Leucemia Mieloide Aguda

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Ana Luísa Rubim
Leucemia Mieloide Aguda
introdução
A leucemia mieloide aguda (LMA) é uma neoplasia maligna hematopoiética caracterizada por uma proliferação clonal de precursores mieloides com capacidade reduzida de se diferenciar em elementos celulares mais maduros. Como resultado, há um acúmulo de blastos leucêmicos ou formas imaturas na medula óssea, sangue periférico e, ocasionalmente, em outros tecidos, com uma redução variável na produção de glóbulos vermelhos normais, plaquetas e granulócitos maduros.
A LMA é uma neoplasia fatal quando não tratada é a morte geralmente é conseqüência da pancitopenia (anemia, sangramento ou infecção decorrente de resposta imune eficaz), resultante da substituição da medula óssea por mieloblastos.
epidemiologia
Estima-se que a incidência de leucemias agudas aproxima-se de 4/100.000 casos por ano, onde a LMA corresponde cerca de 80% das leucemias agudas, onde cerca de 20% ocorre na infância e 80% em adultos. 
A LMA é mais prevalente em crianças menores de 2 anos de idade e maiores de 10 anos, principalmente entre 15 e 20 anos. Não há diferenças em relação ao sexo e há uma maior incidência em negros, hispânicos e asiáticos. O subtipo M3 (leucemia promielocítica) é mais observado em hispânicos e latinos.
A incidência de LMA começa a aumentar apartir dos 30 anos de idade atingindo seu pico por volta dos 64 anos de idade, sendo esta considerada doença de indivíduos adultos e apresenta prognóstico pobre, especialmente em pacientes idosos.
A American Cancer Society estima que nos Estados Unidos em 2018 houve cerca de 19.520 novos casos de leucemia mieloide aguda (LMA) e 10.670 mortes, quase todas em adultos. A LMA é um pouco mais comum entre homens do que em mulheres, mas o risco médio durante a vida em ambos os sexos é de cerca de 0,5% (1 em cada 200 americanos).
A LMA compreende cerca de 25% das leucemias infantis, frequentemente desenvolvendo-se na infância. Mas a incidência da LMA aumenta com a idade; é a leucemia aguda mais comum em adultos, com média de idade de início aos 68 anos. A LMA também pode ocorrer como um câncer secundário após radioterapia ou quimioterapia para um tipo diferente de câncer. A LMA secundária é difícil de tratar somente com quimioterapia.
etiologia
Assim como a maioria das leucemias a causa da LMA, ainda é desconhecida. Entretanto podemos associar com alguns fatores q contribui para o desenvolvimento das leucemias como radiação ionizante, quimioterapia prévia, exposição ao benzeno, vírus oncogênicos (human T-lymphotropic virus type I [HTLV-I] causando leucemia das células T do adulto) e doenças genéticas (síndrome de Down, anemia de Fanconi e síndrome de Bloom).
classificação
As leucemias são classificadas de acordo com o tipo celular envolvido e no estado de maturação das células leucêmicas. Onde a classificação das leucemias foi de grande importância para que as tomadas terapêuticas pelos médicos fossem mais precisa e individualizadas para cada paciente, em benefício do seu diagnóstico. 
Para a classificação e diagnóstico das leucemias devemos considerar como pontos primordiais fundamentais e obrigatórios, as análises citológicas do sangue periférico e do mielograma. Deste modo em 1976 o grupo de estudo franco-americanobritânico (FAB) elaborou uma classificação para leucemia mielóide aguda baseando-se na análise da morfológica celular, e quando necessário no estudo citoquímico. Para a classificação dos subtipos de LMA, o Grupo Franco-Americano-Britânico (FAB), considera como leucemia a presença de no mínimo (>30%) de blastos na medula óssea e reconhece oito subtipos nominados de M0 a M7 ainda amplamente utilizada na atualidade para confirmar o diagnóstico. 
Para se ter uma classificação morfológica com precisão é necessário a identificação adequada dos mieloblastos, que citologicamente podem ser divididos em 3 tipos: 
 Mieloblastos tipo I: apresentam citoplasma sem evidências de maturação, com granulação ausente. 
 Mieloblastos tipo II: semelhantes ao do tipo I, mas apresentam pouca diferenciação citoplasmática caracterizada pela presença de poucos grânulos (comumente em número inferior a 20). 
 Mieloblastos do tipo III: possuem citoplasma granular (mais de 20 grânulos), com núcleo central e sem zona de golgi evidente.
Segundo a classificação morfológica (FAB), os subtipos da LMA na infância e na adolescência são: 
· M0: indiferenciada ou com mínima diferenciação; 
· M1: mieloblástica aguda sem maturação; 
· M2: mieloblástica aguda com maturação; 
· M3: promielocítica aguda hipergranular; 
· M3v: promielocítica aguda variante microgranular; 
· M4: mielomonocítica; 
· M4Eo: mielomonocítica com eosinofilia; 
· M5a: monocítica aguda;
· M5b: monocítica aguda com diferenciação; 
· M6: eritroleucemia; 
· M7: megacarioblástica.
fisiopatologia
Sabe-se que a leucemia mieloide aguda é resultado de inúmeras alterações genéticas que se relacionam de forma cumulativa. Quando as mutações acabam por afetar genes que codificam fatores de transcrição importantes para a hematopoiese, pode haver descontrole desse processo, gerando uma LMA. 
A leucemia mielóide aguda (LMA) é uma doença caracterizada pela expansão clonal, heterogênea e progressiva do tecido hematopoiético, causada pela alteração da célula-tronco, que provoca proliferação anormal de células progenitoras da linhagem mielóide, associada à perda da capacidade de diferenciação, ocasionando produção insuficiente de células sanguíneas maduras normais, com consequente substituição do tecido normal. Desse modo ocorre o predomínio de células imaturas na medula óssea (mieloblastos) podendo apresentar de formas indiferenciadas ou parcialmente diferenciadas, podendo invadir ou não a circulação periférica. Devido a essa proliferação intensa das células leucêmicas na medula óssea o tecido hematopoiético normal remanescente passa a ser substituído por várias células leucêmicas, pode surgir em qualquer estágio do desenvolvimento celular, ou seja, em qualquer fase da hematopoese.
quadro clínico
O quadro clínico é decorrente do comprometimento infiltrativo da medula óssea por células leucêmicas (mieloblastos), com consequente diminuição das células progenitoras normais. Também pode estar associado ao comprometimento extramedular.
Os sintomas mais frequentes são palidez, astenia e fenô menos hemorrágicos, geralmente com início súbito e piora gradativa. Pode haver febre secundária à infecção associada. A dor óssea ocorre com menos frequência.
Com a diminuição no processo de produção de novas células normais na medula óssea, juntamente com a redução dessas células circulantes no sangue periférico, tem desencadeado vários sintomas nos pacientes como: Diminuição na produção de glóbulos vermelhos, provocando palidez, cansaço fácil e sonolência; Redução na produção de plaquetas, causando manchas roxas em locais não relacionados a traumas; também podem aparecer pequenos pontos vermelhos sob a pele (petéquias) ou sangramentos prolongados resultantes de pequenos ferimentos e diminuição na produção de glóbulos brancos, aumentando o risco de infecção. As células leucêmicas também podem se alojar no líquido cefalorraquiano, causando dores de cabeça e vômitos.
Os pacientes com subtipo M3 geralmente evoluem com he morragia importante, por causa da associação com coagulação intravascular disseminada (CIVD) e fibrinólise secundária. A doença extramedular pode se manifestar como hipertrofia gengival, hepatoesplenomegalia, linfonodenomegalias, alterações de pele (lesões nodulares, avermelhadas ou purpúricas), comprometimento de SNC e, raramente, testicular. O sarcoma granulocítico ou cloroma geralmente se manifesta infiltrando a região orbitária ou periorbitária, causando ptose e raramente infiltrando ossos.
De qualquer maneira, os sinais e sintomas da leucemia não são específicos e podem indicar várias outras doenças, sendo necessária a realização do diagnóstico laboratorial para firmar diagnóstico da doença.
diagnóstico
O hemograma geralmente é sugestivo da doença, evidenciando anemia normocrômica normocítica, leucopeniae, mais frequentemente, leucocitose, associados a plaquetopenia e presença de mieloblastos. Cerca de 20% dos pacientes apresentam número de leucócitos acima de 100.000/mm3. 
Assim como na LLA, outras alterações laboratoriais devem ser avaliadas, podendo refletir o grau do excesso da proliferação e destruição das células leucêmicas. É importante também analisar os exames relacionados à coagulação, pois os tempos de trombina e tromboplastina parcial podem ser prolongados, além da presença de hipofibrinogenemia, que é comum na leucemia promielocítica aguda. Caso o paciente tenha histórico de febre, também devem ser solicitadas hemoculturas, uroculturas e proteína C reativa. 
O mielograma, incluindo diferenciação morfológica, imunofenotipagem e citogenética, confirma o diagnóstico, além de direcionar o tratamento e correlacionar com o prognóstico. 
A imunofenotipagem é realizada por meio de anticorpos monoclonais marcados, que reconhecem epítopos específicos de antígenos celulares. As técnicas empregadas na imunofenotipagem podem ser a citometria de fluxo ou a imunocitoquímica. A importância da imunofenotipagem reside, principalmente, no diagnóstico das LMA M0 e M7, mas também em alguns casos de M5a, além de auxiliar no diagnóstico das LMA M3, LMA M2 e LMA M1/M2.
Análise do LCR para pesquisa da doença no SNC também deve ser realizada. 
A nova classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS) aceita que a presença de, no mínimo, 20% de mieloblastos na medula óssea é suficiente para o diagnóstico da LMA, com algumas exceções.
A citogenética e os estudos moleculares freqüentemente detectam anormalidades dentro do clone leucêmico, podendo sugerir o diagnóstico e/ou o prognóstico. As aberrações citogenéticas adquiridas são detectadas em 55%-75% de pacientes recentemente diagnosticados com LMA. A análise citogenética é convencionalmente realizada através da análise microscópica dos cromossomos das células da medula óssea durante a metáfase. Pode ser complementada por técnicas de hibridização in situ, particularmente a hibridização fluorescente in situ (FISH), sendo importante para a confirmação de rearranjos recorrentes presentes. Atualmente, a análise citogenética tem sido considerada um instrumento primordial no diagnóstico, para a determinação do fator prognóstico da LMA.
Depois da definição diagnóstica, é necessário a realização de outros exames para avaliar as condições gerais dos pacientes antes de ser inciada a terapeutica. São eles: radiografias, ultra-sonografia e ressonância magnética para detectar infiltrações localizadas, dependendo da sintomatologia;exame do líquor; exame de urina e fezes; dosagens bioquimicas de rotina para avaliar as condições da função hepatica e renal; exame de fundo de olho; coagulograma; exmes citoqímicos de material do sangue e da medula óssea; avaliação de presença ou ausência de infecções, mediante cultura de sangue, urina, fezes, orofaringe, escarro; eco e eletrocardiograma; reações sorológicas (Hepatite A, B, HIV); imunofenotipagem das células leucêmicas por imunofluorescência ou citometria de fluxo; citogenética,s empre que possível.
Crianças com síndrome de Down
Elas têm algumas particularidades em relação à LMA comparadas às outras crianças, como: idade ao diagnóstico em geral é menor, morfologia mais prevalente é M7, índices de remissão completa são maiores e a sobrevida livre de doença é mais elevada. A toxicidade relacionada ao tratamento é igual, exceto a toxicidade pulmonar durante a indução e a mucosite durante a intensificação do tratamento, que são maiores. As crianças maiores de 2 anos de idade têm um prognóstico mais reservado. 
A síndrome mieloproliferativa transitória (SMT) acomete cerca de 10% dos recém-nascidos com síndrome de Down e regride espontaneamente entre 4 e 8 semanas. Entretanto, a presença de blastos no sangue periférico com número equivalente ao da medula óssea pode sugerir quadro de leucemia verdadeira. Esta, mesmo sendo transitória, pode estar associada ao aparecimento de LMA megacarioblástica nos primeiros anos de vida. As alterações citogenéticas e moleculares ainda não são bem conhecidas, e algumas crianças com SMT podem evoluir para fibrose hepática e óbito.
tratamento
Os pacientes com LMA requerem terapia de suporte imediata, pois, em geral, necessitam de suporte transfusional, tratamento de infecções associadas e dos distúrbios metabólicos geralmente relacionados à hiperleucocitose.
Apesar da evolução dos protocolos específicos de quimioterapia, o prognóstico desses pacientes ainda é reservado, com sobrevida livre de eventos variando de 25 a 50%. As principais causas de falhas no tratamento são a resistência aos quimioterápicos e a mortalidade relacionada ao tratamento.
A terapia específica consiste em quimioterapia intensiva e, em geral, o sucesso do tratamento baseia-se em vários ciclos com altas doses de citarabina após a remissão.
As crianças com subtipo M3 também são tratadas com o ácido transretinoico (ATRA), o qual promove a diferenciação dos promielócitos. Elas têm um bom prognóstico, porém devem receber cuidados intensivos, pelo risco muito elevado de hemorragias, inclusive em SNC, podendo ser fatal.
O transplante de célula-tronco hematopoética (TCTH) pode ser efetivo para pacientes em recidiva e para o grupo desfavorável. 
prognóstico
As taxas de indução de remissão estão na faixa de 50 a 85%. A sobrevida livre da doença a longo prazo é geralmente cerca de 20 a 40%, mas é 40 a 50% em pacientes mais jovens tratados com quimioterapia intensiva ou transplante de células-tronco.
Os fatores prognósticos ajudam a determinar o protocolo e a intensidade do tratamento; geralmente administram-se a pacientes com fortes características prognósticas negativas as formas mais intensivas da terapia seguida por transplante de células-tronco alogênicas. Nesses pacientes, acredita-se que os potenciais benefícios da terapia intensa justifiquem a maior toxicidade do tratamento.
O cariótipo das células leucêmicas é o indicador mais forte do desfecho clínico. Com base nos rearranjos cromossômicos específicos, três grupos clínicos foram identificados: favorável, intermediário e ruim.
As anomalias genéticas moleculares também são importantes para refinar o prognóstico e a terapia na LMA. Há muitas mutações diferentes; elas são categorizadas em grupos com base nos seus efeitos sobre o prognóstico e tratamento. Pacientes com LMA com média de 5 mutações genéticas recorrentes. Pacientes com mutações NPM1, que codifica para a proteína nucleofosmina ou CEBPA têm prognóstico mais favorável. Mutações FLT3, por outro lado, têm pior prognóstico (inclusive pacientes que, do contrário, têm uma mutação NPM1 favorável).
Outros fatores que sugerem um prognóstico pior incluem uma fase mielodisplásica anterior, LMA relacionada à terapia e alta contagem de leucócitos. Os fatores prognósticos adversos específicos do paciente incluem ≥ 65 anos, status de desempenho ruim e comorbidades. Os pacientes idosos têm maior probabilidade de apresentar anomalias citogenéticas de alto risco (ver tabela Prognóstico da LMA de acordo com algumas anormalidades citogênicas comuns), AML secundária e AML resistente a múltiplos fármacos.
Define-se doença residual mínima como tendo < 0,1 a 0,01% (de acordo com o teste utilizado) de células leucêmicas na medula óssea. Na LMA, pode-se avaliar a doença residual mínima pela detecção por citometria de fluxo multiparâmetro do imunofenótipo associado à leucemia ou por reação em cadeia da polimerase (PCR) específica à mutação. Essas ferramentas são precisas para o prognóstico, mas ainda não estão prontas para uso na prática clínica.
Referencias Bibliográficas:
Tratado de Pediatria da SBP 
Tratado de Pediatria Nelson