas, cintilografia), citopatológico (PAAF, Sistema de Bathesda): DIAGNÓSTICO: O diagnóstico do câncer da tireoide começa com a história clínica e o exame físico. Muitas vezes, em tumores pequenos, os pacientes são assintomáticos. O diagnóstico normalmente é feito após realização de ultrassonografia do pescoço na qual é encontrado um nódulo. De acordo com as características do nódulo, é feita punção aspirativa, por meio da qual pode ser confirmado o diagnóstico de câncer. Caso seja esse o resultado, o paciente é encaminhado ao cirurgião para tratamento. (INCA) Laboratoriais: • Dosagem de TSH: é obrigatória sua solicitação. Deve-se dosar mediante presença de nódulos > 1 cm: níveis baixos indicam hipertireoidismo subclínico ou manifesto sendo indicada cintilografia, níveis altos sugerem hipotireoidismo. • Dosagem de Tg (tireoglobulina: proteína dimérica produzida pelas células foliculares e utilizada na totalidade dentro da glândula tireoide. Formam coloides no centro dos folículos da tireoide. É usado na produção de tri-iodotironina e tetraiodotironina.) é importante no acompanhamento de pacientes após o tratamento inicial de neoplasia bem diferenciada de tireoide, ao passo que o nível de calcitonina deve ser acompanhado na suspeita de Carcinoma Medular. Imagem: • USG: Consegue avaliar as características do nódulo (tamanho, conteúdo, localização, distribuição da vascularização, presença de calcificações, limites) e a presença de linfonodomegalias. Além disso, pode guiar a PAAF e monitorizar o crescimento do nódulo. Quando o nódulo apresentar as características ultrassonográficas abaixo, deve-se suspeitar de malignidade: – Hipoecogenicidade; – Margens irregulares; – Halo incompleto; – Diâmetro antero-posterior maior; – Presença de microcalcificações; – Linfonodomegalia cervical suspeita; – Vascularização predominante ou exclusivamente central no Doppler. A avaliação do grau de vascularização é feita com base na Classificação de Chammas: I = Ausência De Vascularização. Ii = Vascularização Periférica. Iii = Vascularização Periférica ≥ Central. Iv = Vascularização Periférica ≤ Central. V = Vascularização Central. • PAAF: (Etapa Seguinte à USG) Pode ser realizada com USG, em especial quando a palpação é difícil ou a primeira PAAF não foi maligna. É o método de escolha para definir se a lesão é benigna ou maligna ao promover análise citopatológica. Pacientes com múltiplos nódulos deve-se puncionar preferencialmente os que apresentarem características ultrassonográficas mais suspeitas. A PAAF para carcinoma folicular não é conclusiva, por revelar apenas células foliculares. O diagnóstico final vem no histológico com demonstração de invasão capsular ou vascular. http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27301998000400005 Tutoria – Problema 3 Observe os resultados possíveis e as condutas definidas por Bethesda: • Cintilografia: avaliar função da tireoide. Deve ser solicitada mediante nódulos funcionantes, com alteração do TSH e T4 livre. Classifica os nódulos como quentes ou frios. Nódulos quentes, hiperfuncionantes, implicam na realização de cirurgia ou ablação com iodo. Nódulos frios precisam seguir investigação com ultrassonografia. Diagnóstico do Carcinoma papilífero: Todo nódulo tireoidiano palpável deve ser avaliado por USG. Este método, além de determinar se o nódulo é cístico ou sólido, detecta doença multicêntrica e avalia os linfonodos regionais. Até 70% dos carcinomas papilíferos são multicêntricos, e grande parte deles cursa com envolvimento linfático. O emprego do Doppler na USG pode fornecer informações valiosas, como a existência de vascularização central do nódulo e altos índices de resistividade, ambos sinais sugestivos de câncer! O próximo passo é a Punção Aspirativa por Agulha Fina (PAAF), que,contudo, analisa apenas a citologia. Mas, como vimos, no caso do carcinoma papilífero a PAAF é suficiente para confirmar o diagnóstico! Exames de imagem como TC e RM só costumam ser indicados para complementar a avaliação de pacientes com doença extensa (ex.: visualização de linfonodos mais profundos; bócio subesternal). Na suspeita de invasão de estruturas contíguas podemos lançar mão da laringoscopia. Adenomegalias palpáveis também podem ser submetidas à PAAF, com o intuito de confirmar a presença de tecido neoplásico no pré-operatório. Diagnóstico do Carcinoma folicular (e manifestações clínicas): Em geral, temos um nódulo tireoidiano solitário e indolor (a multicentricidade é infrequente no Ca folicular). Como em todos os nódulos tireoidianos, após a realização de USG indica-se a PAAF. No entanto, ao contrário do Ca papilífero (como vimos) o diagnóstico de carcinoma folicular não pode ser confirmado pela citologia! Assim, diante de um “tumor folicular” é mandatório proceder à sua remoção cirúrgica, mesmo sabendo que na maioria das vezes será encontrado um adenoma folicular (tumor benigno). Neste caso é INCOMUM o achado de adenomegalias metastáticas! Obs: Não é só a citologia (PAAF) que não consegue estabelecer o diagnóstico de câncer folicular – a BIÓPSIA DE CONGELAÇÃO (cujo resultado é dado durante o intraoperatório), também não é capaz de definir a presença de sinais de malignidade (invasão de cápsula e/ou angioinvasão)! - Conceito correto: o diagnóstico de Ca folicular só pode ser confirmado pela análise histopatológica convencional! Diagnóstico do CMT: A presença de uma massa cervical palpável associada a níveis elevados de calcitonina praticamente sela o diagnóstico. Este é confirmado através de punção com agulha fina do tumor. Uma história familiar detalhada é necessária devido à possibilidade do CMT estar associado à NEM. A dosagem das catecolaminas na urina de 24h faz parte da avaliação inicial desses pacientes para afastarmos feocromocitoma. Caso diagnosticado, a remoção do feocromocitoma deve ser realizada antes da tireoidectomia. O cálcio sérico também deve ser medido de rotina a fim de pesquisarmos hiperparatireoidismo. A pesquisa de mutações do RET deve ser oferecida a todos pacientes e familiares com história de CMT, hiperplasia de células C e NEM. Atualmente, alguns centros de diagnóstico já disponibilizam métodos de investigação para mutações no RET. A radiografia da região cervical pode revelar imagens esparsas de hipotransparência que correspondem à degeneração calcífica que este tumor pode sofrer. As mesmas imagens calcificadas podem ser encontradas em linfonodos mediastinais metastáticos. Diagnóstico Clínico e Laboratorial do Carcinoma Indiferenciado/Anaplásico: Geralmente o tumor se apresenta em mulheres idosas. Há história de nódulo tireoidiano presente por algum período, que aumenta de volume e/ou torna-se doloroso. Disfagia, disfonia e dispneia podem estar presentes. À palpação, o tumor se encontra aderido a estruturas vizinhas e pode estar ulcerado. Áreas amolecidas representando necrose podem ser palpadas no meio da massa tumoral e simulam abscessos. A punção aspirativa com agulha fina seguida de citologia é recomendada. Muitas vezes o emprego de imuno- histoquímica se torna necessária para o reconhecimento de tumores muito indiferenciados e, sobretudo, para distingui-los do CMT e do linfoma. Os antígenos pesquisados são a tireoglobulina (carcinoma anaplásico), antígeno linfocitário (linfoma) e calcitonina (CMT). Tutoria – Problema 3PotalPebMed: https://pebmed.com.br/como-e-realizada-a-abordagem- do-nodulo-tireoidano/ 4. Conhecer as vias de disseminação e o tropismo do câncer de tireoide: Metástases à distância: Apesar de pouco frequentes (5-10%), as metástases à distância são importantes determinantes do prognóstico e constituem a principal causa de morte relacionada ao CDT. A sobrevida média dos pacientes com metástase à distância no momento do diagnóstico é de 30 a 50% em 5 anos, e as taxas de mortalidade são ainda maiores na presença de metástases no sistema nervoso central (SNC) (mediana de sobrevida de 1 ano). Os principais fatores prognósticos em pacientes com metástase à distância são a idade, o local da metástase e a capacidade de captar 131I. PULMONARES: No caso de metástases pulmonares 131I-captantes, em geral micronodulares, recomendam-se doses empíricas de 100 a 150 mCi de 131I. Essa dose pode ser repetida a cada 6 a 12 meses, desde que as lesões permaneçam 131I-captantes. O exame de rastreamento corporal total (RCT) realizado após a dose, que indica os sítios e a intensidade de captação de 131I, e a Tg sérica fornecem as informações sobre a resposta ao tratamento. Pneumonite actínica e fibrose pulmonar são complicações raras do tratamento com doses repetidas de 131I. Recomenda-se, portanto, o acompanhamento da função pulmonar nos pacientes com doença pulmonar volumosa. Para as macrolesões pulmonares não iodocaptantes, podem ser consideradas a exérese cirúrgica, a radioterapia externa paliativa. ÓSSEAS: Quando a metástase óssea é isolada, a ressecção cirúrgica completa da lesão é a alternativa terapêutica mais indicada. A radioterapia externa é uma opção a ser considerada, principalmente nos casos de metástase óssea dolorosa em que há contraindicação à ressecção. SNC: Metástases no SNC são complicações raras no CDT, acontecendo em cerca de 1% dos pacientes. Estes pacientes apresentam sobrevida bastante reduzida (em geral, menor do que um ano). O tratamento pode ser cirúrgico ou com radioterapia externa, sendo que estudos observacionais sugerem que o tratamento cirúrgico, quando possível, apresenta melhores resultados, devendo ser a primeira escolha. Livro: Rotinas em Endocrinologia Patologia do Carcinoma papilífero: As principais características citológicas são: núcleos aumentados, que podem ter aspecto fissurado lembrando “grãos de café”; cromatina hipodensa, semelhante a “vidro fosco”; corpúsculos de inclusão intranucleares; e os famosos corpos de psamoma, que são grupamentos de células calcificadas (acredita- se que sua origem sejam papilas que sofreram necrose). Tais alterações permitem que o carcinoma papilífero seja diagnosticado através da Punção Aspirativa por Agulha Fina (PAAF). Já na histopatologia (biópsia), o tecido neoplásico comumente se organiza em “papilas” (evaginações com uma ou duas camadas celulares), daí o nome do tumor. O carcinoma papilífero geralmente não é encapsulado, apresenta crescimento lento e na maioria dos casos invade linfonodos regionais. Essa invasão não indica pior prognóstico, e pode ser observada até mesmo em tumores com < 1 cm de diâmetro (os chamados microcarcinomas). A frequência de envolvimento nodal tende a ser maior em crianças. Metástases à distância ocorrem somente em 2 a 10% dos casos, sendo o pulmão o órgão mais afetado (70%), seguido pelo osso (20%) e SNC (10%). As metástases pulmonares podem aparecer como um infiltrado nodular bilateral difuso, assintomático, que pode perdurar por anos (fazendo diagnóstico diferencial com sarcoidose). Patologia do Carcinoma folicular: Ao contrário do carcinoma papilífero, o folicular NÃO PODE ter o diagnóstico confirmado através da PAAF! As alterações citológicas do carcinoma folicular (maligno) são virtualmente idênticas às do adenoma folicular (benigno). Por tal motivo, o laudo da PAAF se refere apenas a um “tumor folicular” (inconclusivo)! Apenas uma análise cuidadosa da peça cirúrgica (histopatologia) é capaz de definir se existem ou não indícios de malignidade, como invasão vascular e/ou da cápsula tumoral. https://pebmed.com.br/como-e-realizada-a-abordagem-do-nodulo-tireoidano/ https://pebmed.com.br/como-e-realizada-a-abordagem-do-nodulo-tireoidano/ Tutoria – Problema 3 O folicular se dissemina preferencialmente pela via hematogênica, enviando metástases ósseas, pulmonares e hepáticas de maneira precoce (cercade 33%). A via linfática é mais rara, sendo o acometimento nodal observado numa minoria dos casos (< 10%). O carcinoma folicular ainda pode ser classificado em dois subtipos, de acordo com o comportamento biológico verificado na histopatologia: (1) minimamente invasivo – invasão microscópica da cápsula; (2) altamente invasivo ou angioinvasivo – atravessa a cápsula e penetra nos vasos sanguíneos. As metástases são mais responsivas ao tratamento com I131 que as do carcinoma papilífero. Doses de LEVOtiroxina para supressão de TSH são administradas após o tratamento. Deve-se monitorar a tireoglobulina sérica e fazer ultrassonografia do pescoço para detectar doença reincidente ou persistente. (MS) Patologia do CMT: O tumor tem origem nas células C ou parafoliculares da tireoide e produz CEA, histaminase e calcitonina. Ocorre invasão local, linfática e hematogênica, esta última em fases tardias, com pulmão, fígado e ossos acometidos. Patologia do Carcinoma Indiferenciado/Anaplásico: O crescimento tumoral é extremamente rápido, com invasão de linfonodos e estruturas contíguas. A disseminação ocorre por via linfáticae hematogênica, acometendo linfonodos cervicais, cérebro, pulmões e ossos. Acredita-se que em alguns casos os carcinomas anaplásicos se originam a partir de focos de desdiferenciação de tumores mais bem diferenciados, como os carcinomas papilífero e folicular, mas existem controvérsias a esse respeito. Do ponto de vista histológico, o tumor exibe uma grande variedade de células: há células pequenas, grandes e com graus diferentes de diferenciação. O tumor pode ser divido em três subtipos de acordo com a população de células predominante: pequenas células, grandes células e escamosas. É comum o achado de células gigantes com invaginações citoplasmáticas e mutações do gene p53 são encontradas em 15% dos casos. 5. Entender o tratamento do câncer de tireoide (cirurgia, supressão de TSH, reposição de T3 e T4, orientação de radioiodoterapia): TRATAMENTO: Em geral, o tratamento do câncer de tireoide é cirúrgico (tireoidectomia total ou parcial) e leva em conta o tipo e a gravidade da doença. Caso as células malignas tenham comprometido os gânglios cervicais, é necessário retirá-los. Rouquidão e queda de cálcio são complicações da tireoidectomia associadas a lesões de estruturas como os nervos laríngeos e as glândulas paratireoides respectivamente durante a cirurgia. Depois de 4-6 semanas da intervenção, o paciente recebe doses terapêuticas de iodo radioativo em ambiente hospitalar para extinguir qualquer tecido remanescente de células tumorais no corpo e evitar metástases. Quando os carcinomas papilíferos e foliculares não respondem a esse tratamento, é possível recorrer à terapêutica antiangiogênica que consiste em bloquear a formação de novos vasos sanguíneos para impedir que as células tumorais recebam nutrientes e oxigênio através da circulação. O passo seguinte é indicar a reposição hormonal com levotiroxina por via oral para substituir os hormônios que deixaram de ser produzidos pela tireoide. Radioterapia, associada ou não à quimioterapia, é recomendada na ocorrência de tumores mais agressivos, como o carcinoma medular e o carcinoma anaplásico • Carcinoma papilífero: Tireoidectomia total, principalmente se ≥ 1 cm, extratireoidianos, exposição prévia a radiação, história familiar de câncer, atipias acentuadas, homem > 50 anos. A tireoidectomia total deve ser seguida por: radioablação com iodo (lesões com fatores de risco supracitados) + terapia supressivade levotiroxina (repõe hormônios, suprime TSH). Existe a possibilidade de tireoidectomia parcial, como nos microcarcinomas (< 1 cm); Alguns estudos defendem a linfadenectomia profilática do nível VI, em vez de sua realização apenas em caso de comprometimento linfonodal comprovado; • Carcinoma folicular: Tireoidectomia total + radioablação + terapia supressiva de levotiroxina. • Carcinoma medular: Tireoidectomia total, sem efeito da radioablação e da terapia supressiva com levotiroxina. • Carcinoma anaplásico: Depende de sua evolução. Em 90% casos já ocorreu metástase no momento do diagnóstico. Em geral, realiza-se apenas traqueostomia. O estadiamento estará completo somente após o ato operatório. A cirurgia fornece dados que permitem refinar a estimativa do prognóstico, orientando quanto à necessidade de terapias adjuvantes (ablação com radioiodoterapia, terapia supressiva com levotiroxina). A partir deste momento, podemos definir o TNM do câncer de tireoide, que deve ser analisado em conjunto com os demais sistemas já descritos (AMES/AGES) Tutoria – Problema 3 Tutoria – Problema 3 Estratificação do Risco: Certas características clínicas e patológicas são capazes de predizer um maior risco de recidiva e mortalidade nos tumores de tireoide bem diferenciados. Tais fatores têm sido agrupados em sistemas prognósticos, cuja finalidade é modificar o tratamento em função do risco: De maneira isolada, o fator mais importante parece ser a IDADE no momento da apresentação. Descrevemos na tabela anterior as variáveis dos dois principais sistemas: os escores AMES e AGES. - O primeiro consiste em: Age, Metastasis, Extension e Size of the tumor. - No segundo, em vez de “Metastasis” temos “Grade”. *O sexo também é uma variável significativa, sendo o comportamento biológico mais favorável em mulheres. ➔ RESUMINHO1: • O câncer mais comum da tireoide é o carcinoma papilífero, que predomina em mulheres entre 20-40 anos de idade. • Seu principal fator de risco é a história de irradiação cervical. • O tumor apresenta disseminação linfática > hematogênica. • A PAAF é capaz de confirmar o diagnóstico. • O tratamento se baseia na cirurgia (tireoidectomia total na maioria dos casos), seguida de radioablação com 131I e terapia supressiva com levotiroxina. Obs: Radioablação: aplicação precisa de energia geradora de calor. Na radioablação, o probe é acoplado a um gerador que emite pulsos de radiofrequência, produzindo calor local em torno de 80°C, suficiente para induzir a necrose das células neoplásicas. Levotiroxina: é um hormônio sintético usado no tratamento de reposição hormonal quando há déficit de produção de tiroxina pela glândula tireoide. ➔ RESUMINHO2: • O carcinoma folicular é o segundo tumor mais comum da tireoide. • O tumor acomete mulheres mais velhas (50 anos). • O tumor é mais comum em áreas deficientes de iodo. • O tumor apresenta disseminação hematogênica > linfática. • O carcinoma das células de Hürthle é uma variedade mais agressiva do carcinoma folicular. • A PAAF não é capaz de diagnosticar o tumor. ➔ RESUMINHO3: • O carcinoma medular é o tumor das células parafoliculares (células C) produtoras de calcitonina. • O tumor está associado às NEM. • O tumor está associado a mutações no proto-oncogene RET. • O tratamento é cirúrgico. O tumor não responde a radioablação e terapia supressiva com levotiroxina. Referências bibliográficas: • MedCurso • http://www.oncoguia.org.br/conteudo/condicoes-benignas-da-tireoide/1879/234/ • http://www.oncoguia.org.br/conteudo/estatistica-para-cancer-de-tireoide/7406/234/ • http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27301998000400005 • https://pebmed.com.br/como-e-realizada-a-abordagem-do-nodulo-tireoidano/ http://www.oncoguia.org.br/conteudo/condicoes-benignas-da-tireoide/1879/234/ http://www.oncoguia.org.br/conteudo/estatistica-para-cancer-de-tireoide/7406/234/ http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0004-27301998000400005 https://pebmed.com.br/como-e-realizada-a-abordagem-do-nodulo-tireoidano/
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