Glomerulopatias: Doenças Renais

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PATOLOGIA ESPECIAL (AULA 1)
GLOMERULOPATIAS
As glomerulopatias são as principais doenças na nefrologia, como por exemplo, glomerulopatia crônica. Vamos estudar doenças que estão isoladas ao glomérulo, bem como doenças que são secundárias, isto é sistêmica (lúpus eritematoso sistêmico, distúrbios vasculares, doenças metabólicas - DM). Necessariamente o diagnóstico de uma glomerulopatia está associado às características clínicas vistas no paciente, NÃO é apenas por meio de uma imagem histológica. 
BIÓPSIA RENAL:
A biópsia renal é realizada com uma agulha e não uma cirurgia aberta. 
Quando realizamos uma biópsia renal, vamos dividir em 3 aspectos importantes, do qual podemos observar: 
· Técnica histológica convencional → HE, tricrômico de Masson, PHS. 
· Imunofluorescência → imunohistoquímica para a identificação de entidades que mesmo quadro histológico.
· Microscopia eletrônica → quando for possível e necessário, para detectar alterações em estruturas como membrana basal glomerular e ver depósitos de substâncias. Porém, a grande maioria dos laboratórios trabalha com microscopia convencional.
Esses 3 aspectos estão também associados às informações clínicas
Como regra geral, as respostas do rim as agressões por agentes de diferente natureza são limitadas: agressões e mecanismos patogenéticos distintos podem produzir uma mesma alteração morfológica → Agressores diferentes geram um mesmo tipo de lesão (alteração morfológica). Por isso, é importante esses estudos a mais junto com as informações clínicas associadas. Logo, muitas vezes a clínica de um paciente para outro pode ser diferente, porém muita das vezes a lesão histológica acaba sendo igual, isto é, contém as mesmas estruturas.
DOENÇAS GLOMERULARES: 
As doenças glomerulares podem se enquadrar: 
· Síndrome nefrítica;
· Síndrome nefrótica; 
· Hematúria macroscópica;
· Hematúria e proteinúria assintomática;
· Glomerulopatia rapidamente progressiva;
SD. NEFRÓTICA x SD.NEFRÍTICA: 
DIVISÃO DAS GLOMERULOPATIAS: 
As doenças glomerulares podem se dividir em:
1) GLOMERULOPATIA PRIMÁRIA: As alterações glomerulares representam o sítio principal ou único de lesão. 
2) GLOMERULOPATIA SECUNDÁRIA: As modificações glomerulares ocorrem em doenças sistêmicas (hematológica, imunológica, hereditária, vascular, metabólica) → Esse tipo é quando é decorrente de uma doença constituída pela pessoa, a qual leva a uma doença glomerular. 
SÍNDROME NEFRÓTICA 
Doenças que têm uma lesão que permite a PROTEINÚRIA. Exemplo de doenças que levam a uma Sd. Nefrótica (essas doenças terão uma proteinúria):
· Doença de lesões mínimas 
· Glomeruloesclerose segmentar e focal 
· Nefropatia membranosa 
· Glomerulonefríte membranoproliferativa 
· Glomerulopatias de depósito 
SÍNDROME NEFRÍTICA 
· Glomerulonefrite difusa aguda pós-estreptocócica 
· Glomerulopatia por IgA
· Nefrite lúpica 
· Glomerulonefrite membranoproliferativa 
HEMATÚRIA MACROSCÓPICA 
· Glomerulopatia por IgA
· Doença de membrana fina 
· Glomerulopatias hereditárias 
HEMATÚRIA E PROTEINÚRIA ASSINTOMÁTICAS 
· Glomerulopatia por IgA
· Glomeruloesclerose segmentar e focal 
GLOMERULOPATIA RAPIDAMENTE PROGRESSIVA 
· Evolui sempre para insuficiência renal terminal, independente do tipo histológico, logo, qualquer uma das doenças pode levar a uma glomerulopatia rapidamente progressiva que leva IRterminal. 
HISTOLOGIA NORMAL DO GLOMÉRULO:
· Constituído por um tufo glomerular, isto é, um enovelado de inúmeros capilares fenestrados (tem poros/espaços na superfície que permitem a passagem de substâncias). Lembrando que o capilar fenestrado é composto por uma célula endotelial (ela forma o capilar fenestrado). 
· Esse tufo capilar fenestrado está sendo sustentado por células mesangiais. Com isso, tem que pensar que as células mesangiais seriam o galho (sustenta) e os capilares seriam as folhas.
· Na histologia não é possível observar as fenestrações dos capilares.
· Na histologia é difícil saber diferenciar uma célula mesangial de uma endotelial, é preciso de uma marcação específica.
· A região negativa (branca) será denominado o espaço de Bowman, onde esse é um dos constituintes da cápsula de Bowman.
· A parte externa é denominada a camada de epitélio parietal da cápsula de Bowman. 
· A parte interna é denominada como a camada de epitélio visceral da cápsula de Bowman e é constituída por um tipo de célula denominado de podócitos. 
· Esse espaço de Bowman é onde o filtrado vai cair e ir em direção ao túbulo contorcido proximal. 
A estrutura de três células circulada (podócito, endotélio e célula mesangial) tem essa disposição:
· Amarelo - célula endotelial (que forma o capilar fenestrado).
· Vermelho - célula mesangial → tem origem de célula muscular lisa (miofibroblasto) → produz uma matriz mesangial em cinza claro. Ela também ajuda na formação da estrutura em cinza escuro que é a membrana basal glomerular.
· A membrana basal glomerular constituída de colágeno tipo IV, tem várias características para permitir certas substâncias passarem e envolve todo o capilar. 
· Verde - podócito → envolve a membrana basal glomerular. O podócito tem prolongações que são chamadas de pedicelos ou pedipodocito. O podócito ele também constitui a camada epitelial visceral (interna) da cápsula de Bowman. 
Para formar o filtrado as substâncias têm que atravessar o endotélio fenestrado, membrana basal glomerular e os podócitos vão cair no espaço de Bowman e vai direcionar para formar a urina. 
· Por esse motivo essa barreira seleciona por tamanho e por carga (passa cargas positivas) → por isso é estranho ter proteínas (negativa) na urina, pois era pra ela não conseguir passar.
Como a membrana basal glomerular tem fibras colágenas podemos colorir com PAS (ácido de Schiff) - vemos em roxo as fibras colágenas. Isso é importante, pois algumas doenças podem ter o espessamento da membrana basal glomerular. Contudo, a MBG não é observada, porém se ela estiver espessada devido alguma patologia podemos observar esses aumento com essa coloração de PAS e direcionar o diagnóstico. 
Nesta imagem de microscopia eletrônica observa-se os mesmo componentescitados anteriormente. A seta em vermelho mostra o caminho do filtrado - Lúmen do capilar → Célula endotelial - capilar fenestrado → MBG → pedicelos ou pé de podócitos. 
ALTERAÇÕES HISTOLÓGICAS GERAIS DENTRO DO GLOMÉRULO:
1) Hipercelularidade → Aumento do número de células dentro do glomérulo.
· Pode acometer em células mesangiais, endoteliais ou um acúmulo de células inflamatórias (neutrófilos e linfócitos) 
· A área de hipercelularidade na camada parietal pode ser denominada de região crescente, encontrando-se ao redor do tufo glomerular 
· A imagem menor representa um glomérulo normal já a maior uma glomérulo com hipercelularidade. 
Logo, a hipercelularidade ela pode acontecer nas células mesangiais, endoteliais ou em células inflamatórias, com isso recebem os nomes de: 
Hipercelularidade por células inflamatórias:
Na imagem é possível observar uma hipercelularidade de células inflamatórias devido a quantidade de um infiltrado inflamatório presente dentro do glomérulo. As células inflamatórias circuladas em vermelho são neutrófilos. 
Hipercelularidade por células mesangiais:
Nesse caso sabemos que são células mesangiais, pois o núcleo é diferente de um neutrófilo, isto é, o núcleo é mais arredondado e maior. 
Hipercelularidade por células do epitélio parietal:
Nesse caso as células que estão se proliferando são as células epiteliais parietais da cápsula de Bowman (externa). Com isso, o tufo glomerular fica estreito, pois o crescimento do epitélio parietal está aumentado, esse evento chamamos especificamente de CRESCENTE. Muitas vezes, acaba comprimindo o espaço glomerular e pode acabar atrapalhando a filtração. 
2) Espessamento da membrana basal glomerular (MBG):
· É produzida pelas células mesangiais. 
· Tem que lembrar, que na maioria das vezes não observamos a MBG, com isso tem que utilizar a coloração de PAS, em que nessa coloração específica conseguimos visualizar quandoa MBG está espessada. 
· Esse espessamento da MBG pode acontecer, pois alguma substância pode ficar depositada na membrana basal glomerular (última imagem). 
3) Hialinose e esclerose: São microscópicamente parecidas. 
· Hialinose: é o depósito de proteínas que provém do sangue, conseguem passar da circulação e se acumulam nas estruturas glomerulares, formando uma área amorfa, eosinofílica e sem núcleo, por isso recebe o nome de hialinose.
· Material Hialino → Material homogêneo, eosinofílico (rosa) e acelular
· É necessário ter uma injúria endotelial para o aparecimento deste sinal patológico, pois se não estiver a proteína não conseguiria passar, devido sua carga e tamanho. Pode aparecer em diversas doenças.
· Esclerose é o depósito de proteínas que provém das células mesangiais (depósito de colágeno) - acúmulo de matriz colagenosa extracelular e ocorre na área das células mesangiais. 
· Não é fibrose, pois não há a presença de fibroblastos. 
· Pode ser um processo reacional.
ACOMETIMENTO DAS LESÕES NOS GLOMÉRULOS: 
Essa classificação (tipos) é de acordo da localização e quantidade de lesão (como a lesão está abordando o glomérulo) que os glomérulos terão. Essas classificação 
1. Focal → indica que menos de 50% dos glomérulos apresentam anomalias histológicas. 
2. Difusa → indica que 50% ou mais dos glomérulos apresentam anomalias histológicas (por exemplo, 10 dos glomérulos que foi captado na biópsia, 8 estão acometidos por lesões). 
3. Segmentar → indica que apenas uma porção do tufo glomerular apresenta lesão histológica. 
4. Global → indica que todo o tufo glomerular está lesionado.
Com isso, concluímos que às vezes a glomerulopatia ela pode ser focal e segmentar, isto é, menos da metade dos glomérulos estão atingidos e dentro de cada glomérulo uma porção apresenta lesão. Porém, não podem ter ao mesmo tempo uma lesão focal e difusa ou focal e global não existe, somente tem uma lesão focal e segmentar.
DEPOSIÇÃO DE COMPLEXOS IMUNOLÓGICOS:
Embora se saiba muito pouco sobre o agente etiológico que desencadeia a glomerulopatia, o que se confirma é que a grande maioria das glomerulopatias são ocasionadas por mecanismos imunológicos. Os complexos imunológicos participam das glomerulopatias, principalmente as primárias. Com isso, esses complexos imunológicos (imunocomplexo) podem se posicionar de forma diferente dentro dos glomérulos: 
A) Circulante → os imunocomplexos (antígeno + anticorpo) podem se formar em qualquer parte do corpo e circular pelo sangue, assim, quando chega no rim alguns desses complexos consegue atravessar o endotélio e vai ficar localizado entre o endotélio e a membrana basal glomerular. 
· EX: Quando tem uma infecção em um uma outra região do corpo que não seja o glomérulo e então esse complexo imune que sai do seu local de origem vai para o capilar e chega até o rim, em que aqui ficará preso entre endotélio e MBG.
· IMAGEM → Em uma outra região do corpo que não seja o rim, teve uma infecção (antígeno), com isso levou a formação de Anticorpos (AC), o qual no sangue se juntaram e circulam como imunocomplexo. Por estar na corrente sanguínea vai chegar um momento que esse complexo vai passar pelo glomérulo, com isso ele vai acabar passando pelas fenestras e se deposita entre ao endotélio e MBG. Às vezes, pode ter AC e AG separados, logo conforme eles passam eles vão se acumulando, pode ser até sozinhos, por isso falamos que não é organizado. 
B) In Situ → O anticorpo está no capilar, circulante do sangue e ele reconhece como antígeno uma estrutura própria da membrana basal glomerular, assim uma disposição homogênea. Por exemplo, anticorpos que reconhecem o colágeno, sendo que a membrana basal é cheia de colágeno → Processo autoimune. Esse processo vai ser organizado, pois os Ag só vão estar na membrana, logo só terá deposição do complexo autoimune na MBG. 
C) In Situ (no local) → Junção do antígeno e anticorpo no glomérulo, pois o Ag acabou sendo produzido no próprio glomérulo e o AC que está na corrente sanguínea passou e se juntou ao Ag no glomérulo . Se acumulam em diferentes locais do glomérulo. Há uma alteração no glomérulo que acaba formando estruturas que são próprias, porém que se acumulam, sendo assim o anticorpo que estava circulante no capilar sai dele e vai em direção ao aglomerado (antígeno) → Processo autoimune. Também é uma estrutura desorganizada (não se produz de forma homogênea), pois pode ter Ag em diversas regiões do glomérulo, diferente do outro tipo de in situ que só tem Ag (estrutura própria, componente da propria membrana) na MBG.
PADRÕES DA IMUNOFLUORESCÊNCIA: 
Na imunofluorescência colocamos uma substância que irá brilhar em cima do complexo antígeno-anticorpo.
· Granular - Grânulos nos glomérulo. Deposição de imunocomplexos mais bagunçada. → CIRCULANTE, IN SITU C .
· Linear - Deposição mais homogênea e organizada da deposição dos imunocomplexos. → IN SITU B (homogêneo- organizada).
RESUMO: A maioria das glomerulopatias acontece devido resposta autoimune, o qual resulta na deposição de complexos imunológicos. Complexos que ficam agrupados aleatoriamente recebe o nome de padrão granular, agora se esses imunocomplexos ficam em fileiras recebe o nome de padrão linear. 
EM QUAIS LOCAIS ESTES IMUNOCOMPLEXOS VÃO SE DEPOSITAR:
Os locais onde esses imunocomplexos vão se depositar serão importantes para classifica os tipos de glomerulopatias. Não quer dizer que cada glomerulopatia terá um local especifico para a deposição pode ser que duas glomerulopatias diferentes tenham locais de deposição de imunocomplexos iguais. 
Os complexos podem estar localizados em diferentes pontos do glomérulo, como subjacente aos pés de podócitos, epimembrambranoso que é entre os pés, subendotelial embaixo do endotélio e entre a membrana basal glomerular e células endoteliais, ou seja, é algum tipo de Ag que não conseguiu atravessar a membrana basal glomerular e como não conseguiu atravessar, ficou entre o endotélio e a membrana. Há depósitos entre as células mesangiais e com depósitos em mais de um local.
1. SUBEPITELIAL → Está por baixo do epitélio visceral, isto é, está entre o podócito (epitélio visceral da cápsula de Bowman) e a MBG. 
· Corcovas subepiteliais, como a glomerulonefrite aguda
2. EPIMEMBRANOSOS → 
· Nefropatia membranosa e nefrite de Heymann. 
3. SUBENDOTELIAL → Está próximo ao endotélio, ou seja, está entre o endotélio (fenestrado) e a MBG.
· Depósitos subendoteliais, como na nefrite lúpica e na glomerulonefrite membranoproliferativa 
4. DEPÓSITOS EM CÉLULAS MESANGIAIS → Depósitos localizados nas células mesangiais (centro). 
· Depósitos mesangiais, como na nefropatia por IgA
CLASSIFICAÇÃO DAS GLOMERULOPATIAS DE ACORDO COM A DEPOSIÇÃO DOS COMPLEXOS: 
1. GLOMERULONEFRITE ANTIMEMBRANA BASAL GLOMERULAR (anti-MBG):
· Quando ocorre uma resposta que vai contra os componentes próprios e normais da MBG. 
· Tem que lembrar que um dos componentes da MBG é o colágeno do tipo IV. Assim, como tem a produção de Ac contra a MBG, eles vão contra o colágeno tipo IV devido ser um constituinte importante da membrana glomerular, formado pelas células mesangiais.
· O antígeno é próprio (colágeno tipo IV), a imunofluorescência é LINEAR. 
· Não é só a MBG que contém colágeno do tipo IV, existem outros locais do corpo que possuem esse tipo de colágeno. Logo, os AC formados contra o colágeno tipo IV encontrado na MBG vão encontrar com o colágeno tipo IV presente em outro lugar do corpo e vão trabalhar contra eles também.
Com isso, por conta da presença de colágeno tipo IV existir no pulmão, a combinação de hemorragia pulmonar e glomerulonefrite provocadas por anticorpos anti-MBG é chamada de Síndrome Goodpasture.
2. NEFROPATIA MEMBRANOSA: 
· Associada a SÍNDROME NEFRÓTICA → Proteinúria (>3,5), Edema, hipoalbuminemia. 
· É a causa mais comum de síndrome nefrótica primária em adultos caucasianos.
· Características histológicas: 
· Ocorre o espessamento da parede dos capilares → O espessamento ocorre por depósito de imunocomplexos subjacentes à célula epitelial(SUBEPITELIAL). Sempre que o podócito é agredido ele vai perder os pedicelos. 
· Ausência de hipercelularidade 
· Microscopia óptica → Ocorre a perda dos pés de podócitos (pedicelos), por isso ocorre a saída de proteínas. Tem que lembrar que essa glomerulopatia não é a única que vai ter a perda dos pés de podócitos. É só na microscopia eletrônica (preta e branca) que conseguimos ver a deposição dos imunocomplexos.
· A deposição dos complexos está subepitelial porque os antígenos serão derivados da circulação como serão produzidos pelos próprios podócitos.
· Quando são formados de Ag não próprios a estrutura da imunofluorescência é GRANULAR
 
· Os Ac serão específicos → IgG e complemento 3 (C3). Esses AC vão se juntar com o Ag e vão formar os complexos imunológicos, os quais vão ser depositados entre os podócitos (epitélio visceral) e a MBG, por isso recebe o nome de subepitelial. 
· Causa:
· Drogas (penicilamida, captopril, DAINEs); 
· Tumores malignos (pulmão, cólon, melanoma); 
· LES; 
· Infecções (hepatite B e C, sífilis, malária)
· 85% das causas 🡪 idiopática 
3. DOENÇA DE LESÕES MÍNIMAS ou GLOMERULOPATIA DE LESÕES MÍNIMAS:
· É a causa mais comum de síndrome nefrótica em crianças pequenas.
· Chamada de lesões mínimas, pois a sua análise histológica de microscopia óptica não é possível a observação de nenhuma alteração evidente. Às vezes, pode ser observado discretamente um aumento da matriz mesangial e discreta hipercelularidade, porém na maioria dos casos não vemos nenhuma alteração.
· Desconfiar quando o paciente tem a clínica de síndrome nefrótica e ao observamos o glomérulo, não tem alteração. 
· Imunofluorescência será negativa → não existe a deposição de imunocomplexos.
· Podemos confirmar esse tipo de glomerulopatia, através de: Ao observar na microscopia óptica não aparece nenhum alteração histológica + Tratamento empírico com corticoide e o efeito do tratamento é muito rápido + clínica de síndrome nefrótica em crianças, com isso confirma o diagnóstico de glomerulopatia por lesões mínimas.
· A única alteração que vamos encontrar vai ser na microscopia eletrônica → perda dos pedicelos.
· O diagnóstico é feito por exclusão.
4. GLOMERULOESCLEROSE SEGMENTAR E FOCAL: 
· É a causa mais comum de Síndrome Nefrótica em afro-americanos.
· Pelo menos no início da doença uma porção do glomérulo apresenta lesão e menos de 50% dos glomérulos estão afetados.
· É uma área onde foi depositado muito colágeno (aumento de matriz colágena) - observado na microscopia óptica - pela célula mesangial, produz acúmulo de proteínas, por isso recebe o nome de esclerose. Não se fala fibrose, pois quem está responsável pela produção do colágeno é a própria célula mesangial e não fibroblastos.
· Ela pode ser considerada uma glomerulopatia primária como também uma glomerulopatia secundária. Frente a uma glomeruloesclerose segmentar e focal é necessário descartar doenças que possam provocar cicatrizes segmentares (esclerose), pois então teria um processo secundário. 
· Glomerulopatia primária - Glomerulopatia secundária. 
· De forma geral, a glomerulopatia primária não tem associação com outras doenças, a princípio é idiopática (não se sabe a causa dessa esclerose). Já a glomerulopatia secundária é decorrente de uma infecção viral, medicamento e também pode ser de origem hereditária (secundária é decorrente de uma agressão que vem essa esclerose). 
· Na microscopia eletrônica há desaparecimento de pedicelos.
· A imunofluorescência também vai ser negativa, pois não vai ter deposição de imunocomplexos em virtude de a produção de matriz não ser considerada um antígeno.
5. GLOMERULOPATIA POR IGA:
· Associada à SÍNDROME NEFRÍTICA 
· É a forma mais comum de glomerulonefrite nos países industrializados.
· Deposição de imunocomplexos do tipo IgA (um tipo de imunoglobulina A alterada, por isso ela se deposita) na região das células mesangiais e matriz mesangial, por isso a imunofluorescência se dá em apenas algumas áreas.
· Nesse caso são antígenos não próprios do glomérulo (estão chegando pela corrente sanguínea). 
· Imunofluorescência GRANULAR (complexo está chegando no glomérulo). 
6. GLOMERULONEFRITE DIFUSA AGUDA PÓS-ESTREPTOCÓCICA:
· Associada à SÍNDROME NEFRÍTICA 
· Associada a um pioderma ou faringite relacionada a estreptococos → aparece cerca de 1 a 2 semanas após essas infecções agudas (faringite, impetigo, piodermite).
· Terá uma faringite (infecção na faringe por estreptococo), com isso os antígenos acabam caindo na circulação e podem chegar no glomérulo. Logo, por estar indo por via sanguínea este antígeno será reconhecido e terá produção de anticorpos, então a junção dos dois formará o complexo imunológico (também pode ir só antígenos até o glomérulo). Falamos que é de 1 a 2 semanas, pois é o tempo que demora para produzir anticorpos. Além do mais, estes imunocomplexos podem atrair células inflamatórias como neutrófilos.
· Histologicamente 🡪 hipercelularidade, influxo principalmente de neutrófilos (infiltrado inflamatório) - microscopia óptica. 
· Imunofluorescência GRANULAR (estruturas que estão vindo de outro lugar, que não seja do glomérulo).
· Os Imunocomplexos se depositam em diversos locais, como perto das células mesangiais, na região subendotelial e subepitelial (microscopia eletrônica). 
7. GLOMERULONEFRITE MEMBRANOPROLIFERATIVA:
· Há duas variantes principais:
· GNMP → por imunocomplexo (Primária)
· GNMP → por glomerulopatia C3 (Secundária)
· O mecanismo patogênico envolve a ativação do complemento no interior dos glomérulos resultando em uma resposta inflamatória.
· Podemos falar que a glomerulonefrite membranoproliferativa é uma doença basicamente inflamatória que pode se apresentar tanto por síndrome NEFRÓTICA quanto por síndrome NEFRÍTICA. 
· Na microscopia eletrônica, vários imunocomplexos ficam em diversos locais diferentes o que determina a proliferação da matriz das células mesangiais e prolongamento do citoplasma das células mesangiais → ocupa um espaço entre endotélio e MBG - vai ter uma camada a mais que não é comum, ou seja, deixa a membrana basal glomerular mais espessa. Mas, com predominância na subendotelial.
· Na microscopia eletrônica → Perda dos pedicelos.
· Na microscopia óptica é possível apenas visualizar a proliferação da membrana (não conseguimos ver os prolongamento do citoplasma das células mesangiais).
· Doença de depósito denso (DDD) 🡪 Vai ter um depósito por toda a camada entre o endotélio e MBG. Logo, os imunocomplexos C3 então dentro do espaço da membrana basal glomerular – é a antiga GNMP por Glomerulopatia C3 – não tem pedicelos (DEPÓSITO É SUBENDOTELIAL).
8. GLOMERULOPATIAS HEREDITÁRIAS – SÍNDROME DE ALPORT:
· 85% das síndromes de Alport são ligadas ao cromossomo X
· Tem-se uma deficiência na conformação da membrana basal glomerular, o colágeno tipo IV tem um defeito de formação 
· Na imunofluorescência não da para ver quase nada, tem-se uma imagem apagada/muito fraca, pela falta do colágeno tipo IV (alfa-5).
9. DOENÇA DE MEMBRANA FINA:
· Está associada a Síndrome da hematúria familiar benigna 
· As duas doenças levam a glomerulopatias com defeito na conformação da membrana basal glomerular (doença da membrana fina) – falta do colágeno IV