Câncer de pulmão

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Oncologia (08/05/20)
Câncer de pulmão
- O câncer de pulmão é dividido em: câncer de pulmão células não pequenas e câncer de pulmão células pequenas.
Incidência e etiologia do câncer de pulmão de células não pequenas:
- Responsável por 1/3 das mortes por câncer.
- Forte associação com um fator de risco evitável: o TABAGISMO.
- Taxas altas de incidência e mortalidade:
· Europa central, oriental e sul
· Ásia oriental
· Micronésia
· América do Norte
Fumar:
- Depende de:
· Número de cigarros
· Duração do tabagismo
· Intensidade da inalação 
- N-nitrosaminas: formação de aductos e mutações do DNA (aductos são como espaços livres danificados no DNA). Isso gera a ativação de oncogenes, principalmente KRAS. 
- Além das N-nitrosaminas, os hidrocarburos policíclicos aromáticos também geram danos. 
Predisposição genética:
- Risco acumulado para fumantes permanentes em sua oitava década (16%). É muito difícil que o pacienteao deixar de fumar gere algum benefício com relação às lesões já formadas. De qualquer forma, nunca é tarde para deixar de fumar, independente da idade. 
- Mudanças no DNA:
· Fatores genéticos
· Fatores epigenéticos
Ocupação/ meio ambiente:
- Exposições ocupacionais (10%): arsênico, asbesto, berílio, cádmio, cromo, níquel, radon e cloruro de vinilo. 
Etiologia:
- Relacionada a produtos derivados dos combustíveis de biomassa para a calefação e para cozinhas. Sempre perguntar se a pessoa tem o hábito de cozinhar a lenha. 
- Combustão de combustíveis fósseis e as emissões de diesel.
- Exposição a radiação acumulada (não fazer exames de imagem por qualquer motivo, indiscriminadamente). 
- Associação inversa em dietas altas de consumo de frutas e verduras com o risco de câncer de pulmão. 
- Enfermidade pulmonar subjacente é um fator de risco: EPOC e EPI.
· Mutagênese através da ativação da via inflamatória de NF-KappaB
· Essa via faz com que haja um desequilíbrio da protease-antiprotease (o que significa que haverá uma maior quantidade de antiprotease, que trata de destruir, lisar e danificar o alvéolo ou a parede bronquial)
· Esse processo gera uma inflamação crônica
A causa mais importante de câncer de pulmão, responsável por 85% dos casos é o tabagismo:
- O risco de câncer difere segundo a idade, a intensidade e a duração do tabagismo.
- O risco de câncer de pulmão aumenta com a exposição combinada a toxinas e tabagismo. Outros fatores de risco possíveis ou confirmados incluem a contaminação do ar, fumar marihuana, a exposição ativa e passiva ao fumo de cigarro e a exposição a agentes carcinogênicos (amianto, radiação, radon, arsênico, cromatos, níquel, éteres do clorometilo, hidrocarburos aromáticos policíclicos, gás mostaza, emissões de forno de coque, cozinhas primitivas, calefação em chozas e cabanas). O risco de câncer de pulmão associado com os sistemas eletrônicos de subministro de nicotina (cigarros eletrônicos) ainda não estão determinados. 
- O narguilé está relacionado com o câncer de pulmão, mas principalmente ao câncer de língua e amígdala. 
- Supõe-se que também a EPOC, a deficiência de alfa-1 antitripsina e a fibrose pulmonar podem aumentar a suscetibilidade ao câncer de pulmão. As pessoas cujos pulmões apresentam cicatrizes por outras enfermidades pulmonares (ex.: tuberculose) correm um risco potencialmente maior de câncer de pulmão. Assim mesmo, os fumantes ativos que tomam suplementos de beta-caroteno têm maior risco de desenvolver câncer de pulmão. 
Fatores genéticos:
- As células epiteliais respiratórias requerem uma exposição prolongada aos agentes que promovem o câncer e a acumulação de múltiplas mutações genéticas antes de converter-se em neoplásicas (um efeito chamado carcinogenia de campo).
- Em pacientes que dizem nunca ter fumado nem viver com fumantes, devemos buscar fatores genéticos. 
- Em alguns pacientes com câncer de pulmão, as mutações secundárias ou adicionais nos genes que estimulam o crescimento celular (K-ras, MYC) causam alterações na sinalização do receptor do fator de crescimento (EGFR, HER2) e inibem a apoptose e podem contribuir para a proliferação incontrolada de células anormais. Além disso, as mutações que inibem os genes supressores tumorais (ex.: p53, APC) podem conduzir ao câncer.
- A mutação do EGFR é passível de alvo terapêutico.
Classificação:
- O câncer de pulmão se classifica em 2 categorias principais:
· Câncer pulmonar microcítico ou de células pequenas(CPM): 15% dos casos
· Câncer pulmonar não microcítico ou de células não pequenas(CPNM): 85% dos casos
- O CPM é muito agressivo e quase sempre aparece nos fumantes. Cresce rapidamente e ao redor de 80% dos pacientes têm enfermidade metastásicano momento do diagnóstico. Geralmente ocorre em anciãos fumantes. 
- O comportamento clínico do CPNM é mais variável e depende do tipo histológico, mas cerca de 40% dos pacientes terão enfermidade metastásica fora do tórax no momento do diagnóstico. As mutações oncogênicas condutoras têm-se identificado principalmente no adenocarcinoma, ainda que se esteja fazendo tentativas para identificar mutações similares no carcinoma epidermoide. O CPNM é passível de muitos alvos terapêuticos. 
Câncer de pulmão de células não pequenas:
Caracterização genética (CPNM):
· Sinalização a proliferação sustentada (mutação no gene EGFR)
· Evasão e supressão de crescimento
· Evitar destruição imune
· Aquisição de imortalidade replicativa
· Inflamação promovida pelo tumor
· Ativação de invasão e metástase
· Indução de angiogênese
· Mutação e instabilidade genômica
· Evasão de apoptose
· Desregulação energética celular
Prevenção e triagem:
- Prevenção primária: deixar de fumar é a intervenção mais poderosa, inclusive na sétima década de vida. NUNCA é tarde para deixar de fumar.
- Controle estrito dos produtos do tabaco por agências reguladoras.
- Limitações a publicidade de cigarros, orientadas a crianças.
- Uso de texto e gráficos de advertência nas carteiras.
- Informação pública dos perigos para a saúde por fumar. 
- É um tema de saúde pública.
- Fatores (psicológicos e fisiológicos): fumar é uma adição difícil de superar. A nicotina atua em uma área do cérebro associada a sensação de segurança e sobrevivência. 
- Os pacientes com câncer de pulmão que seguem fumando duplicamo risco de morrer.
- Deixar de fumar:
· Melhor resposta ao tratamento
· Melhor qualidade de vida
· Sobrevivência a longo prazo
· Menor risco de um segundo câncer primário 
- Medicações para a abstinência:
· Bupropion
· Vareniclima
· Adesivos de nicotina
· Chicletes
· Inaladores 
Quimioprevenção:
- Câncer de pulmão: múltiplas mudanças genéticas e epigenéticas impulsionados por carcinogênese. Nenhuma intervenção quimiopreventiva tem demonstrado ser beneficiosa para este câncer. 
Detecção:
- Pacientes com câncer de pulmão têm uma enfermidade avançada ao momento do diagnóstico. Taxa de sobrevivência global a 5 anos de 18%.
- Fumantes sãos ou ex-fumantes (cessaram há <15 anos ou ≥30 paquetes/ano) de 55 a 74 anos ou 80 anos, se consideram para a detecção LDCT (tomografia computadorizada de baixa dose).
- Redução de mortalidade global na detecção por tomografia computadorizada com baixas doses de radiações.
Apresentação clínica:
- Sintomas pulmonares comuns:
· Tosse
· Hemoptise
· Dispneia
- Extensão direta do tumor:
· Invasão da parede torácica ou plexo braquial
· Rouquidão
· Síndrome de Horner (ptose, miose, anidrose)
- Sintomas neurológicos focais:
· Dor de cabeça persistente (o câncer de pulmão vai muito ao cérebro) 
· Dor óssea
· Perda de peso inexplicável
· Fadiga
- Metástase:
· Cérebro (a possibilidade de metástase ao SNC é considerável, portanto, sempre devemos pedir uma RMN aos pacientes com CA de pulmão)
· Osso
· Fígado 
· Glândulas suprarrenais
- Síndromes paraneoplásicas (não metástases ou outros tumores primários, são manifestações clínicas que o paciente apresenta devido às substâncias que o CA de pulmão libera):
· Hiponatremia
· Hipercalcemia
· Corticotropina ectópica
· Osteoartropatia
· Anemia 
Abordagem geral:
- Estado clínico (impulsiona as decisões do tratamento):
· Históriaclínica (idade, sexo, quanto fuma, quando começou a fumar, tem enfermidades pulmonares subjacentes, cozinha a lenha, em que trabalha)
· Exame físico 
· Estudos de imagem (tomografia principalmente, para avaliar o tamanho do tumor e as metástases)
· Biópsia
- Estratificação patológica (é mais precisa e melhora a sobrevivência):
· Ressecção cirúrgica com intenção curativa 
- Estratificação extratorácica:
· Aspiração com agulha de gânglios supraclaviculares agradados que estabelece o diagnóstico e o estágio. 
· Para pacientes que têm uma afetação bem pequena.
Manejo:	
- Aspectos estruturais de atenção ao paciente.
- Atenção de forma multidisciplinar:
· Trabalhar com especialistas
· Avaliação da estratificação 
· Avaliação fisiológica da capacidade para submeter-se a um tratamento
Cirurgia:
- Ressecção minimamente invasiva (VAST):
· Mortalidade perioperatória
· Estância hospitalar se a reduz a 3 a 4 dias
	Até aqui falamos somente de câncer de pulmão de células não pequenas. 
Como foi dito, o câncer de pulmão de células não pequenas é o mais frequente (85%). Geralmente é adenocarcinoma. Está associado ao hábito de fumar, mas principalmente às mutações que podem ocorrer, como do oncogene K-ras, dos genes supressores do tumor (p53, APC) e do receptor do fator do crescimento epidérmico (EGFR). Essas mutações levam a proliferação celular sustentada e perda da apoptose, ou seja, são células imortais! Esses pacientes podem desenvolver sintomatologia própria dos transtornos pulmonares, como tosse, hemoptise e dispneia. Mas também podem ter sintomas da extensão por contiguidade, como dor torácica, rouquidão (se infiltra no nervo recorrente esquerdo), etc. Os órgãos mais afetados no câncer de pulmão de células não pequenas são o cérebro (causando cefaleia, vômitos, letargia), ossos (dor óssea), fígado e glândula suprarrenal. Além disso, o paciente pode apresentar síndromes paraneoplásicas como consequência da secreção de hormônios e substância que respondem à presença do tumor. 
Câncer de pulmão de células pequenas (SCLC):
- Incidência e etiologia:
· Problema de saúde pública em todo o mundo
· Exposição ao tabaco em 97% dos casos, 2-3% nunca foram fumantes
- O paciente com câncer de pulmão a células pequenas é o clássico paciente velhinho que fumou a vida toda, que inclusive já tem uma doença pulmonar de base e que quando vem se consultar já tem um câncer grande e com metástases. Ele muitas vezes é uma urgência oncológica.
- Esse câncer tem uma taxa de multiplicação/mitose muito acelerada. 
- Em 1984 o pico máximo de SCLC em homens decresce com o transcurso dos anos. Em mulheres o pico máximo ocorreu depois e só diminuiu um pouco. 
- A brecha de gênero tem diminuído, atualmente quase metade dos pacientes com SCLC são mulheres.
Anatomia patológica:
- O SCLC se diagnostica facilmente em pequenas amostras (biópsias de broncoscopia, aspirados de agulha fina, biópsia de núcleo e citologia).
- Diagnóstico: microscópio óptico
· Folhas densas de células pequenas com escasso citoplasma
· Cromatina nuclear finamente granular
· Nucléolos pouco visíveis ou ausentes
· Frequentes mitoses
· Necrose comum
· Células tumorais de menor diâmetro de 3 pequenos linfócitos em repouso, redondos, fusiforme 
· Índice mitótico super aumentado (60 a 80 x mm²)- isso significa que o Ki-67 está super aumentado, que é o índice usado para ver a taxa de proliferação de uma patologia
Tinção imunohistoquímicas:
- Confirmar se o tumor é carcinoma.
- Ki-67: taxa de proliferação aumentada mais de 80 a 100%.
Obs.: quando falar de carcinoma estamos falando de células pequenas e quando falamos de adenocarcinoma estamos falando de células não pequenas. 
Genética:
- Geralmente só fazem mutações nos genes supressores de tumor: p53 (75-90%) e RB1 (60-90%).
- Se aparecem outras mutações, como a do gene EGFR, pode se tratar de um adenocarcinoma que se transformou em carcinoma. Esse se chama fenômeno de transformação e ocorre em 3 a 14% dos casos. 
- O paciente com câncer de células pequenas não apresenta muitos alvos terapêuticos.
Detecção:
- Avaliação natural de SCLC: crescimento rápido do tumor e disseminação metástasica precoce.
- Diagnóstico em paciente assintomático é RARO. Geralmente o paciente já vem com os sintomas do crescimento acelerado do tumor ou da metástase.
- Os SCLC não se detectam em estágios precoces já seja por TC de baixa dose ou radiografia de tórax. 
Diagnóstico:
- Apresentação de síndromes:
· Constitucional
· Pulmonar
· Propagação extratorácica(frequente metástase cerebral agressiva)
· Transtornos paraneoplásicos
- O sintoma mais comum é a FADIGA. Esse é um paciente que se cansa muito, diminui a atividade física, diminui o apetite, começa a perder peso e a tossir. 
- Outros sintomas:
· Tosse
· Dispneia
· Hemoptise
· Diminuição da atividade física
· Diminuição do apetite
· Perda de peso
· Dor
- O tumor se apresenta com massa central que invade ou comprime o mediastino.
- Causa obstrução da veia cava superior (10% ao momento do diagnóstico). Síndrome se agrava por trombose do vaso sanguíneo comprometido. Portanto, esse paciente é geralmente uma urgência oncológica.
- Podemos encontrar na imagem adenopatias hiliares e mediastínicas.
- Nódulo pulmonar solitário é RARO. 
- A MAIORIA dos pacientes tem metástase ao momento do diagnóstico.
- Compromisso ósseo é comum:
· Lesões osteolíticas
· Ausência de dor dos ossos
· Elevação de fosfatase alcalina sérica
· Metástase óssea osteoblástica em alguns pacientes
- Lesões hepáticas e suprarrenais: assintomáticas.
- Metástase cerebral: 18% dos pacientes, a maioria é assintomática.
- Síndromes paraneoplásicas: são comuns no SCLC. 
- Como as metástase são comuns no paciente com câncer de pulmão de células pequenas, devemos mandar uma bateria completa de exames: RMN, cintilografia óssea, TC de abdômen, etc. 
- Questão de prova:SCLC representa 75% dos tumores que se associam a SIADH (síndrome de secreção inadequada de ADH). ADH aumenta na maioria dos casos, mas somente 10% se associa a SIADH.
- Produção ectópica de fator natriurético atrial: transtorno de homeostase do Na (tratamento para hiponatremia: quimioterapia, restrição de líquidos em casos leves ou solução hipertônica EV em casos severos e sintomáticos).
- Aumento do hormônio adenocorticotrófico: 50% dos ACLC.
- Síndrome de Cushing: 5% dos ACLC (sobrevivência limitada). Tratamento: quimioterapia, ketoconazol e mitotano.
- Transtornos neurológicos paraneoplásicos:
· Neuropatias sensoriais
· Neuropatias sensoriomotores
· Neuropatias autoimunes
· Encefalomielite 
- Menos comuns:
· Síndrome de Lambert-Eaton (debilidade muscular proximal, hiporreflexia e disautonomia)
· Degeneração cerebelosa
· Retinopatia 
Obs.: se perguntar na prova qual a síndrome paraneoplásica mais importante e que se associa na maioria dos casos de SCLC: SIADH (75% dos casos). Mas se perguntar a síndrome paraneoplásica que revela pior prognóstico, sobrevida limitada e pior resposta ao tratamento: síndrome de Cushing. 
Estratificação:
- Sistema com 2 estados:
1. Estado limitado (1/3 dos pacientes): enfermidade confinada em um só hemitórax que se pode abarcar em um campo de radiação tolerável.
2. Estado extenso (2/3 dos pacientes): presença de adenopatia, derrame pleural. 
Obs.:é diferente do câncer de pulmão de células não pequenas que se classifica por TNM. 
Fatores clínicos e sorológicos preditivos e prognósticos:
· Estado funcional
· Sexo feminino (melhor resposta e sobrevivência)
· Idade do paciente
· Sítios metastásicos (fígado, cérebro, medula óssea e osso) como prognóstico
· Síndrome de Cushingparaneoplásica: pobre resposta a terapia e curta sobrevivência
· Valor de LDH sérico: é um fator prognóstico, sua elevação associa a afetação da MO
· O antígeno carcinoembrionário (CEA) prediz o resultado de SCLC mas não é específico)
Tratamento:
- Se o paciente é fumante aconselha-se que se deixe de fumar de imediato.
- Guia de manejo:
· Hemograma completo 
· Eletrólitos
· BUN
· Prova de função hepática
· LDH
· TC com contraste
· RMN com gadolínio da cabeça
· PET decorpo inteiro
· Gamagrafia óssea