Fármacos antibacterianos

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Fármacos Antibacterianos 
CLASSICAÇÃO DOS ANTIMICROBIANOS 
 
ANTIMICROBIANOS (LOCAIS DE AÇÃO/M.A)
 
Bactericidas e Bacteriostáticos 
 
Bactérias significativamente patogênicas 
 
 
Antibacterianos e seus mecanismos de ação 
 
 
ESPECTRO DOS ANTIMICROBIANOS 
Antimicrobianos de espectro estreito: apenas uns poucos tipos ou espécies de microrganismos são sensíveis a esses agentes (p.ex. organismos gram- positivos). 
Antimicrobianos de espectro estendido: espectro intermediário que pode, p. ex. incluir bactérias gram- positivas e algumas gram- negativas selecionadas. 
Antimicrobianos de espectro amplo: afetam uma grande variedade de organismos diferentes, tanto gram-positivos quanto gram-negativos. Podem afetar microrganismos não patológicos. 
AGENTES ANTIBACTERIANOS QUE INTERFEREM NA SÍNTESE OU NA AÇÃO DO ÁCIDO FÓLICO
Mecanismo de ação
 
Sulfonamidas 
Mecanismo de ação: bacteriostática e interferem na síntese de folato. 
Os efeitos adversos são hepatite, reações de hipersensibilidade, insuficiência da medula óssea e insuficiência renal aguda decorrente de nefrite tubulointersticial ou cristalúria. 
· É um análogo do ácido p- aminobenzoico, que é um precursor essencial na síntese do ácido fólico, necessário para síntese de DNA e RNA nas bactérias. São inibidores competitivos da enzima di-hidropteroato sintetase, 
· Os antibióticos que interferem na síntese da parede celular das bactérias (ex. penicilinas) ou que inibem enzimas importantes (como quinolonas) normalmente matam as bactérias (são bactericidas). Os que inibem a síntese das proteínas, como, por exemplo, as tetraciclinas, tendem a ser bacteriostáticos, ou seja, previnem o crescimento e a replicação. 
· A ação das sulfonamidas é inibida pela presença de pus e de produtos de destruição tecidual, porque esse contem timidina e purinas, que são utilizados diretamente pelas bactérias, não sintetizando, o ácido fólico. 
· Administrada oralmente. Os fármacos passam para exsudatos inflamatórios e atravessam tanto a barreira placentária como a barreira hematoencefálica. 
Trimetoprima 
Tem como mecanismo de ação ser bacteriostático, quimicamente relacionada com o fármaco antimalária pirimetamina e ambos antagonistas do ácido fólico. Os efeitos adversos são deficiência de ácido fólico (administração de longo prazo), náuseas, vômitos, alterações hematológicas e eritemas. 
 
 
· Os principais efeitos adversos são risco de alergia, hepatite, depressão da medula óssea, falência renal aguda, náusea, vômitos, cefaleia. 
Mecanismos Bioquímicos de Resistência 
Resistência a trimetoprima e sulfonamida: 
· Plasmídeo com di-hidrofolato redutase com afinidade baixa ou zero pela trimetoprima. 
· Plasmídeo com di-hidropteroato síntese com baixa afinidade pelas sulfonamidas (e alta pelo PABA). 
ANTIBIÓTICOS β- LACTÂMICOS (AFETAM A SÍNTESE DA PAREDE CELULAR)
 
O mecanismo de ação é bactericida, interferem na síntese de peptidoglicanos da parede celular. Depois de se fixarem as proteínas de ligação a penicilina nas bactérias, inibem a enzima de transpeptidação que faz ligação cruzada das cadeias peptídicas ligadas a estrutura do peptidoglicano. 
A ação bactericida final é a inativação de um inibidor de enzimas autolíticas na parede celular, provocando a lise da bactéria. 
 
 
 
B- lactâmicos (Penicilinas, Ampicilina...)
 
· As penicilinas mantem importância crucial na quimioterapia antibacteriana, mas podem ser destruídas por enzimas amidases e B- lactamases (penicilinase). Isso representa a base de um dos principais tipos de resistência aos antibióticos. 
· Os efeitos adversos a penicilina incluem hipersensibilidade, erupções cutâneas, febre, alteram a flora bacteriana. 
Β- lactâmicos 
São administrados por VO, IM, IV. Não penetram na células dos mamíferos e os efeitos adversos são hipersensibilidade, choque anafilático agudo, erupções cutâneas. 
 
Cefalosporinas 
 
 
· É antibiótico B-lactâmicos, inicialmente isoladas a partir de fungos. Apresentam o mesmo mecanismo de ação das penicilinas. 
· Os efeitos adversos são reações de hipersensibilidade, reação alérgica, nefrotoxicidade. 
Β- lactâmicos (Carbapenêmicos e Monobactâmicos)
Outros antibióticos B-lactâmicos: foram desenvolvidos para lidar com os organismos Gram- produtores de B-lactamases resistentes a penicilina. 
Carbapanemos : ex. imipenem. Amplo espectro, é ativo em muitos organismos gram-positivos e gram negaticos aeróbios e anaeróbios; e maioria não é oralmente ativa, sendo utilizada apenas em situações especificas. Os efeitos adversos são semelhantes aos da penicilina, náuseas e vômitos, neurotoxicidade em altas concentrações. 
Monobactâmicos: ex. Aztreonam. É resistente a maioria das B- lactamases. Apenas para bacilos aeróbios Gram- IV ou IM. Não é absorvido por via oral. Os efeitos adversos são semelhantes da penicilina, mas não causam reações alérgicas. 
 
Ciclosserina, Vancomicina e Bacitracina 
 
D- Cicloserina 
É análogo estrutural da D-alanina. Inibe a atividade da D-Ala-D-Ala sintase, a enzima que catalisa a formação de dipeptídio D-Ala-D-Ala, que é subsequentemente utilizado na síntese de monômeros de mureína (peptidoglicano). 
 
É um agente de 2ª linha utilizado no tratamento da infecção por Mycobacterium Tuberculosis resistente a múltiplos fármacos. Os efeitos adversos são convulsões, síndromes neurológicas, incluindo neuropatia periférica, e psicose. Deve-se evitar o uso desse fármaco em pacientes com doença neuropsiquiátrica subjacente, alcoolismo e doença renal crônica. 
Vancomicina (Glicopeptídeos)
Interrompem a síntese da parede celular através de sua ligação firme a extremidade terminal D-Ala-D-Ala da unidade de monômeros de mureína, inibindo a transglicosidase e bloqueando, portanto, a adição de unidades de mureína a cadeia de polímero em crescimento. 
· Efetiva contra bactérias gram-positivas. 
· O principal uso clínico é no tratamento de MRSA, infecções graves por estafilococos em pacientes alérgicos, tanto as penicilinas quanto as cefalosporinas. 
· Efeitos adversos: febre, erupções cutâneas e flebite; ototoxicidade e nefrotoxicidade. 
Tem como principais indicações: 
· Endocardites causada por estafilococos resistentes a meticicona. 
· Em associação com a cefotaxima também é recomendada na meningite causada por pneumococo resistente a penicilina. 
· Colite causada por Clostridium difficile. 
· Reações adversas em 10% dos casos. 
· Flebite no local da injeção, calafrios e febre e podem ocorrer ototoxicidade e nefrotoxicidade. 
 
Bacitracina 
Liga-se ao carreador lipídico, impedindo o carreador de transportar o bloco construtor NAM-pentapeptídeo através da membrana celular. Usada topicamente devido a sua alta toxicidade e baixa absorção. Age principalmente contra bactérias gram – positivas. 
AGENTES ANTIMICROBIANOS QUE AFETAM A SÍNTESE DAS PROTEÍNAS BACTERIANAS 
Inibidores da Síntese Proteica 
 
Agentes que inibem a síntese proteica 
Tetraciclinas: 
· Tetraciclina, oxitetraciclina, demeclociclina, limeciclina, doxiciclina, minociclina e tigeciclina. 
· Amplo espectro 
· Resistência generalizada: diminuição no uso. 
· Bacteriostáticas 
· Captura por TA. 
· Administrado por VO e parenteral. 
· Absorção melhorada na ausência de alimentos. 
· Quelante de íons metálicos (cálcio, ferro, magnésio) formação de complexos não absorvíveis. 
· Leite, antiácidos e preparações com ferrodiminuem sua absorção. 
 
· Inibem a síntese proteica. São bacteriostáticas. 
· Gram + e Gram - 
 
· Os efeitos adversos são: depositadas em ossos e dentes em crescimento (manchas) podem gera hipoplasia dentária e deformidades ósseas. A contraindicação é para crianças, mulheres gravidas ou que estão amamentando. 
 
Cloranfenicol: 
· Inibe a peptidiltransferase 
· Liga-se a subunidade 50S do ribossomo 
· Isolado de cultura de Streptomyces 
· Amplo espectro 
· Bacteriostático 
· Resistência por acetiltransferases que o impedem de se ligar ao ribossomo e portanto neutralizando a sua ação antibiótica, 
· Os efeitos adversos são depressão da medula óssea (pancitopenia), hipersensibilidade, alterações GI. 
· Cuidado com uso de RN monitoramento. Síndrome do bebe cinzento. 
· Inibem a síntese de proteínas bacterianas ao se ligar a subunidade 50S do ribossomo bacteriano. 
· Ativo contra microrganismos gram- e gram +. 
· Bacteriostático 
 
Aminoglicosídeos: 
· Gentamicina, estreptomicina, amicacina, tobramicina e neomicina
· Estrutura química complexa 
· Ligam-se subunidade 30S do ribossomo 
· Bloqueiam a fase inicial da síntese proteica 
· Bactericida. 
· Espectro: gram negativo e alguns gram positivos 
· Entrada bactéria por TA 
· Mínima ação contra anaeróbios 
· Bactericida, reforçado por agentes que interferem na síntese da parede celular 
· Resistência (inativação por enzimas bacterianas)
 
· Farmacocinética: 
· Administrada por IV ou IM. 
· Eliminação: inalterados na urina 
· Atravessam a placenta, mas não a barreira HE
· Os efeitos adversos são ototoxicidade e nefrotoxicidade, reação tóxica rara ocorrendo paralisia por bloqueio neuromuscular caso uso concomitante com bloqueadores neuromusculares. 
 
· Usos clínicos: 
 
Macrolídeos: 
· Eritromicina, azitromicina e clindamicina 
· Efeito na translocação e ligação a subunidade 50S do ribossomo 
· Para pessoas sensíveis a penicilina (espectro de ação semelhante)
· Não é eficaz para maioria dos Gram – 
· Resistência (alteração do local de ligação da eritromicina no ribossomo bacteriano). 
 
· Inibem a síntese das proteínas bacterianas. Os fármacos ligam-se a subunidade 50S do ribossomo bacteriano. 
· Farmacocinética: 
· VO, parenteral 
· Não atravessam a barreira HE
· Concentram-se nos fagócitos
· Eliminação principalmente pela bile 
· Inibição do sistema citocromo P450 por esses agentes pode afetar a biodisponibilidade de outros fármacos 
· Usos clínicos 
 
 
· Os efeitos adversos são reações de hipersensibilidade como erupções cutâneas, febre. 
AGENTES ANTIMICROBIANOS QUE AFETAM A TOPOISOMERASE 
Quinolonas 
· Agentes de largo espectro. Esses agentes inibem a topoisomerase II (uma DNA girase bacteriana), a enzima que produz a super-helicoidização negativa do DNA e que permite, a transcrição ou replicação. 
 
Agentes que alteram a topoisomerase II
Fluoroquinolonas: 
· Largo espectro: ciprofloxacino, levofloxacino, norfloxacino 
· Pequeno espectro: ácido nalixídico
· Mecanismo de ação: inibem a topoisomerase II (DNA girasse bacteriana) enzima que produz a super-helicoidização negativa do DNA e que permite a transcrição ou replicação. 
· Resistência: mutações na topoisomerases 
 
· Farmacocinética: 
· Administrada por via oral 
· Concentradas nos fagócitos 
· Antiácidos com magnésio e alumínio interferem na sua absorção 
· Inibem citocromo P450 
· Os efeitos adversos são alterações do GI, erupções cutâneas, cefaleia e tontura. 
 
 
 
OUTROS AGENTES BACTERIANOS 
Metronidazol: é um inibidor da síntese de DNA. 
· Antiprotozoário e para bactérias anaeróbias. 
· Evitar uso concomitante com álcool (competição enzimática no metabolismo)
· Importante no tratamento de infecções anaeróbias graves. 
· Evitar bebidas alcóolicas
Estreptograminas: 
· Quinupristina e Dalfopristina (ação conjunta) 
· Inibem a síntese proteica bacteriana ao se ligarem a subunidade 50S do ribossomo bacteriano. 
· A dalfopristina modifica a estrutura do ribossomo, de modo a promover a ligação de quinupristina. 
· Espectro: gram+, principalmente quando são usados combinados. Que são usados para tratar infecções graves. 
· Administrada por via intravenosa 
· Sem resistência 
· Efeitos adversos são inflamação e dor no local da injeção, artralgia, mialgia, náuseas, vômitos e diarreia. 
Clindamicina: 
· Para cocos Gram+, estafilococos resistentes a penicilina e muitas bactérias anaeróbias. 
· Tratamento de infecções nos ossos e articulações por estafilococos, conjuntivites. 
· Ação similar ao cloranfenicol 
· Os efeitos adversos são GI e colite pseudomembranosa (potencialmente fatal)
Oxazolidinona: 
· Linezolida 
· Inibição da síntese proteica: ligação na subunidade 70S
· Espectro: Gram+, resistentes a vários fármacos 
· Tratamento da pneumonia, septicemia e infecções da pele. 
· Os efeitos adversos trombocitopenia, diarreia, náuseas, erupções cutâneas e tonturas. 
Ácido Fusídico: 
· Pequeno espectro: gram + 
· Inibição da síntese proteica 
· Resistência se utilizado de forma sistêmica como agente único (uso combinado)
· Os efeitos adversos são alteração GI, icterícia e erupções cutâneas. 
Nitrofurantoína: 
· Sintético 
· Espectro: gram + e gram- 
· Resistência rara 
· Não se sabe o mecanismo de ação: pode ser por danificar o DNA bacteriano. 
· Administrado por VO 
· Infecções do trato urinário 
· Os efeitos adversos são GI, hipersensibilidade, hepatotoxicidade e neuropática periférica 
 
Polimixinas: 
· Propriedades detergentes catiônicas e alteram a membrana da parede celular bacteriana. 
· Tem ação bactericida seletiva e rápida nos bacilos Gram-. 
· Interagem com a molécula de polissacarídeo da membrana externa das bactérias G+, retirando cálcio e magnésio, necessários para a estabilidade da molécula de polissacarídeo 
· Não depende da entrada do antimicrobiano na célula bacteriana e resulta em aumento de permeabilidade da membrana com rápida perda de conteúdo celular
· Causa morte da bactéria (bactericida)
· Alteram a membrana celular externa (gram-)
· Não são absorvidas pelo TGI 
· Uso limitado pela neuro e nefrotoxicidade 
AGENTES ANTIMICOBACTERIANOS 
· Tuberculose: líder de morte por agente único no mundo 
· Lepra: uma das doenças mais antigas, desfigurante e latência longa. 
· Doenças crônicas 
· Microrganismos podem sobreviver no fagócito 
· Macrófagos devem ser ativados por citocinas do LT helper 
Fármacos para tuberculose 
Cepas com virulência aumentada ou resistentes a fármacos
· Fármacos de 1ª linha: isoniazida, rifampicina, etambutol e pirazinamida 
· Fármacos de 2ª linha: capreomicina, ciclosserina, estreptomicina, claritromicina e ciprofloxacina. 
· Para possível resistência aos fármacos de 1ª linha ou quando há muita reação adversa. 
O tratamento com vários fármacos diminui a probabilidade de resistência: 
· Fase inicial: aproximadamente 2 meses. Isoniazida + rifampicina + pirazinamida (+ etambutol se houver suspeita de resistência). 
· Segunda fase: aproximadamente 4 meses. Isoniazida + rifampicina 
· Tratamento pode ser mais prolongado em alguns casos. 
Isoniazida 
· Apenas para micobactérias
· Entra nas células dos mamíferos 
· Pró – fármaco 
· Inibe a síntese de ácidos micólicos da parede celular 
· Resistência (penetração reduzida na micobactéria) 
· Metabolização: acetiladores lentos ou rápidos 
· Diminui a metabolização de antiepiléticos:aumenta a toxicidade 
· Os efeitos adversos são erupções cutâneos, febre, hepatoxicidade, alterações hematológicas, vasculite. 
 
Rifampicina 
· Liga e inibe a RNA polimerase dependente de DNA 
· Não age em células eucarióticas 
· Não é exclusivo para micobactérias (age na lepra, G+ e G-) 
· Resistência: modificação na RNA polimerase 
· Induz enzimas do citocromo P450: interação com varfarina, glicocorticoides, estrógenos. 
· Os efeitos adversos são infrequentes como erupções cutâneas, febre e alteração GI, lesão hepática que pode ser fatal. 
Etambutol
· Tem um mecanismo desconhecido 
· Apenas para micobactérias 
· Pode atingir concentrações terapêuticas no LCR, no caso da meningite tuberculosa 
· Bacteriostático 
· Resistencia em uso isolado 
· Os efeitos adversos são incomuns; o mais importante é neurite óptica. 
Pirazinamida 
· Inativa em pH neutro (pH baixo dos fagolisossomos) 
· Resistencia baixa, mas não com isoniazida 
· Os efeitos adversos são gota, alterações GI, mal – estar e febre. Lesão hepática séria em altas doses. 
Fármacos de segunda linha: 
· Capreomicina: uso IM; tendo como efeitos adversos danos nos rins e no nervo auditivo. 
· Cicloserina: agente de largo espectro, inibe a síntese do peptidoglicano numa fase inicial. Uso oral e penetração no LCR. Os efeitos adversos alteram principalmente o SNC. 
Fármacos para Lepra 
Tratamento com fármacos múltiplos
Lepra Paubacilar: 1 a 5 lesões principalmente do tipo tuberculóide. Tratamento com dapsona e rifampicina por 6 meses. 
Lepra Multibacilar: mais de 5 lesões tipo lepromatoso. Tratamento por pelo menos 2 anos com rifampicina, dapsona e clofazimina. 
 
ESTUDO DIRIGIDO 
1. Qual a função da associação da Sulfonamida + Trimetoprima ? Qual o mecanismo de ação , efeitos colaterais e aplicações clínicas?
2. Qual a função da associação de um beta-lactâmico + ácido clavulânico ? Qual o mecanismo de ação , efeitos colaterais e aplicações clínicas?
3. Explique o mecanismo de ação e os principais efeitos colaterais dos seguintes fármacos antibacterianos: Tetraciclinas, Cloranfenicol, Aminoglicosídeos, Macrolídeos, Quinolonas, Isoniazida e Rifampicina.
	Fármacos 
	Mecanismo de Ação 
	Usos Clínicos 
	Efeitos Colaterais 
	TETRACICLINAS 
	
	
	
	CLORANFENICOL 
	
	
	
	AMINOGLICOSÍDEOS 
	
	
	
	MACROLÍDEOS 
	
	
	
	QUINOLONAS 
	
	
	
	ISONIAZIDA
	
	
	
	RIFAMPICINA