ASPECTOS MOLECULARES DO CÂNCER

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Aspectos moleculares do câncer
Conceitos gerais
Tumor: aumento de volume observado em uma parte qualquer do corpo.
Neoplasia: proliferação desordenada de células, podendo ser benigna ou maligna.
Tumores benignos vs malignos
Benignos: células diferenciadas, não invasivo e sem capacidade metastática.
Os tumores benignos não se espalham ou invadem tecidos próximos, mas podem
ser bastante grandes. Diferentemente dos tumores malignos, quando removidos, os
tumores benignos não costumam apresentar recidiva. Em geral, as complicações
dos tumores benignos são restrição de fluxo sanguíneo e/ou compressão nervosa,
com excessão dos tumores cerebrais, que podem ser fatais.
Malignos: células indiferenciadas, invasivo e com capacidade metastática.
Nomenclatura dos tumores
Sufixo “oma”: empregado na denominação de neoplasia benigna (exs.: adenoma,
lipoma e fibroma).
Sufixo “carcinoma”: tumor maligno originado do tecido epitelial (exs.:
adenocarcinoma e carcinoma basocelular).
Sufixo “sarcoma”: tumor maligno originado do tecido mesenquimal (exs.:
fibrosarcoma, liposarcoma, condrosarcoma).
Sufixo “blastoma”: tumor maligno com características embrionária (exs.:
neuroblastoma e glioblastoma).
Câncer
Tumor maligno: proliferação desordenada de células que invadem tecidos e órgãos.
Transformação de célula normal em célula tumoral
Evento mutacional em uma célula normal pode garantir uma vantagem proliferativa.
Eventos mutacionais sucessivos acumulados aumentam a capacidade proliferativa
da célula, ou seja, a célula torna-se maligna com o acúmulo de alterações genéticas,
e não somente com um evento mutacional.
Indução de mutação no DNA
Agentes genotóxicos são aqueles que causam lesões no DNA, ou seja, promovem
alteração na estrutura da dupla hélice do DNA.
A quebra da dupla fita é o tipo de lesão celular mais nocivo e perigoso, pois ocorre
uma perda da informação contida no DNA, resultando numa forte indução de
apoptose.
Mutagênese
a.) Fatores exógenos: físicos, como radiação ionizante (raio X, gama) e radiação UV,
ou químicos, como gás mostarda, benzeno e cigarro.
b.) Fatores endógenos: reações espontâneas.
Eventos de desaminação ou perda de base nitrogenada - exemplo: a desaminação
da citosina resulta na formação da uracila e, quando essa troca passa despercebida
pelo mecanismo de reparo, a fita complementar é modificada permanentemente no
processo de replicação celular.
A DNA polimerase comete erro de cópia em apenas 1 a cada 100.000 nucleotídeos
polimerizados: a correção, entretanto, corrige em erro a cada 100 nucleotídeos,
inicialmente copiados erroneamente, reduzindo a taxa de erro para 1 a cada
10.000.000. Como cada indivíduo possui 6 bilhões de pares de bases, a média de
erros por replicação da polimerase é de 600, ou seja, a própria replicação do DNA é
um evento gerador de mutações.
Metabolismo celular: oxidação de bases do DNA, podendo acarretar lesões.
Mecanismos de reparo de DNA: ativação de checkpoints, ativação de transcrição,
reparo e morte celular.
Lesões de DNA e câncer
O acúmulo de lesões pode acarretar um acúmulo de mutações e,
consequentemente, em uma maior incidência de câncer.
A idade é um fator de risco para o câncer, devido ao acúmulo de lesões decorrentes
do passar do tempo.
O câncer é composto por fatores genéticos e ambientais. As mutações que geram
alterações na função de genes específicos é que causam câncer (300 genes dentre
os 20 mil genes existentes).
Se a mutação ocorrer em uma parte do gene que não apresenta função ou se a
sequência for alterada por outra que codifica o mesmo códon, ela é definida como
silenciosa. Para uma mutação ser fator de risco para o desenvolvimento de câncer,
ela deve estar atrelada ao ganho ou à perda de função.
Genética do câncer
Independentemente do câncer ocorrer esporadicamente em um indivíduo ou em
várias pessoas de uma família (câncer hereditário), o câncer é uma doença genética.
Genes implicados na transformação maligna: oncogenes e genes supressores de
tumor.
Em geral, na prática, os cânceres estão atrelados a ambos os genes.
Oncogenes
São proto-oncogenes ativados, sendo que os proto-oncogenes codificam proteínas
responsáveis por regular a proliferação e a invasão celular. Eles são altamente
regulados pela célula por meio de sinalização celular.
Um proto-oncogene se torna um oncogene por meio de uma alteração genética
(mutação de ganho de função ou aumento da expressão gênica), fazendo com que
ele perca a regulação celular da proliferação.
A mutação de proto-oncogene para oncogene tem caráter dominante, ou seja,
apenas uma cópia é suficiente para contribuir no processo de iniciação ou
progressão tumoral.
A transformação do proto-oncogene em oncogene pode ocorrer das seguintes
formas:
a.) Her2 (receptor de tirosina quinase)
Reconhece os sinais extracelulares e manda o comando de crescimento celular para
a célula. Em uma célula tumoral (Her2+), ocorre um excesso de receptores, que
resultam no envio de uma quantidade anormal de sinais para a divisão e
proliferação celular, pois aumenta a sensibilidade celular aos fatores de
crescimento.
Quanto maior a quantidade de Her2 nas mulheres portadoras de câncer, pior é o
prognóstico. O tratamento para esse câncer é o uso de Trastuzumab.
b.) Ras (GTPase)
Ativa a cascata de sinalização por meio da fosforilação de proteínas.
Ras amplificado induz proliferação celular, estando atrelado à fisiopatologia do
câncer.
c.) Myc (fator de transcrição)
Induz a transcrição de genes relacionados à proliferação.
Genes supressores de tumor
São genes que codificam proteínas reguladoras de ciclo celular, indução de
apoptose e reparo de DNA.
No tumor de genes supressores de tumor a mutação é recessiva, sendo que o tumor
é dotado pela perda da função desses genes.
Possíveis vias de eliminação de um gene supressor de tumor: recombinação
mitótica, deleção e mutação pontual. Também cabe ser considerada a epigenética
como via de eliminação (empacotamento acidental de DNA na heterocromatina e
metilação acidental do nucleotídeo C - promotor do gene).
a.) Rb
Mais comum a ser desenvolvido em câncer hereditário (36%): única cópia de Rb, em
contraposição ao tumor esporádico (5%).
Hipótese “dois eventos”:
No câncer esporádico, a perda de função de um alelo não resulta em
desenvolvimento de câncer, que só ocorre na perda de dois alelos (dois eventos).
Em pessoas com síndrome de predisposição ao câncer, uma das cópias já está
alterada, sendo necessária apenas uma mutação para o aumento da proliferação
celular resultante em câncer. Essa é a maior diferença entre os cânceres atrelados a
oncogenes e a genes supressores de tumor.
b.) p53 (fator de transcrição)
Funções de p53: inibição da parada do ciclo celular, ativação do reparo de DNA e
indução de apoptose.
O gene p53 ativa o gene p21, o qual inibe a ligação de ciclina a CDK, impedindo que
a célula entre em síntese. Isso é vantajoso, pois impede que a célula com dano se
replique. No câncer, o gene p53 está ausente, permitindo a replicação de células
danificadas. Além disso, não ocorre a apoptose na ausência de p53.
c.) BRCA1/2
A mutação desse gene está relacionada com a predisposição ao câncer de mama e
ovário.
O BRCA faz parte da via de recombinação homóloga, que repara a quebra da dupla
fita de DNA.
d.) APC
O APC mutado induz polipose adenomatosa familial, pois ele inibe a proliferação
celular por meio da ligação com a beta-catenina.
Ciclo celular
A célula precisa do complexo ciclina-CDK para entrar no ciclo celular, que se forma
no momento de replicação, resultando na fosforilação da proteína alvo.
Modelo de progressão tumoral (câncer de cólon)
Quando suspeitar de síndrome de câncer hereditário?
Várias pessoas da mesma família afetadas.
Idade precoce.
Múltiplos tumores.
Predisposição genética para o câncer
O teste deve ser realizado por laboratório especializado.
Resultado positivo seguido por aconselhamento genético.
Indicações de cirurgias profiláticas (ex.: BRCA).