Relatório: Determinação do Teor de Dipirona

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Universidade Estadual da Paraíba – UEPB
	Centro de Ciências Biológicas e da Saúde – CCBS	
Departamento de Farmácia
Laboratório de Química Analítica Experimental
Docente: Márcia Izabel Cirne França
Discente: Karen Stephane Penaforte Farias
Matrícula: 
Curso: Farmácia
Título e Número do Experimento: Prática Nº 10 – Determinação do Teor de Dipirona
Data de Realização do Experimento: 19/11/2019
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Rubrica da Profª:
1. INTRODUÇÃO
A dipirona é um analgésico e antipirético do grupo das pirazolonas presente no mercado mundial há 80 anos, sendo comercializada em mais de 100 países. Porém, em países como os Estados Unidos, Inglaterra e Canadá, o uso desse fármaco é proibido, justificado pelo risco de agranulocitose (diminuição das células sanguíneas, ou ausência de leucócitos) associada ao uso da droga. No Brasil, o analgésico antipirético é o mais utilizado.
A história da dipirona se inicia no Século XIX, quando os médicos mostraram grande preocupação com a analgesia e a anestesia, concentrando nesta direção os seus esforços de pesquisa terapêutica. Assim, dentre as várias moléculas dotadas de propriedades analgésicas, surgiu a família das pirazolonas, com a antipirina, sintetizada em 1884, na Alemanha. 
Anos mais tarde, em 1897, surgia outro parente, a aminopirina. Posteriormente, em 1913, a Hoechst AG desenvolvia o primeiro composto injetável da família, a melubrina. E em 1921, era introduzido no mercado farmacêutico alemão a primeira pirazolona de uso clínico, que era, em realidade, um produto composto por 50% melubrina e 50% aminopirina. A indicação terapêutica era analgésica e antiespasmódica, apesar de também ter sido testado para o tratamento da tuberculose. 
No Brasil, a dipirona foi introduzida em 1922, pela Hoechst AG, com o nome de Novalgina. Também neste ano, coincidentemente, Schultz descrevia o primeiro caso de agranulocitose não medicamentosa. 
Onze anos mais tarde, em 1932, Madison & Squier estabeleceram, pela primeira vez, a relação entre o uso da aminopirina e agranulocitose. O primeiro caso de agranulocitose, possivelmente relacionado com a dipirona, ocorreu em 1935. Entre 1934 e 1937, ocorreu principalmente nos Estados Unidos uma crescente atenção para tal possibilidade adversa. Assim, em 1937, a antipirina, que tinha mostrado um perfil bastante adverso no que refere-se à incidência de casos de agranulocitose e anemia aplástica, foi retirada do mercado pelo Food and Drug Administration. 
A aminopirina, por sua vez, dado o seu parentesco com a antipirina, foi colocada no Schedule IV do Pharmacy and Poisons Act, de 1938, restringindo o seu uso para “sob prescrição médica”. Assim, a dipirona passou a ser olhada com desconfiança, dado o seu parentesco com drogas dotadas de um elevado potencial de indução de reações adversas graves, em especial, a antipirina. A dipirona é, em verdade, o principal analgésico da terapêutica brasileira, com 31,8% do mercado. (Gazeta Mercantil, 22/05/2001). 
Existem no país 125 produtos à base de dipirona, sendo 71 em associação a outras substâncias. Mais de 80% dos vendidos não necessitam de prescrição médica. E se necessário, a Dipirona pode ser dada até quatro vezes ao dia, não excedendo a dose diária de 6 ml para adultos e acima de 15 anos. Doses maiores, somente a critério médico.1
Desse modo, o presente experimento, tem como principal objetivo, determinar a concentração de dipirona em duas amostras diferentes, uma solução e um comprimido, utilizando o método da titrimetria de óxido redução. Por fim, o cálculo do erro relativo será realizado, observando-se os resultados experimentais e comparando-os com os teóricos. 
2. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
As reações oxirredução são aquelas que envolvem perda e ganho de elétrons. Algumas delas são muito importantes no mundo que nos cerca, e estão presentes nos processos que permitem a manutenção da vida. Entendemos por número de oxidação, a carga que um átomo adquire quando participa de uma ligação e nos ajuda a entender como os elétrons estão distribuídos entre as espécies que participam de uma molécula de um composto iônico. 
Reações de óxido redução constituem a base de vários métodos volumétricos aplicados a determinação de muitas espécies de interesse, como por exemplo, ferro e cobre em fertilizantes. Ela se aplica evidentemente a espécies que apresentam diferentes estados de oxidação. Neste processo, ocorre o transporte de elétrons, sendo que uma substância é oxidada e a outra é reduzida. 
As condições necessárias para que uma titulação por oxidação-redução ocorra são as mesmas do que para outro tipo de titulação. A saber, a reação entre o titulado e o titulante deve ser rápida e completa, e deve poder ser descrita através de uma redução química. Isto é, a cinética e o equilíbrio devem favorecer fortemente a formação dos produtos. Por outro lado, a solução do titulante deve ser estável, e a sua concentração deverá poder ser determinada com exatidão. Finalmente, deverão existir indicadores, que permitam a detecção do ponto estequiométrico da titulação. A maioria dos indicadores usados nesses tipos de titulações, é sensível a mudanças no potencial da solução de titulação e não à concentração de um reagente ou produto. 
As reações desse tipo de titulação podem ser classificadas em duas categorias principais, cada uma das quais com certas características particulares. A primeira é a das titulações baseadas em reações onde não há participação direta de íons H+ ou OH-, e a segunda categoria é a das titulações baseadas em reações onde há a participação direto do íon H+ ou OH-.2
A Farmacopeia Brasileira aconselha a iodimetria para a determinação quantitativa da dipirona sódica. O método consiste em solubilizar a amostra com água deionizada, acidificá-la com HCl 0,02 mol/L, e titular com uma solução padronizada de iodo 0,05 mol/L, utilizando-se como indicador uma solução de amido 1% m/v adicionada próximo ao ponto final. A titulação iodimétrica da dipirona está baseada na oxidação, em meio ácido, do grupo metanossulfônico a sulfato. A reação da dipirona com ácido sulfúrico produz formaldeído que reage com o ácido 5-amino-a-naftolssulfônico formando um produto de cor amarela que se torna azul pela diluição com água.4
Diversos outros procedimentos são descritos na literatura para determinação de dipirona. Vassileva-Alexandrova e Shishmanov propuseram um procedimento para determinação de dipirona baseado na reação desse fármaco com o reagente cloreto de neotetrazólio, produzindo um composto amarelo solúvel em meio de etanol-HCl. Sakiara et al. desenvolveram um método baseado na oxidação seletiva da dipirona na presença de ácido sulfúrico, promovendo a formação de formaldeído, que reage com o ácido cromotrópico produzindo um composto violeta. Bautista et al. determinaram a dipirona indiretamente, utilizando um reator em fase sólida contendo PbO2 acoplado a um sistema de análise por injeção em fluxo. O método é baseado na reação do fármaco no reator, promovendo simultaneamente a oxidação da dipirona e a liberação de íons Pb(II). Estes íons agem como catalizadores na reação entre vermelho de pirogalol e perssulfato de potássio, resultando na diminuição da coloração da solução. Já a determinação espectrofotométrica proposta por Qureshi et al. baseia-se na redução de íons Fe(III) por ação da dipirona e subsequente complexação dos íons Fe(II) com 1,10-fenantrolina, que produz um complexo vermelho. Esse mesmo grupo de pesquisadores desenvolveu outro procedimento onde a dipirona foi oxidada por uma solução de iodato de potássio em meio ácido, produzindo um composto de coloração amarela.
Vários outros métodos são descritos na literatura para determinação de dipirona por detecção espectrofotométrica, fluorimétrica, eletroquímica, por quimiluminescência e HPLC. Entretanto, alguns desses procedimentos são de alto custo, enquanto outros são trabalhosos e/ou requerem profissionais com boa capacitação, pois muitos destes procedimentosenvolvem diversas etapas analíticas.3
3. METODOLOGIA EXPERIMENTAL
Vidrarias e Reagentes· Proveta
· Solução de Tiossulfato de Sódio 0,1mol/L
· Solução de Iodo a 0,05mol/L
· Indicador Amido 
· Tiossulfato (S2O3)
· Carbonato de Sódio (Na2CO3)
· Dipirona em gotas e em comprimido
· Ácido Acético Glacial
· Bureta
· Suporte para Bureta
· Béquer
· Pipeta
· Balança Analítica
· Erlemeyer
· Água Destilada
· Bastão de Vidro
· Balão Volumétrico	
Metodologia
	Primeiramente, a preparação de 250mL da solução de tiossulfato de sódio a 0,1mol/L foi realizada. Para isso, em uma balança analítica, pesou-se 6,25g de tiossulfato, e 0,1g de carbonato de sódio (Na2CO3). Após a pesagem, os dois compostos foram dissolvidos em um béquer, e várias lavagens quantitativas foram realizadas, transferindo-as para um balão volumétrico. Este foi completado com água destilada, até a marca do menisco, homogeneizando por fim.
	Feito o preparo da solução de tiossulfato de sódio, a padronização do titulante, solução de iodo, com concentração aproximada de 0,05M foi realizada. Para isso, a solução de iodo foi colocada dentro da bureta, sendo preenchida a torneira, e as bolhas retiradas. Em um erlenmeyer, foram pipetados 25mL de tiossulfato de sódio, e adicionados aproximadamente 2mL do indicador de amido. Depois, foram realizadas duas titulação, gotejando a solução de iodo lentamente e sempre homogeneizando constantemente, até que o ponto final fosse visto. Os volumes gastos foram anotados, retirando-se a média.
	Depois, realizou-se, em duplicata, a titulação com a solução de dipirona. Inicialmente, pipetou-se 0,5mL do medicamento, e colocou-o dentro de um erlenmeyer, adicionando em seguida, em uma capela, 5mL de ácido acético glacial, e 1mL de amido. Um pouco de água destilada foi adicionada, para dar um volume maior para a solução, e homogeneizou-se. A solução formada foi titulada com a solução padronizada de iodo, anotando-se os volumes gastos do titulante para o cálculo da concentração de dipirona.
	Por fim, realizou-se a titulação da dipirona em comprimido. Inicialmente, dentro de um erlemeyer, o comprimido foi dissolvido, junto com um pouco de água destilada, e com a ajuda de um bastão de vidro, para ajudar na trituração dele. Depois, dentro de uma capela, pipetou-se 10mL de ácido acético glacial, 2mL de amido, e um pouco de água destilada, homogeneizando tudo isso em seguida. A solução formada foi titulada com a solução padronizada de iodo, anotando-se os volumes gastos do titulante para o cálculo da concentração de dipirona na amostra do comprimido.
4. RESULTADOS E DISCUSSÕES
	Primeiramente foi realizada a padronização de uma solução de iodo, para que esta pudesse ser utilizada como titulante na determinação do teor de dipirona em solução e em comprimido, através de titulações de oxirredução. Assim, para realizar essa padronização, utilizou-se uma solução de tiossulfato de sódio com carbonato de sódio, ambos padrão primário, para a determinação da concentração da solução de iodo a ser utilizada para a titulação da dipirona, encontrando-se o valor de 0,0481 mol/L. A reação foi a seguinte:
onde o iodo atua como agente oxidante, ao sofrer redução e promover a oxidação do tiossulfato.
A partir dessa concentração encontrada, bem como da relação que informa a quantidade de iodo que reage com uma determinada quantidade de dipirona, (16,90 mg de dipirona reage com 1 mL da solução de iodo a 0,0481 mol/L), é possível determinar a massa de dipirona presente na solução, de 239,98mg, quanto no comprimido, de 485,03mg. Além disso, foi possível determinar também os erros experimentais, ao se comparar com os valores teóricos de dipirona presente na solução (250 mg) e no comprimido (500 mg), os quais correspondem a 4,0% e 3,0%, respectivamente.
O indicador utilizado nesse experimento foi o amido, que serviu para indicar o ponto final, através da mudança de coloração, de transparente/incolor para azul arroxeado. Essa mudança ocorreu depois que todo o analito presente no titulado reage com o iodo, passando este a reagir com o amido presente na amostra, formando um complexo entre o iodo e as moléculas de amilose presentes no amido, que fornece a coloração azulada.
Além do mais, pode-se perceber que o volume gasto do titulante na titulação da solução, de 14,2 mL, foi menor que o volume gasto na titulação com o comprimido, de 28,7 mL. Isso pode ser explicado pela presença de maior concentração de dipirona no comprimido do que na solução. Essa reação da dipirona com o iodo consiste na seguinte reação de oxirredução:
Também deve-se destacar a aferição do menisco da bureta com a solução de iodo. Este possui uma coloração bastante escura, dificultando a aferição habitual do menisco, sendo realizada então abaixo do valor determinado pela graduação da bureta. E isto só foi permitido pois a bureta é uma vidraria graduada, e era necessário apenas obter uma variação de volume, facilitando o procedimento. 
5. CONCLUSÃO
	Visto isso, foi possível encontrar valores experimentais de massa de dipirona correspondentes a 485,03mg, na amostra de comprimido, e 239,98mg, na amostra da solução oral do medicamento. Comparando-os com valores teóricos de 500mg e 250mg, apresentados nas embalagens dos medicamentos, obteve-se valores de erros experimentais iguais a 3% para a titulação feita com o comprimido, e 4% para a titulação com a solução oral.
6. REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA
1. Dipirona. Portal Educação. Disponível em: https://www.portaleducacao.com.br/conteudo/artigos/farmacia/dipirona/24124. Acesso em 23 nov. 2019.
2. Titulometria de Oxirredução. Passei Direto. Disponível em: https://www.passeidireto.com/arquivo/43583307/titulometria-de-oxirreducao. Acesso em 23 nov. 2019.
3. MARCOLINO-JR; Determinação turbidimétrica de dipirona em fluxo utilizando um reator contendo cloreto de prata imobilizado em resina poliéster. Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-40422005000500009. Acesso em 25 nov. 2019.
4. PEREIRA, Airton Vicente; Determinação espectrofotométrica de dipirona em produtos farmacêuticos por injeção em fluxo pela geração de íons triiodeto. Disponível em: http://www.scielo.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0100-40422002000400008. Acesso em 25 nov. 2019.
7. ANEXO
Titulação de Padronização e Determinação da Concentração de Iodo:
Primeiro Volume (V1) = 25,8mL
Segundo Volume (V2) = 26,2mL
Volume Médio (VM) = 26mL
Sabe-se que na titulação da dipirona, para cada 1 mL de I2 a 0,05 M consumido, reagem 17,57 mg de dipirona na amostra:
Dessa modo, para cada 1 mL de iodo, reagem 16,90 mg de dipirona:
Concentração e Erro Experimental para Dipirona em Solução Oral:
Primeiro Volume (V1) = 14mL
Segundo Volume (V2) = 14,4mL 
Volume Médio (VM) = 14,2mL
Concentração e Erro Experimental para Dipirona Comprimido:
Volume (V) = 28,7mL