imunologia dos tumores

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IMUNOLOGIA DOS TUMORES 
IMUNOLOGIA 
RENOVAÇÃO CELULAR/TECIDUAL NORMAL 
Todos os nossos tecidos passam por constante renovação. 
Tem a produção de novas células e a morte programada 
das células que vão ficando envelhecidas. Alguns tecidos 
têm essa renovação mais rápida e outros mais lentas. 
A pele, as mucosas são bem rápidas. Essa renovação e a 
morte celular programa é o que mantem o tecido intacto e 
funcionante. 
A renovação tecidual acontece em todos os nossos tecidos 
e em equilíbrio entre proliferação celular, ou seja, 
crescimento tecidual e morte celular. 
Quando temos uma alteração nesse equilibro, o 
crescimento está acontecendo mais que a morte justifica 
em parte o desenvolvimento de lesões tumorais. 
Essa alteração no desenvolvimento celular é uma das bases 
que justificam a formação das células tumorais e células 
cancerígenas. 
Durante essa formação das células tumorais, elas passam 
por alterações no seu componente genético – mutações. 
Esses genes mutados são responsáveis pela transcrição e 
tradução de proteínas de peptídeos que antes não existiam 
nas células de origem. Então, essas mutações genéticas vão 
ser responsáveis pela produção de antígenos não próprios 
nas células tumorais. 
As células tumorais são um misto de antígenos próprio que 
estão na sua origem e antígenos não próprios que são 
produzidos das células tumorais devido as mutações 
genéticas. São esses antígenos não próprios que vão ativar 
o SI. 
TUMORES 
Tumores ou neoplasia é uma proliferação anormal de 
células especificas de um determinado tecido com um 
crescimento relativamente autônomo. 
Os tumores podem ser divididos em benignos e malignos. 
Então, nem toda neoplasia é maligna. 
As neoplasias de evolução maligna é o sinônimo de câncer. 
Eles têm um crescimento e capacidade de invasão de 
tecidos adjacentes e a distância. Isso que diferencia da 
benigna, já que eles não têm a capacidade de invasão de 
outros tecidos. 
Essa invasão tecidual pode ocorrer tanto localmente 
quanto a distância que é chamado de metástase. As 
metástases podem ocorrer tanto por circulação linfática 
quanto por sanguínea. 
Geralmente a invasão local de um tumor maligno se da pela 
continuidade. Temos a formação de uma massa com células 
aberrantes e desordenada em uma maranhado de células 
epiteliais totalmente diferentes da celula neoplásica. Essas 
células da lesão tumoral vão crescendo e vai invadir 
estruturas adjacentes, rompendo a membrana basal e 
invadindo derme, epiderme, tecido subcutâneo. 
A metástase, invasão a distância, que pode se dar tanto por 
vasos linfáticos quanto sanguíneos. 
As células tumorais aparecem a partir de modificações 
genéticas de células normais. Vão sofrer algumas ações de 
fatores externos chamados de carcinogênicos: radiação, 
infecções virais, inflamações crônicas a algumas alterações 
genéticas que vão cuminar com a ativação da oncogênese. 
Oncogênese nada mais são do que genes que vão levar a 
transformação daquela célula, antes normal em células 
tumorais. Essas células tumorais não vão conseguir passar 
por apoptose, mortes celulares programada e geralmente 
vão conseguir sobreviver mesmo sendo células anormais. 
Os oncogêneses vão ser responsáveis por alteração do 
componente genético da célula normal, produção de 
peptídeos estranhos e desenvolvimento de lesões tumorais. 
GENÉTICA DOS TUMORES 
No tecido normal, podemos perceber uma homeostase 
entre a proliferação e morte celular. E nas células tumorais 
temos um desequilíbrio entre isso. Excesso de proliferação 
de células e redução na morte programa e isso se dá pela 
presença de oncogênese que surgem a parir de fatores 
ambientais externos. 
No nosso material genético temos genes que vão ativar o 
controle da proliferação celular normal, a transcrição 
desses RNA mensageiros e a produção e tradução das 
proteínas. Isso acontece em uma célula normal. 
Por fator de algo externo, esses genes que antes regulavam 
essa divisão celular, apoptose, vão ser danificados e vão 
surgir genes diferentes ou vão ser ativados alguns genes 
que estavam adormecidos. Esses genes vão produzir 
proteínas anormais. E vai acontecer a irregulação entre a 
proliferação celular e a morte celular. 
Chamamos esses genes modificados ou hiperexpressos ou 
expressos de forma indevida de oncogênese. 
PRINCIPAIS GENES NA GÊNESE TUMORAL: 
→ Genes estimuladores da divisão celular 
→ Genes supressores de tumor 
→ Genes reguladores de apoptose que são subdivido 
em inibidores e estimuladores 
Então, aqueles genes que sofrem ação de algum fator 
externo podem ser ativados por exemplo, um gene 
estimulador da divisão celular e estimular a proliferação das 
células. Ou a partir do fator ambiental, pode ser inibido um 
gene supressor de tumor que funciona como vigilante – se 
surgir alguma alteração no material genético da célula e ela 
for uma célula com potencial neoplásico temos genes no 
produz proteínas que inibem proliferação da célula 
tumoral. 
Assim, esses fatores ambientais inibem ou suprimem esses 
genes supressores de tumor ou eles também podem atuar 
sobre genes reguladores do apoptose, sejam ativando os 
inibidores ou inibindo os estimuladores. 
 
Esses são os principais genes relacionados com o controle 
celular e renovação celular. São eles que mantem o 
equilíbrio. 
Qualquer alteração desses componentes geneticos ou 
muitos genes estimuladores podem levar a uma 
formação/proliferação de célula tumoral. Ou se tuver uma 
dimunuicao dos genes reguladores de apoptose isso 
também pode acontecer. Ou ainda se tiver uma supressão 
dos genes supressores de tumores a lesão neoplásica 
também pode acontecer. 
Geralmente, quando acontece um dano celular a um 
material genético de uma célula por um fator externo, na 
célula afetada vão ser ativados todos esses genes, levando 
a apoptose – eliminação da célula danificada. Isso acontece 
no organismo normal. 
 
Aqui, exemplificando a importância da p53 que é umas das 
principais proteínas supressoras de tumores que levam a 
ativação da cascata das vias das caspases que levar a 
apoptose. 
E o gene BCL-2 que é inibitório do apoptose, que inibem a 
ativação da p53. O BAX é o gene ativador do apoptose. Isso 
tudo em um indivíduo normal. 
O que acontece então em um indivíduo que tem 
neoplasia? 
É uma desregulação normal da expressão desses genes 
mencionados anteriormente. Se os genes estimuladores da 
divisão celular são supraexpressos, pode levar a 
proliferação anormal. Ou genes do apoptose são enfri 
expressos podem levar a surgimento da lesão tumoral. 
Curiosidade: o ABL é um importante gene dos 
estimuladores da divisão celular. Temos uma doença 
neoplásica que é a leucemia mielóide crônica que é uma 
neoplasia de células sanguínea de origem mieloide, de 
células maduras – medula óssea. Essa neoplasia ocorre por 
uma dessas alterações genéticas. 
Os materiais genéticos dessas células hematológicas desses 
pacientes sofrem uma translocação/junção entre o 
cromossomo 9 e 22, formando o cromossomo Filadélfia – 
junção de vários genes presentes nesses cromossomos. 
Formando assim, um cromossomo inexistente em um 
indivíduo normal. 
Esse cromossomo vai conter um gene hibrido BCR-ABL que 
é importante para a ativação da tirosina-quinase. A tirosina-
quinase é uma importante proteína para a ativação da 
divisão celular. Então, é um importante gene na 
proliferação das células tumorais. 
Nesses pacientes, é possível usar medicamento para inibir a 
tirosina-quinase. 
GENES SUPRESSORES DE TUMORES 
Se acontecer alguma alteração genética na nossa célula, o s 
genes vão detectar e eliminar as células – apoptose. 
Um dos principais genes é o p53. É uma proteína que 
consegue ativar a via das caspases e a morte celular. 
Impedindo a formação de tumores. 
Entao, se tivermos alguma alteração desse gene que 
transcreve a p53, pode levar a proliferação anormal das 
células tumorais. 
O gene da p53 pode sofrer ação de vários fatores 
estressantesexternos. Esses fatores levam a hipo expressão 
dessa molécula e diminui a apoptose das células tumorais. 
E aumenta a sobre vida dos tumores. 
Como já dito, alguns fatores externos são capazes de ativar 
alguns genes que antes eram inativados ou mudar de 
normais para genes mutantes anormais que tem a 
capacidade de formar os antígenos tumorais. 
Alguns fatores oncogenicos são os vírus. Alguns vírus tem a 
capacidade de alterar a genética das nossas células levando 
a formação de células tumorais. 
Vírus oncogenico: HPV, EBV, HTLV.. 
O hpv está relaciona com câncer do colo de útero. 
O epster-barr vírus é bastante comum a infecção e etá 
relacionado com câncer: linfoma de Burkitt. Alteração nas 
células hematológicas dos linfócitos – proliferação 
aberrante dos linfócitos nos linfonodos, produção de 
linfonomegalia – massa tumoral na região do pescoço e 
acomete principalmente em crianças. 
O EBV aumenta a expressão da BCL-2 que é um importante 
inibitório do apoptose. Esse vírus hiper expressa essa 
proteína e expressa a inibição da apoptose. 
A ORIGEM DOS ANTÍGENOS NÃO PROPRIOS 
Quando a célula tumoral se origina, a sua genética vai estar 
alterada e seus genes vão produzir tanto antígenos próprios 
quanto não próprios. 
Os não próprios vêm da mutação genética, por 
consequência daqueles fatores externos, pela hiper 
expressão de algumas proteínas. 
Isso pode acontecer por exemplo no câncer de mama que 
os fatores externos podem levar a uma hiper expressão de 
proteínas de membrana como o NEU ou her-2. Ou as 
células tumorais também podem expressar na sua 
membrana peptídeos que antes não eram expressos 
naquela fase de desenvolvimento embrionário. 
Quando estamos na fase de desenvolvimento embrionário 
e fetal, expressamos algumas antígenos e peptídeos que 
durante a fase adulta não são mais expressos. 
Como por exemplo, a alfafetoproteina que é uma 
importante proteína produzida pelo organismo durante o 
desenvolvimento embrionário e fetal. Depois, eles são 
silenciados porque não tem nenhuma importância mais. 
Porém, alguns fatores externos e lesões tumorais 
conseguem ativar os genes que estavam silenciados. E ai, o 
nosso organismo que não está acostumado mais, 
reconhece essa proteína como estranha e isso acontece no 
câncer hepático por exemplo. 
 
IMUNOLOGIA DOS TUMORES 
Se durante a formação do tumor, ocorre uma alteração 
genética na célula que vai ter o material genético anormal e 
a capacidade de produzir antígenos não próprios, pode 
então, ativar o sistema imunológico para combater o 
tumor? 
Os estudiosos começam a ver que nas laminas de biopsia 
de tumores além das células neoplásicas, também tinha 
muitas células do SI. As lesões tumorais estavam cercadas 
por SI. Elas estavam ali, porque teoricamente elas são 
capazes de destruí-las. 
Ao redor da massa tumoral, um infiltrado linfócito. Ele 
forma uma barreira ao redor desse tumor. 
Outra pista pra gente que SI é importante na regulação da 
formação tumorais, é que alguns pacientes imuno 
deficientes tem incidência aumentada de alguns tipos de 
tumores específicos. 
Isso a gente vê no exemplo como na infecção por HIV que 
pode levar a uma condição de imunodeficiência. Se o 
paciente não tratar corretamente, o diagnostico for tardio, 
se tiver uma imunodeficiência grave secundaria ao HIV, ele 
tem o maior risco de desenvolvimento não so de quadros 
infeciosos como também de lesões tumorais. 
A relação dessa imunodeficiência pelo HIV e câncer 
desenvolve o Sarcoma de Kaposi. 
Além disso, outra pista para gente que o SI é importante no 
controle de lesões tumorais é que quando a gnt pega um 
paciente que foi exposto a um tumor (celula tumoral) e o SI 
dele já reconheceu aquela célula tumoral. E pagar essa 
celula naquele paciente que já teve o contato prévio, 
provavelmente, o SI dele vai ser capaz de diminuir a 
resposta tumoral e leva ao desaparecimento. 
Isso foi visto em estudos em camundongos em que eles 
pegavam células neoplásicas, implantavam células 
neoplásicas neles, tiraram e depois de novo implantou no 
camundongo previamente exposto. Já havia nele memoria 
imunológico para aquelas células tumorais. Nesses 
camundongos eles observaram que os tumores não foram 
para frente pq o SI já estava apito ao reconhecimento das 
células. 
Quando eles implantassem essas células tumorais em um 
mesmo rato com o mesmo comportamento genético e que 
nunca tivesse entrado em contato com essas células 
tumorais, eles observaram que os tumores se 
desenvolveram. 
Depois, eles pegaram os linfócitos daquele em que o tumor 
tinha se manifestado primeiramente, ou seja, o 
previamente exposto, e transplantaram no que estava com 
o tumor crescendo e assim observaram que também 
diminui. Isso ficou conhecido como TEORIA DA 
IMUNOVIGILÂNCIA. 
Essa teoria foi proposta por Burnet em 1950 mostrando o 
papel do SI contra o crescimento de células tumorais. 
As células tumorais possuem antígenos que não são 
próprios que podem ser reconhecidas pelo SI e ativa-lo. 
VIGILÂNCIA IMUNOLÓGICA 
O SI pode ser ativado tanto sistema imune inato, então tem 
participações de células NK, macrófagos e também da 
adaptativa com participação de linfócitos e anticorpos. 
A célula NK é do tipo linfoide e são importantes para a luta 
entra célula tumoral e SI. Ela é ativada/inativada em vários 
receptores que ela tem na membrana – inibitórios: KIR e 
excitatórios: KAR. Se ela for ativada, ativa a apoptose pela 
via das castases e também forma perfurinas que são 
importantes na morte celular. Ou seja, ela leva a morte das 
células tumorais. 
A questão é que geralmente, a célula NK não consegue 
reconhecer as células do nosso próprio organismo. Só 
respondem a peptídeos não próprios, as células que 
apresentam próprios elas não são capazes de reconhecer e 
ser ativada. 
Nossas células normais, de peptídeos próprios, têm em sua 
membrana MHC 1 e assim não são reconhecidas pelas 
células NK porque o MHC 1 se liga ao KIR. 
Já as células tumorais ou infectadas expressam pouco ou 
quase nada de MHC 1, então elas não têm a capacidade de 
se ligar ao KIR. Elas se ligam ao KAR e as células NK vão ser 
ativadas. 
Outra célula na Imunidade inata na questão da 
sobrevivência de tumores são os macrófagos. Eles são 
capazes de produzir citocinas que levam a lesão da célula 
tumoral. Principalmente o fator de necrose tumoral (TNF) e 
IFN – interferon. 
E a imunidade adaptativa pela resposta especifica e 
ativação de anticorpos e LT. 
TEORIA DA IMUNOVIGILÂNCIA: 
Se o SI consegue destruir lesões tumorais, porque 
que mesmo assim, em pacientes que tem o SI 
competente (normal) eles ainda continuam 
desenvolvendo tumores? 
Esse questionamento acontecer em 1970. 
Por que as respostam imunológicas falham na prevenção 
do crescimento de tumores? 
As células tumorais são capazes de ativar as células do SI, 
isso não tem dúvida. Já que é uma célula estranha. Mas 
porque o tumor cresce mesmo com o SI ativado? 
Algumas teorias têm sido formuladas. Primeiro que: esses 
peptídeos antigênicos que surgem na célula tumoral 
provavelmente tem uma baixa capacidade de ativar o SI, ou 
seja, os antígenos são fracos imunógenos – as células 
neoplásicas têm um material genético aberrante, genes não 
normais, mas também uma parte da sua genética venho de 
células normais. Ela expressa antígenos próprios e não 
próprios. 
Outra teoria é que as células tumorais expressam menos ou 
pouco MHC 1. E os LT precisam do MHC para serem 
ativados, e se não tem, eles não conseguem ativar. Isso 
justifica porque o tumor consegue escapar do SI. 
Outra justificativa para as respostas imunológicas falharem 
na prevenção é que o crescimento dos tumores é muito 
rápido. Essa proliferação supera a capacidade do SI de 
eliminar. 
E por fim, a justificativa mais aceita é que as células 
tumorais, durante seu desenvolvimento, elas acabam 
adquirindo (por causa das várias mutações genéticas que 
elas vão fazendo ao longo do desenvolvimento) um 
mecanismode escape da vigilância imunológica. É como se 
o SI fosse la para destruir e tumor consegue passa sem ser 
notado. Isso chamamos de mecanismos de escape da 
vigilância imunológica. 
Essa teoria que complementa a da imunovigilancia, justiça 
porque a imunovigilancia falha é conhecida como TEORIA 
DA IMUNOEDIÇÃO. 
Essa teoria da imunedição foi proposta em 2001 
(SCHEREIBER) e fala nos mecanismos de escape tumorais. 
Temos que lembrar que a renovação celular normal é um 
processo bem dinâmico. Imagina o câncer que pé uma 
proliferação muito rápida. 
A carcinogênese é as genes dos tumores, é um processo 
proliferativo muito dinâmico e autônomo. Esse dinamismo 
justifica os mecanismos de escape tumoral. 
A teoria da imunoedição é também conhecida como dos 
TRÊS E: eliminação, equilíbrio e escape – fases que 
justificam o escape dos tumores frente ao SI. 
As células tumorais vão passando por divisão celular muito 
rápida. Dentro de um mesmo tumor, existe células 
tumorais muito diferenciadas uma das outras. 
Algumas células tumorais vão apresentar tanto antígenos 
próprios quanto não próprios. E quanto mais apresentar 
não próprios mais ela vai ser reconhecida pelo SI. 
E o tumor sabe disso, então as células tumorais que 
apresentam muita imunogenicidade, ou seja, muitos 
antígenos não próprios elas vao ser destruídas pelo SI 
aqueles que apresentam baixa imunogenicidade vão passar 
escondidas do SI. Então, ali, naquele ambiente vai gerar 
uma pressão seletiva – as células tumorais com alta 
imunogenicidade vao ser destruídas e as com baixa 
imunogenicidade vão ser selecionadas positivamente para 
seguir adiante. E vão se proliferar muito rápido, acaba 
ultrapassando a capacidade do SI de reconhece-las e leva a 
formação da célula neoplásica. 
O período de eliminação onde vai prevalecer a pressão 
seletiva positiva que as células com baixa imunogenicidade 
vão sobreviver. Depois, vão passar por uma fase de 
equilíbrio e ai vão começar a se dividir tão rápido que 
ultrapassa o SI de combater – escape. 
Da região onde as células vão proliferando, surge um 
ambiente chamado MICROAMBIENTE TUMORAL que é 
formado pelas células neoplásicas que estão em constante 
divisão e as células do SI que estão tentando combater. 
Temos que lembrar que quando o SI é ativado, vai ocorrer 
ali, uma reação imuno inflamatória. Ao mesmo tempo que 
o SI está tentando combater/destruir aquele patógeno, está 
tentando também reparar e reorganizar aquele tecido. 
No tecido em que está ocorrendo a guerra entre o tumor e 
o SI, vai se formando vasos novos que chamamos de 
neoangiogenese. E o tumor ele se apropria desses vasos 
para nutri-lo. O ambiente é favorável pelo crescimento do 
tumor. 
IMUNOTERAPIA DOS TUMORES 
Por que todo esse conhecimento é útil? Para utilizar, criar 
ferramentas para tentar usar a resposta imunológica ao 
nosso favor. Conseguir dar uma levantada nessa resposta. 
Está surgindo terapias/tratamentos do tumor utilizando 
base imunológica. 
Os tratamentos convencionais são a cirurgia, quimioterapia 
e radioterapia. Algumas dessas terapias podem falhar, tem 
pacientes que não consegue responde-las. Elas têm seus 
efeitos adversos. 
Hoje em dia, tem estudos mostrando a aplicação de 
componentes da imunidade ativa e passiva. 
Temos terapia com citocinas: usos de interleucinas e 
interferon. Administrar LT específicos . 
Trastuzumabe e Ca de Mama: super expressão da proteína 
HER 2. E pode se utilizar um anticorpo monoclonal formado 
contra o HER 2. 
BCL-2 e neoplasia hematológica: é uma proteína inibitória 
da apoptose. Remédio que bloqueia a BCL2. 
Vacinas: fatores externos que podem ser percursores do 
câncer. Então, tem que combater esses fatores de risco. 
Vacinas virais, HPV. 
	RENOVAÇÃO CELULAR/TECIDUAL NORMAL
	tumores
	genética dos tumores
	genes supressores de tumores
	a origem dos antígenos não proprios
	imunologia dos tumores
	vigilÂncia imunológica
	imunoterapia dos tumores