RESUMO GENETICA

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INTERAÇÕES GENÉTICO-AMBIENTAIS 09/10 – Ana C. Palmieri
Meio ambiente – conjunto das condições biológicas, físicas e químicas
· Mutagênese começou a ser estudada antes de 1964, mas foi nesse ano que mundialmente os cientistas conseguiram ganhar um periódico MutationResearch
· 1989 – Sociedade brasileira de mutagênese, carcionogênese e teratogênese ambiental
· Início dos anos 80 – adição do conceito de “mutagenicidade” à lista de propriedades tóxicas a serem avaliadas antes que agentes químicos, aditivos de alimentos e medicamentos fossem lançados ao mercado
Genética Toxicológica – avalia efeitos genotóxicos em potencial e seus riscos à saúde
· Agentes genotóxicos causam danos ao genoma
Mutagênese – processo em que as mutações gênicas ou cromossômicas ocorrem espontaneamente ou são induzidas por agentes mutagênicos
· Mutação gênica – dentro do gene
· Mutação cromossômica – pode pegar vários genes ou cromossomos
Processo da Mutagênese: 
· Um mutágeno (agente químico, físico ou biológico – causa mutação no material genético) entra na célula, ou é formado no seu interior, interage com o DNA e surge uma célula mutante
Mutação espontânea 
· Ocorre na replicação do DNA – taxa basal de erros de replicação de DNA a cada divisão celular 1 a cada 100 mil nucleotídeos
· Os erros de pareamento ocorrem por que? As ligações químicas se deslocam (ocorre deslocamento de elétrons e prótons) e assim as bases nitrogenadas normais mudam e surgem tautômeros, então as bases irão parear com outras bases nitrogenadas; ex: timina pareia com guanina; citosina pareia com adenina
Correção das mutações espontâneas
1. Atividade exonucleolítica da DNA polimerase – ela corta a base nitrogenada errada
a) Atividade autocorretiva da DNA polimerase – retira a base errada para a base correta se incorporada
- taxa de erro cai para 1 a cada 10 milhões de nucleotídeos
2. Sistema de reparo do DNA – verificação pós replicação – corrige até 99,9% dos erros
b) 0,1% não corrigidos se perpetuam no indivíduo nas divisões celulares subsequentes ou causam morte celular
c) Polimorfismo nos genes de reparo influenciam na taxa de mutação que é mantida no organismo. Pelo menos 7 genes envolvidos.
1. Reparo por Excisão das mutações espontâneas – mais eficiente no reparo de lesões oxidativas, bases modificadas, sítios com perda de bases, quebras simples e pequenas
1.1 Reparo por excisão de base: atua no pareamento incorreta de base
- reconhecimento do dano e eliminação por uma endonuclease
- uma DNA polimerase preenche esse espaço com a inserção de nucleotídeos complementares ao da fita intacta usada como molde
- a DNA ligase fecha o espaço
Mutação Induzida
· Agentes mutagênicos: 
· Físicos: radiação ionizante e radiação ultravioleta
Radiações ionizantes: possuem alta energia e pequeno comprimento de onda
- é capaz de quebrar moléculas e arrancar elétrons, produzindo elétrons livres e íons positivos. Age diretamente na molécula do DNA e gera um erro de pareamento; 
- Radicais livres – átomos ou moléculas com elétrons desemparelhados (instáveis) em suas camadas externas, quimicamente reativos; Podem ser formados no citoplasma, mitocôndria ou na membrana celular; atuam no sistema imunológico como barreira de defesa do organismo;
Tipos de radicais livres no organismo: superóxido, peróxido de hidrogênio, hidroperoxila, hidroxila, óxido nítrico, etc. 
Fontes de radicais livres: excesso de exercícios físicos de grande intensidade e duração; exposição ao sol demasiado; tabaco e álcool; alimentos gordurosos ou com aditivos químicos; processos inflamatórios; poluição ambiental; resíduos de pesticidas; raio-x, radiação ultravioleta e radiação gama em alimentos; estresse. 
Radiação ultravioleta: menos energéticas e maior comprimento
-Dímeros de pirimidinas (timina e guanina)
- Quando o DNA é exposto a Radiação UV pode ocorrer quebra das ligações covalentes entre uma cadeia e outra de DNA e passa a ter uma ligação lado à lado entre as pirimidinas. O dímero de pirimidina bloqueia a replicação do DNA. 
· Químicos: análogos de base, compostos com ação direta, agentes alquilantes, corantes de acridina
Análogos de base: compostos químicos cuja a estrutura é muito semelhante às bases nitrogenadas – causam pareamento errado
Composto com ação direta: não são incorporados ao DNA, mas modificam a estrutura das bases – atuam na base nitrogenada (desamina a base nitrogenada)
Agentes Alquilantes: doam um grupo alquila para os grupos amino ou cetona dos nucleotídeos 
- Esse agentes formam um conjugado chamado Adutos de DNA (ligação covalente entre agentes químicos e a molécula de DNA), são biomarcadores de exposição; podem levar a substituição e adições de bases nitrogenadas; causam quebra da fita de DNA; 
Corantes de Acridina: ligam-se ao DNA inserindo-se entra as bases adjacentes 
- se inserem entra as bases nitrogenadas e causam erros de replicação
Carcinógenos Químicos
- agentes que estão ligados com o desenvolvimento do câncer
Exemplos:
· Hidrocarbonetos aromáticos policísticos (HAP) – formados nos processos de defumação e cocção das carnes vermelhas e peixes
- Presentes na fumaça de cigarro, no leite ultra esterilizado (integral (mais gordura – maior afinidade pelos hidrocarbonetos) > desnatado), após a combustão do diesel, nos produtos da cana-de-açúcar queimada: caldo de cana e rapadura; formam adutos de DNA; 
· Aminas aromáticas heterocíclicas (AAH) – carnes vermelhas e no peixe churrasqueada, fumaça de cigarro
- relacionadas com a ocorrência de câncer de pulmão
· N-nitrosaminas – presentes na fumaça de cigarro, na carne defumada, nos embutidos, nos processos inflamatórios ou infecciosos
· Etanol – acetaldeído, principal metabolito; ocorre formação de radicais livres; está relacionado com Ca de boca e esôfago; 
- associação fumo x etanol – álcool altera o metabolismo hepático impedindo a detoxificação (GST) dos produtos do tabaco e induzindo sua ativação (CYP)
Correções das mutações Induzidas
I. Genes de metabolismo de fase I e fase II (metabolismo de carcinógenos ambientais)
- a primeira barreira gene-ambiente
- a expressão polimórfica de um número de genes da citocromo P450 (CYP450) e do glutatião S-transferase (GST) tem sido relacionadas à suscetibilidade ambiental
- na maioria das vezes as enzimas CYPs ativam os pró-mutágenos e carcinógenos (ação deletéria)
- em alguns casos, as CYPs desativam os mutágenos e carcinógenos (ação benéfica)
- Enzimas CYP, em especial a CYP2E1, metabolizam uma grande variedade de substratos endógenos, compostos químicos industriais, etanol e substâncias relacionadas ao cigarro e drogas, incluindo N-nitrosaminas e benzeno.
- Gene CYPA1 é predominantemente expressado em tecidos extra-hepáticos, incluindo pulmão, linfócitos e placenta.
-Gene CYPA2 é fígado-específico. Substrato é nitrosaminas
- as enzimas glutatião S-transferases estão envolvidas no metabolismo de produtos químicos ativados do cigarro, drogas quimioterápicas, ROS, hidrocarbonetos e outros carcinógenos ambientais
- A deleção homozigota (genótipo nulo) dos genes GSTM1 e GSTT1 (não produção das enzimas) tem sido relacionada ao risco aumentado para os cânceres colorretal e esofágico
- Gene GSTP1 – apresenta duas mutações de ponto que alteram a atividade da enzima. A enzima GSTP1 é super-expressa no epitélio dos tratos digestivo, respiratório e urinário. Indivíduos com baixa atividade dessa enzima são mais suscetíveis ao desenvolvimento de câncer nessas regiões.
II. Sistema de reparo do DNA 
1. Reparo por excisão
1.1 Reparo por excisão de base
1.2 Reparo por excisão de nucleotídeo (atua nos dímeros de pirimidinas)
- Xeroderma Pigmentoso: Doença genética, autossômica recessiva, causada pela falha no mecanismo de reparo do DNA. O organismo não é capaz de remover o dano causado pela radiação UV.
Aparece: sardas, nódulos córneos, carcinomas basonucleares, carcinomas espinocelulares e melanomas
Pessoa tem uma deficiência na produção das endonuclease que atuam nos dímeros de pirimidina. Genes XPA a XPG.
2. Reparo por recombinação homóloga – atua nas quebras de fita dupla geradaspela radiação ionizante – pode causar doenças como a Anemia de Fanconi
Antioxidantes
· Moléculas que combatem o excesso de ROS e de espécies reativas de nitrogênio (RNS); produzidas pelo corpo ou absorvidas por meio da alimentação
· Três forma de atuação: 
1. Evitam a formação de ROS
2. Neutralizar estas espécies reativas
3. Reparar os danos ocasionados por elas
· Defesa: 
1. Enzimática: superóxido dismutase
2. Não enzimáticos: vitaminas C, E, carotenoides, flavonoides
3. Ácido fólico e a vitamina B12 – ação protetora para o dano de DNA, inclusive como suplementação
4. Beta-caroteno e o ácido ascórbico – efeitos controversos 
· Papel da Dieta: 
· Nutrigenética: a interação entre hábitos alimentares e o perfil genético individual. É baseada em observações das respostas individuais à dieta
· Nutrogenômica: refere-se às influências da dieta sobre o genoma humano. Foco principal é a investigação de como os nutrientes modificam a expressão gênica nas células e nos tecidos de interesse
Buscam identificar genes cuja expressão possa ser modificada por componentes alimentares a fim de serem incorporados em estratégias nutricionais visando melhorar a qualidade de vida, otimizando a saúde e prevenindo doenças. 
· Exercícios físicos personalizados: perfil genético estudado para direcionar um treinamento específico – realizado de acordo com os genes presentes no organismo do indivíduo
GENÉTICA II 24 e 30/10 – Guilherme
Câncer
Grupo de doenças complexas, com comportamentos diferentes, conforme o tipo celular do qual se originam;
Doenças que compõem o câncer variam com relação a: velocidade de desenvolvimento, idade de início, capacidade invasiva e de resposta ao tratamento;
Em nível molecular, todos os tipos de câncer apresentam: proliferação celular descontrolada e metástase (disseminação e invasão de células tumorais em tecidos saudáveis);
Introdução:
• Ao contrário das doenças cromossômicas (monogênica ou multifatorial), que tem a mutação em todas as células do indivíduo. O câncer é uma doença genética das células somáticas, nesses casos não herdável;
• São células clonais, ou seja, todas as células de um tumor são oriundas de uma mesma célula, acumulando mutações; 
Características de uma célula cancerígena:
• As células cancerígenas se comportam de forma diferente das células normais em relação a divisão celular. Elas são capazes de multiplicar em cultura, sem que sejam adicionados fatores de crescimento.
• As células cancerígenas podem fabricar seus próprios fatores de crescimento ou até mesmo forçar células vizinhas a produzir o fator para ela.
• Células se dividem por mitose, formando tecidos. Um fator que induz a parada da replicação celular é a inibição por contato;
• Permite a identificação mutua entre as células, assim elas se unem para formar os tecidos
• Em cultivo, célula cancerígena não reage a inibição por contato, mantendo a proliferação celular
 •Crescimento desregulado recebe o nome de neoplasia. Um conjunto de células resultante desse crescimento é um neoplasma ou tumor (é comum usar neoplasia como sinônimo de tumor)
• Em média, as células humanas se dividem de 40 a 60, até perderem a capacidade de se dividir, “envelhecer” e, finalmente morrer;
• Essa limitação no número de divisões celulares se deve as regiões telomericas dos cromossomos. 
• Células tumorais apresentam uma “imortalidade replicativa”, ou seja, podem se dividir muitas vezes mais do que uma célula normal do corpo
Telômero
• as extremidades dos cromossomos que possuem estruturas especializadas de DNA que consistem em milhares de curta sequência (5’-TTAGGG-3’)
• Telômeros atuam como capas que protegem as regiões internas dos cromossomos e que se desgastam em pequena medida a cada ciclo de replicação de DNA;
O problemas da replicação das extremidades: o DNA da extremidade do cromossomo não pode ser totalmente copiado em cada ciclo de replicação, resultando em um encurtamento lento e gradual do cromossomo. Isso por que as DNA polimerases podem somente fazer DNA na direção 5’ para 3’. A DNA polimerase depende do grupamento hidroxila (OH) como um nucleotídeo “âncora” para ligar o grupo fosfato (PPP) de outro nucleotídeo;
Na extremidade do cromossomo não há nenhum fragmento de Okazaki vizinho para fornecer a hidroxila, resultando na replicação incompleta da extremidade do cromossomo.
Ao longo de vários ciclos de divisão celular, o cromossomo vai se encurtar cada vez mais e mais, enquanto o processo se repetir. Por essa razão, as extremidade dos cromossomos são compostas pelos telômeros (milhares de repetições). O sistema de reparo do DNA cliva regiões de DNA fita simples. As extremidades dos telômeros então formam alças protetoras.
As repetições que formam os telômeros são consumidas lentamente ao longo dos vários ciclos de divisão. O encurtamento de telômeros foi relacionado ao envelhecimento de célula e a perda progressiva dos telômeros pode explicar a razão pela qual as células somente podem se dividir um determinado número de vezes. 
Enzima Telomerase: algumas células cancerígenas tem a capacidade de reverter o encurtamento dos telômeros através da expressão da telomerase, uma enzima que estende os telômeros dos cromossomos. A telomerase é uma transcriptase reversa, ou seja, uma enzima que pode produzir DNA usando o RNA como molde. 
A telomerase não é geralmente ativa na maioria das células somáticas, mas é ativa nas células germinativas e em algumas células-tronco adultas. Esses são tipos celulares que precisam passar por diversas divisões ou, no caso das células germinativas, dar origem a um novo organismo com o seu relógio telomérico “zerado”.
Células cancerígenas tem telômeros regenerados pela telomerase, permitindo a replicação continua dessas células.
Características de uma célula cancerígena:
• A inibição por contato e a regeneração dos telômeros são estratégias diretamente relacionadas ao ciclo celular. Há fatores também associados ao crescimento, divisão e propagação de tumores; 
• Metástase: capacidade de migrar para outras partes do corpo;
• Angiogênese: promover o crescimento de novos vasos sanguíneos;
• Células são unidades do nosso organismo, tendo seu próprio material genético (DNA), fonte geradora de energia (mitocôndria) e estruturas produtoras de proteínas (ribossomos). Ou seja, células tem certo grau de autonomia;
Em caso de dano grave na replicação do DNA ou infecção por vírus, a célula ativa sua morte celular programada – Apoptose; No entanto, células tumorais evitam tanto os sinais internos quanto externos que normalmente desencadeariam a apoptose. 
Como se desenvolve o câncer
• A base genética do câncer reside na falha de vários mecanismos para restringir a divisão celular e consertar danos no DNA (mutações)
• A falha ocasionada por uma mutação pontual em um inibidor do ciclo celular, faria as descendentes da célula se dividirem um pouco mais rapidamente. Esse evento pode gerar um tumor benigno.
Tumor Benigno: massa de células que se dividem em excesso, mas não têm o potencial para invadir outros tecidos (desenvolver metástases). No entanto, suas células descendentes podem acumular mutações e se tornar um tumor maligno, capaz de desenvolver metástases.
Principais tipos de tumor
• Sarcomas (tecido mesenquimal) – tipo de câncer com alta incidência de metástase e portanto os mais perigosos e difíceis de serem tratados
• Carcinoma (tecido epitelial)
• Câncer: termo reflete um carcinoma que em metástase estende-se aos tecidos adjacentes como pernas de caranguejo; 
• Linfomas (tecido linfático): 
- linfoma de Hodgkin: tem melhor prognóstico
- linfoma não Hodgkin: mais agressivo ou indolentes (crescimento lento)
• Leucemias (órgãos hematopoiéticos)
Reguladores do ciclo celular e câncer:
Os diferentes tipos de câncer apresentam diferentes tipos de mutações, sendo cada tumor um conjunto único de alterações genéticas.
· As mutações se concentram em 2 tipos reguladores do ciclo celular:
1. Oncogenes: reguladores positivos da divisão celular
1. Supressores de tumor: reguladores negativos da divisão celularOncogenes:
• Reguladores positivos da divisão celular superativados em tumores. Exemplo, uma mutação causar a ativação do receptor de fator de crescimento celular mesmo quando fatores de crescimento não estão presentes. 
• Em indivíduos saudáveis essa região de regulação do ciclo celular recebe o nome de proto-oncogene;
• Em caso de aumento na expressão dessa região (promotoras de câncer), esses genes então são chamadas de oncogenes
• As mutações que convertem proto-oncogenes em oncogenes são mutações ativadoras: elas aumentam a atividade de um regulador ao invés de diminuí-la; 
• As mutações que aumentam a atividade de um gene (reguladores positivos) são frequentemente DOMINANTES. Ou seja, um alelo mutante já é suficiente para surtir efeito. Pois um alelo superativo e um alelo normal juntos ainda resultam em um nível de atividade anormalmente alto. 
1. Mutação codificante no proto-oncogene: alguma alteração em uma região de éxon causa formação de uma proteína anormal, ela já é suficiente para desencadear os processos que levam à alterações genéticas.
1. Mutação reguladora no proto-oncogene: gera uma quantidade excessiva de proteínas
1. Translocação no proto-oncogene: alteração do cromossomo também gera um tipo de proteína nova
1. Amplificação genética no proto-oncogene: amplificação da quantidade de éxons – causa uma quantidade excessiva de proteínas
• basta uma alteração de um alelo para ativar essa cascata de mutação
Supressores de Tumor
• estão menos ativos ou mesmo não funcionais na divisão celular em tumores. Por exemplo, uma mutação causar a inativação da tradução da proteína que interrompe a progressão do ciclo celular em resposta a danos no DNA, não mais desencadeando uma resposta.
• bloqueiam a progressão da divisão celular, na fase G0. Quando funcionam corretamente previnem a formação de tumores. 
• As mutações que diminuem ou eliminam a atividade de um gene (reguladores negativos) são RECESSIVOS.
• Uma alteração não é suficiente para ficar menos ativo. Ambos os alelos precisam sofrer mutação para os supressores de tumor não terem sua função realizada normalmente.
· Como é que ambas as cópias de um gene supressor de tumor podem sofrer mutação?
• Duas mutações espontâneas afetando os dois alelos diferentes podem ocorrer na mesma célula com o passar do tempo. 
• Uma pessoa pode herdar um alelo não funcional do supressor de tumor e depois perder a atividade do outro alelo por meio de uma mutação espontânea. 
Características de câncer hereditário
1. Mesmo tipo de câncer em parentes próximos
1. Início precoce (menos tempo para acumular as mutações)
1. Origem multicêntrica (múltiplos tumores com origem diferente)
Epigenética: regulação da expressão gênica
• todas as nossas células tem o mesmo DNA, mas a diferença de expressão de cada gene faz as células comporem tecidos especializados; 
1. Hipermetilação (supressor de tumor): a metilação do DNA em ilhas CpG (região promotora) causa silenciamento gênico; Essas ilhas impedem a transcrição, os genes não são expressos e então não são produzidos as proteínas
1. Hipometilação (oncogenes): a ausência de metilação ativa genes, como genes da fator de crescimento; Outros eventos químicos evitam a metilação e assim pode ocorrer a transcrição de genes e formação de proteínas. 
*Mutação, Modificação das Histonas e Metilação podem ocasionar câncer; Só a Epigenética as vezes não é suficiente para causar câncer, precisa da mutação (efeito mais importante); 
Supressores de Tumor
1. Um importante supressor de tumor é a proteína P53, que tem papel chave no ciclo celular. Em células tumorais ela é ausente, não funcional ou menos ativa que o normal.
- a falha na expressão da P53 permite que a célula com DNA danificado realize as divisões celulares, sem a devida correção
- A P53 interrompe o ciclo celular (principal atividade): essa pausa dá tempo para o reparo do DNA, além de ativar enzimas de reparo do DNA. Se o dano for consertado, a p53 irá liberar a célula, se não ativa a apoptose. 
1. Outra importante família de genes supressores de tumor é a família BRCA1 (17q21) e BRCA2 (13q12.3) são genes de manutenção e atuam no reparo do DNA.
- o defeito na expressão desses genes não é capaz de induzir a formação de tumores 
- no entanto, a ausência de fatores de correção de DNA que esses genes lideram permite que mutações se acumulem a atinjam regiões de proto-oncogene as tornando oncogenica. 
Mutações Acumuladas: (acumulo de falhas!)
O câncer se desenvolve por um processo com múltiplas etapas, sendo necessário diferentes mecanismos de reparo falharem para que uma mutação se perpetue. 
1. Mutação inativa região de supressão de tumor (reguladores negativos)
1. Mutação superativa região de divisão celular (reguladores positivos)
1. Mutação altera genes de estabilidade gênica
1. Tumor
Fenótipo Mutador
• Xeroderma Pigmentoso: é uma síndrome rara, caracterizada pela alta suscetibilidade a câncer de pele devido a sensibilidade à luz solar. Os portadores não conseguem corrigir os danos na molécula de DNA, causados pela luz ultravioleta, presente na luz solar. P53 não funciona. 
ACONSELHAMENTO GENETICO = processo de informação. AULA 06/11
DOENÇA GENETICA
· Doença que tende a se repetir dentro das famílias
· Foco no paciente nos familiares nascidos e por nascer
· Questão de saúde publica > para evitar custos > por causa de um bom trabalho de aconselhamento genético. 
· Serviços de aconselhamento genéticos > idade avançada aumenta chances de erro celulares
GENETICA CLINICA = parte da clinica que é abordado a genética.
· Aspectos médicos
· Aspectos psicológicos
· Aspectos sociais
· Núcleo multidisciplinar formado por médicos geneticistas, bioquímicos, enfermeiros e biólogos. 
· Médicos geneticistas e outras especialidades
· Enfermeiros geneticistas e profissionais treinados e qualificados em genética e consultas
· PRIMEIRO CONTATO = para conseguir adesão dos familiares e que sejam disseminadores da informação
O que esperar da genética clinica? Pedindo exames laboratoriais e testes genéticos para buscar as mutações responsáveis pela doença >
A partir desses exames laboratoriais esperamos que seja fornecido um tratamento e um encaminhamento adequado
 Ajudar o consulente e a família a compreender a natureza e as consequências da doença. 
A idade é que seja uma informação simples para explicar tudo sobre a evolução e cuidado da doença
Existem ONGs que fazem acolhimento de famílias que receberam a noticia de familiares com doenças severas
INDICAÇÕES MAIS COMUNS PARA A CONSULTA GENETICA
· Filho anterior com: anomalia congênita múltipla, deficiência intelectual ou um defeito congênito isolado.
· Historia pessoal ou histórica família de uma condição hereditária
· Quando há abortos espontâneos recorrentes ou infertilidade (tanto masculina quanto feminina) 
· Anomalia ou doença genética recém-diagnosticada > pode ser no próprio filho ou nela mesma e é encaminhada a um serviço de aconselhamento genético
· Idade materna avança = gravidez sob risco de u distúrbio cromossômico ou hereditário
· Consanguinidade = confirma a recorrência de doenças genéticas recessivas 
· Exposição a teratógenos = não fica muito bem evidenciado, porem é um problema de saúde publica. Como exemplo da síndrome alcoólica fetal em mães que ficaram expostos ao álcool durante a gravidez 
· Antes de iniciar testes genéticos e depois de receber os resultados > particularmente em testes de suscetibilidade para doenças de aparecimento.
Como acompanhamento para um resultado positivo de:
1. Teste neonatal, como a fenilcetonúria.
1. Teste de triagem para heterozigoto
1. Triagem positiva do soro materno ou
1. Resultado de exame de ultrassom fetal anormais
1. Duvidas sobre componente genético de condição médicas comuns > de repente quer saber se alguma doença presente na família é genética ou hereditária. 
HISTORIA FAMILIAR NO DIAGNOSTICO E AVALIACAO DE RISCO
· Autores falam com base no que é visto
· HISTORIA FAMILIAR = É importante para lidar com distúrbios de genes únicos, padrão mendeliano e para doenças complexas.Aconselhamento genético de doenças complexas é bem mais difícil do que o aconselhamento de doenças monogênicas
· Uso do histórico médico de familiares como indicador da sua própria suscetibilidade genético
· Quando o consulente tem um parente de primeiro grau acometido por doença comum na idade adulta ( doença cardiovasculares, alguns tipos de câncer, osteoporose); ↑ do risco de duas a três vezes de também desenvolver. É um risco alto porem não é totalmente realidade
· Quando um homem tem três parentes de primeiro grau com câncer de próstata tem 11 vezes mais risco do que um homem sem historia família
· Historia familiar tem dois indivíduos com trombose venosa profunda
· Com um parente com menos de 50 anos acometido
· Outro paciente sem historia familiar de qualquer distúrbio de coagulação
· Teriam a mesma conduta clinica com os dois pacientes? Exames para o fator V de Leiden ou protrombina 20210G>A
· Terapia de anti coagulação
CLASSIFICA A AVALIACAO DE RISCO DE ACORDO COM O HISTORICO FAMILIAR
· Risco baixo
· Risco moderado (risco naturalmente de desenvolver doença genética sem histórico familiar)
· Um parente de primeiro grau com inicio tardio
· Dois parentes de segundo grau com inicio tardio
· Risco alto
· Quando tem parente de 1º grau que desenvolveu uma doença genética precocemente
· Dois parentes de primeiro grau acometidos
· Dois parentes de segundo grau da mesma linhagem com pelo menos um com inicio prematuro da doença
· Três ou mais parentes maternos ou paternos com a doença
PROPÓSITO DA INFORMAÇÃO GENÉTICA
· Compreender os fatos médicos, o diagnóstico, o curso da doença e a conduta disponível.
· Compreender o modo pelo qual a hereditariedade contribui para o distúrbio e o risco de recorrência para si ou para outros membros da família
· Importância do conselheiro e a família e o consulente. 
· Compreender opções para lidar com o risco de recorrência
· Identificar valores, crenças, objetivos e relações afetados pelo risco ou pela presença de doença hereditária. 
· Escolher o curso de ação que lhe pareça mais apropriado em função do seu risco, suas metas familiares e seus padrões éticos e religiosos; 
· Fazer o melhor ajuste possível ao distúrbio ou ao risco de recorrência, ou ambos, dando apoio as famílias e fazendo encaminhamento adequado a especialistas, serviço social e grupos de apoio
PAPEL DOS CONSULTORES 
· Não instruir sobre a decisão tomada e sim fornecer informação e apoio
· Chama-se de consulta não direcionada 
GERENCIAMENTO DO RISCO DE RECORRÊNCIA EM FAMÍLIAS
· O que fazer para evitar a ocorrência de doença genética? 
1. Testes genéticos: cariotipagem, analise bioquímica ou análise de DNA. Os consulentes decidem se querem continuar a investigação caso teste indiquem risco.
1. Contracepção ou esterilização 
1. Adoção 
1. Inseminação artificial 
1. Fertilização in vitro – analise do DNA de uma única célula do embrião na fase pré-implantação, por PCR
ASPECTOS PSICOLÓGICOS
· Culpa, censura, medo de ocorrência e recorrência. Necessidade de psicoterapia
· Organizações de apoio: compartilhar experiências, aprender a lidar com problemas cotidianos, conhecer novidades quanto a terapia
CONSULTA GENÉTICA – AULA 13/11
· O QUE É? Processo de comunicação sobre a ocorrência ou risco de ocorrência de doenças genéticas na família
· QUEM FAZ? Geneticistas: médicos, enfermeiros, biólogos e biomédicos, psicólogos, fisioterapeuta, fonoaudiólogo, assistentes social.
· QUANDO? Quando ocorrem anomalias, abortos recorrentes, histórico familiar, diagnóstico pré-natal, consanguinidade, teratógenos. 
· COMO É FEITO O PROCEDIMENTO? Qual a primeira coisa que o consultor genético vai fazer? Levantar um histórico familiar, histórico clínico se já houve algum motivo para encaminhamento. Olhar os exames já feitos, verificar as doenças e conduzir a terapia adequada. A consulta não fica restrita a pessoa que tem a doença e sim verificar os outros familiares ao passar a informação. 
· A importância de se cuidar dos indivíduos também é questão de saúde pública
· MANEJO DE CASOS PARA ACNSELHAMENTO GENETICO
· Coleta de informações
· Histórico familiar
· Histórico clínico
· Testes ou avaliações adicionais
· Avaliação exame físico
· Exames laboratoriais e radiológicos
· Validação ou estabelecimento de diagnostico
· Aconselhamento da natureza e consequência do distúrbio
· Risco de recorrência: necessidade de exames adicionais ou futuros
· Tomada de decisões: encaminhamento a outros especialistas
· Avaliação clinica continuada
· Apoio psicossocial
DETERMINACAO DE RISCO DE RECORRENCIA DE DOENÇAS MONOGENETICAS
· Conhecer a natureza da doença
· Usar o heredrograma da família
DETERMINAR QUAL A CHANCE DO INDIVIDUO DO HEREDROGRAMA TER OU NÃO TER O ALELO MUTADO?
· Colocar ½ chance (50%) ou ¼ chance (25%)
· Colocar numero 1 para paciente com 100% de ter o alelo mutado
· Portador de alelo = quadradinho/circulo pintado
DESCONHECIDO = família sem historia positiva tem uma criança acometida com um distúrbio conhecido como sendo multifatorial ou cromossômico. Qual o risco de recorrência?
RISCO EMPIRICO = calcular probabilidade de risco. Risco que é apoiado em expectativas vividas e observações até o momento. É necessário um heredrograma muito grande para fazer tal estudo. 
ESTIMATIVA DE RISCO PELO USO DAS LEIS DE MENDEL QUANDO O GENETIPO DO 2º PARCEIRO É DESCONHECIDO
· Mulher com o alelo mutado casou-se pela primeira vez com homem com alelo mutado
· Teve um filho portador
· Mesma mulher casou com homem desconhecido = verificando risco empírico = fala que ele é um caucasiano não hispânico e a literatura sabe que esse homem tem risco 1/22 de ter um filho com a doença
· O risco da mulher é ¼ (porque é uma herança autossômica recessiva e ela teve um filho portador)
· A chance (multiplicando) se nascer uma criança com anemia falciforme é 1/88
SE ESSA MULHER > CASADA PELA 2ª VEZ > se já tivesse com esse marido 6 filhos não acometidos da doença
· Mulher continua ter ¼ de chance
· Risco empírico 
· Qual a chance do 7º filho ser acometido pela doença
· O homem continua caucasiano não hispânico = 1/22
· Só que tem um adicional no heredrograma = os primeiros 6 filhos = quando olha para os primeiros seis filhos sem a doença = se ele realmente fosse portador do alelo recessivo, teve seis chances e ainda não doou o gene mutado = fica mais distante a chance de ter um filho portador. 
· A chance do homem agora é 1/119 = multiplicando = risco de 1/476 chance
O genótipo inferido é modificado por informações adicionais sobre o heredrograma.
Isso é o que chama de probabilidade condicionada > porque esta condicionada a uma informação do heredrograma. 
PROBABILIDADE CONDICIONADA
TEOREMA DE BAYES (analise bayesiana)
· Permite que novas evidências atualizem a probabilidade de um evento a partir do conhecimento a priori. Cenários complexos
· P (A/B) = P(B/A). P(A) / P(B)
ACONSELHAMENTO PARA DISTURBIOS COMPLEXOS NO RISCO EMPÍRICO
Maior parte das doenças genéticas são mutações de ponto (SNPs) > sequenciamento do DNA
DOENÇAS GEETICAS COMPLEAS = painéis gênicos (painel multigênicos), pois na literatura esses genes já estão relacionados previamente com a doença especifica. 
SEQUENCIAMENTO DE EXOMA COMPLETO = sequenciamento dos éxons > estudar apenas regiões do DNA que são codificadoras de RNA ou de proteínas. Embora seja uma doença que tenha uma definição, não tem um teste que deu positivo e parte para um sequenciamento do exame. 
PAINEIS GENICOS
· Serve para muitas doenças genéticas complexas
· Pois há uma constância dos mesmos genes em diferentes famílias
SEQUENCIAMENTO DO EXOMA
· Dá mais respostas caso só tenha tido respostas negativas
· Indicação
· Apresentação clínicas atípicas
· Suspeita de doença genética já investigada por outras metodologias
· Heterogeneidade genética: o painel torna-se menos
· DESAFIOS
· Variantes de significado desconhecido
· 50.000 variantes genéticas – qual é a responsável pela hipótese diagnostica que motivou o estudo
· Discussões periódicas
· Reinterpretação dos dados mediantes nova solicitação médica
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