Nódulos da próstata - fisiopatologia e manifestações clínicas

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Moarah Brito | 4º Período | FASAI
APG #27 Nódulos da próstata
Objetivo 1: Fatores de risco e epidemiologia das hiperplasias benignas e adenocarcinomas prostáticas | Objetivo 2:
Fisiopatologia e manifestações clínicas
Objetivo 1: Hiperplasias benignas
Introdução e definições
● A glândula prostática é o órgão masculino mais comumente afetado por neoplasias
benignas ou malignas
● Anatomia dividida em 3 zonas distintas
- Zona periférica (70% volume da próstata do adulto jovem)
- Zona central (25%)
- Zona de transição (5%)
● Sobre as zonas
- Possuem sistemas de ductos distintos
- Afetadas diferencialmente por processos neoplásicos
● Carcinomas de próstata (CaP)
- 60-70% originam-se na zona periférica
- 10-20% na zona de transição
- 5-10% na zona central
● Hiperplasia prostática benigna
- Origina-se uniformemente na zona de transição
Incidência e epidemiologia
● HPB é o tumor benigno mais comum nos homens
● Incidência está relacionada com idade
● Prevalência de HPB histológica em necropsias indicam
- 20% entre 41 e 50 anos
- 50% entre 51 e 60
- 90% em >80
● Evidências clínicas não são tão comuns, mas também podem estar relacionadas com
idade
- 25% dos homens com aprox 50 anos relatam sintomas miccionais obstrutivos
- 50% dos homens com aprox 75 anos relatam queixas de diminuição de força e do
calibre do jato urinário
Fatores de risco
● Os fatores para desenvolvimento de HPB são mal compreendidos
● Sugere: predisposição genética → diferenças raciais
● Aprox 50% dos homens com menos de 60 anos que sofrem cirurgia para HPB podem ter
uma forma hereditária da doença
● Provavelmente é um traço autossômico dominante
● Parentes masculinos em primeiro grau têm risco relativo aumentado em aproximadamente
4 vezes
Etiologia
● A etiologia da HPB não é bem compreendida
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● Parece ser multifatorial e ter controle endócrino
● A próstata é composta por elementos tanto epiteliais como do estroma, e cada um,
isoladamente ou em combinação, pode dar origem a nódulos hiperplásicos e aos
sintomas associados à HPB
● A castração resulta na regressão da HPB e melhora dos sintomas urinários
● Pesquisas → correlação positiva entre níveis de testosterona livre e estrogênio e o volume
da HPB
- Isso pode sugerir que a associação entre envelhecimento e HPB resulte dos níveis
aumentados de estrogênio no envelhecimento, causando indução do receptor de
androgênio → sensibilização da próstata a testosterona livre
● Há evidências que o estrogenio, atuando por meio de receptores e estogênio do estroma e
epiteliais, possam contribuir, em parte, para doenças prostáticas
● Fatores genéticos ou ambientais que influencia a 5alfa-redutase também pareceram ser
importantes para o desenvolvimento de HPB
Patologia
● HPB se desenvolve na zona de transição
● É um processo hiperplásico resultante do número de células
● Avaliação microscópica: padrão de crescimento nodular composto de quantidades
variáveis de estroma e epitélio
● O estroma é composto de quantidades variáveis de colágeno e músculo liso
● A representação diferencial dos componentes histológicos da HPB explica, em parte, o
potencial de resposta à terapia médica
● Assim, o tratamento com alfa-bloqueador pode resultar em respostas excelentes nos
pacientes com HPB que tenha um componente significativo de músculo liso, ao passo que
aqueles com HPB composta predominantemente por epitélio podem responder melhor
aos inibidores da 5alfa-redutase
● Pacientes com componentes significativos de colágeno no estroma não podem responder
à terapia
● À medida que os nódulos de HPB na zona de transição aumentam, eles comprimem as
zonas externas da próstata, resultando na formação da cápsula cirúrgica
- Esse limite separa a zona de transição da zona periférica e serve como um plano
de clivagem para enucleação aberta da próstata durante prostatectomias simples
realizadas para HPB
Fisiopatologia
● Os sintomas de HPB podem ser correlacionados com
- Componente obstrutivo da próstata
- Obstrução mecânica
- Obstrução dinâmica
- Resposta secundária da bexiga à resistência na via de saída
● Quando ocorre o crescimento da próstata, a obstrução mecânica pode resultar de uma
intrusão para o lúmen da uretra ou para o colo vesical → resistência em nível mais alto na
via de saída da bexiga
● O tamanho da próstata ao toque retal (TR) não correlaciona-se bem com os sintomas, em
parte porque o lobo mediano não é facilmente palpável
● O componente dinâmico da obstrução explica a natureza variável dos sintomas
experimentados pelos pacientes
● O estroma da próstata, composto por musculatura lisa e colágeno é rico em suprimento
nervoso adrenérgico
● Assim, o nível de estimulação autonômica estabelece um tônus para a uretra prostática
● O uso de terapia com alfa-bloqueador diminui esse tônus, resultando em uma redução na
resistência na via de saída
● Queixas miccionais irritativas da HPB resultam da resposta secundária da bexiga ao
aumento da resistência na via de saída
● A obstrução da via de saída leva à hipertrofia e hiperplasia do músculo detrusor, bem
como à deposição de colágeno
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● Embora a última provavelmente seja mais responsável por uma diminuição da
complacência vesical, a instabilidade do detrusor também é um fator
● À inspeção macroscópica, os feixes espaçados do músculo detrusor são vistos como
trabeculação ao exame cistoscópico
● Se deixados sem intervenção, segue-se herniação da mucosa entre os feixes do músculo
detrusor, causando a formação de divertículos (chamados de falsos divertículos por serem
compostos apenas de mucosa e serosa)
Manifestações clínicas
● Queixas obstrutivas
- Hesitação
- Diminuição da força e calibre do jato
- Sensação de esvaziamento incompleto da bexiga
- Micção dupla (urinar uma segunda vez dentro de 2 horas da micção prévia)
- Esforço para urinar
- Gotejamento pós-micção
● Queixas irritativas
- Urgência miccional
- Polaciúria
- Nictúria
● O questionário autoadministrado desenvolvido originalmente pela American Urological
Association (AUA) é válido e confiável para identificar a necessidade de tratamento dos
pacientes e monitorar sua resposta à terapia.
● O questionário de escore de sintomas da AUA tem sido validado e traduzido
extensamente, sendo agora mais comumente chamado de International Prostate Symptom
Score (IPSS)
● O IPSS talvez represente a ferramenta isolada mais importante usada na avaliação de
pacientes com HPB, sendo recomendado para todos os pacientes antes do início da
terapia.
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● Essa avaliação focaliza 7 itens que pedem aos pacientes para quantificar a gravidade de
suas queixas obstrutivas ou irritativas, numa escala de O a 5. Assim, o escore pode variar
de O a 35. Um IPSS de O a 7 é considerado leve; 8 a 19 é considerado moderado; e 20 a 35,
grave.
Objetivo 1: Carcinoma de próstata
Incidência e epidemiologia
● O CaP é o câncer não cutâneo mais detectado entre homens nos EUA
● +200 mil casos/ano diagnosticados
● Aprox 30 mil morrem/ano - mais do que qualquer outro tipo de tumor, exceto câncer de
pulmão
● Mortalidade tem diminuído em cerca de 40% desde a década de 90
● Não há fatores conhecidos relacionados à dieta ou ambientais que possam explicar esse
declínio nas taxas de mortalidade
● A explicação é controversa, mas, provavelmente, multifatorial, refletindo uma combinação
de programas de rastreamento e melhoras no tratamento
● Incidência do CaP tende a crescer com o aumento da idade, ao contrário da maioria dos
outros cânceres que têm uma idade pico de incidência
● Muitos Caps são indolentes e inconsequentes, enquanto outros virulentos, resultando em
morte
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● Esse amplo espectro de atividade biológica pode tornar difícil a tomada de decisão para
alguns pacientes e mostra a necessidade crucial de estratificação de risco dos CaPs
Fatores de risco
● Aumento da idade
- Não se sabe quais dos fatores associados ao processo de envelhecimento são
responsáveis
- Probabilidadede diagnóstico em
- <40 anos: 1 em 10 mil
- Entre 40-50: 1 em 103
- Entre 60-79: 1 em 8
● Afro-americanos (incidência, risco e, possivelmente, morte)
● História familiar
● Tratamento tardio
● Estudos epidemiológicos têm mostrado que a incidência de CaP clinicamente significante
é mais baixa em partes do mundo onde a ingestão de gordura e baseada em vegetais é
menor
● A ingestão de gordura total, de gordura animal e carne vermelha, cálcio, vit D
● está associada a um aumento de CaP
● Peixe, licopeno, selênio, ácidos graxos, ômega-3 e vitamina E está associado a um risco
diminuído
● Controvérsia sobre o impacto da obesidade. Possivelmente risco aumentado de doença
mais avançada e à taxas mais altas de recorrência após tratamento
● Nenhum estudo de suplementação dietética já mostrou um benefício tangível em termos
de reduzir o risco de diagnóstico e mortalidade
● Tem sido sugerido que a vasectomia seja um fator que eleva risco de CaP, mas essa
associação não foi validada em estudos maiores
Patologia
● Mais de 95% dos CaPs são adenocarcinomas
● A histologia dos restantes 5% é heterogênea, originando-se de células do estroma,
epiteliais ou ectópicas
● As variantes não adenocarcinoma podem ser categorizadas em dois grupos, com base na
origem celular
- Epiteliais:
- Carcinoma endometrioide
- Mucinoso
- Em anel de sinete
- Cístico adenóide
- Adenoescamoso
- De células escamosas
- De células transicionais
- Neuroendócrino
- Comedocarcinoma
- Não epiteliais
- Rabdomiossarcoma
- Leiomiossarcoma
- Osteossarcoma
- Angiossarcoma
- Carcinossarcoma
- Linfoma maligno
- Neoplasias metastáticas, entre outras
● A discussão enfoca o adenocarcinoma. Contudo, é cada vez mais evidente que a
diferenciação neuroendócrina pode ocorrer em resposta à privação prolongada de
androgênios
● Isso pode ser reconhecido pela coloração de tal tecido para marcadores neuroendócrinos
(cromogranina A, enolase neurônio-específica) e/ou pela dosagem desses marcadores no
soro
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● As características citológicas do CaP incluem núcleos aumentados, hipercromáticos, com
nucléolos proeminentes
● O citoplasma é frequentemente abundante: assim, as razões núcleo-citoplasma nem
sempre são úteis para se fazer diagnóstico, ao contrário de sua utilidade para
diagnosticar muitas outras neoplasias
● O citoplasma, frequentemente, é levemente corado de azul ou basofílico, o que pode
ajudar no diagnóstico
● A camada de células basais está ausente no CaP, ao passo que está presente em
glândulas normais, glândulas com HPB e nas lesões precursoras de CaP.
● Se o diagnóstico de CaP estiver em questão, a coloração imuno-histoquímica com
queratina de alto peso molecular é útil, pois ela cora preferencialmente as células basais.
Assim, a ausência de coloração é consistente com CaP. As biópsias que permanecem
equívocas devem ser coradas com marcadores novos, como AMACR ou EPCA, que parecem
identificar aqueles com a doença, mas que têm biópsias equívocas ou negativas com base
em coloração-padrão de tecidos.
● Acredita-se que a neoplasia intraepitelial prostática (PIN) e a proliferação acinar pequena
atípica (ASAP) sejam lesões precursoras
● Entretanto, o risco de CaP parece ser mais alto naqueles com a última etiologia
● Homens com qualquer uma das duas lesões podem estar em risco aumentado de CaP e
merecem biópsia repetida, particularmente se uma biópsia estendida não foi realizada de
início
● A PIN de alto grau (HGPIN) retém uma camada de células basais identificável por
imuno-histoquímica
● Aproximadamente 60-70% dos casos de CaP originam-se na zona periférica
● Embora o CaP frequentemente seja multifocal, o uso disseminado de rastreamento e
técnicas de biópsia estendidas tem resultado na detecção crescente de cânceres
unifocais e menores
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● A penetração da cápsula prostática por câncer é um evento comum e, frequentemente,
ocorre ao longo de espaços perineurais
● A invasão da vesícula seminal está associada a alta probabilidade de doença regional ou
distante
● O CaP localmente avançado pode invadir o trígono vesical → obstrução uretral
● O comprometimento retal é raro, pois a fáscia de Denonvilliers representa uma barreira
forte (É digno de nota que essa barreira seja largamente de mão única, já que a invasão
da próstata pelo câncer retal pode ser relativamente comum.)
● Metástases linfáticas são identificadas mais frequentemente nas cadeias ganglionares do
obturador, ilíaca externa e interna
● Outros locais de envolvimento ganglionar incluem linfonodos ilíacos comuns, pré-sacrais e
periaórticos
● O esqueleto axial é o local mais habitual de metástases distantes, como a coluna lombar
sendo + freq implicada
● Próximos locais comuns, em ordem decrescente:
- Parte proximal do fêmur
- Pelve
- Coluna torácica
- Costelas
- Esterno
- Crânio
- Úmero
● As lesões ósseas do CaP metastático geralmente são osteoblásticas
● O comprometimento de ossos longos pode levar a fraturas patológicas
● O envolvimento de corpos vertebrais, com massas tumorais significativas se estendendo
para dentro do espaço epidural, pode resultar em compressão da medula
● As metástases viscerais envolvem mais comumente o pulmão, o fígado e a glândula
suprarrenal
● O comprometimento do SNC geralmente é resultante da extensão direta de metástases
cranianas
→ Genética molecular e biopatologia
● A perfilagem molecular de tecidos humanos têm identificado expressão diferencial de
genes específicos e proteínas na progressão do tecido precursor normal para lesões
pré-neoplásicas e para câncer (tanto dependente como independente de androgênio)
● Ao fazê-la, marcadores diagnósticos, prognósticos e terapêuticos têm sido descobertos
● Rearranjos cromossômicos ou anormalidades de número de cópias em 8p, 10q, 11q, 13q, 17p,
18q têm sido descritos no CaP
● Alguns desses, como a perda específica em 8p23.2 e/ou ganho em 11q13.1, são preditivos de
progressão do CaP
● O microambiente total da próstata, não somente o compartimento epitelial, é importante
para o crescimento tanto normal como neoplásico, já que ocorrem interações
significativas epitélio-mesênquima/estroma
● Eventos moleculares podem nem sempre ser espontâneos, e sim o produto de influências
ambientais. Por exemplo, tanto os dados epidemiológicos como moleculares sugerem que
a inflamação pode estar relacionada com o desenvolvimento de CaP
● RNASEL, codificando uma ribonuclease induzível por interferon, e MSRl, codificando
subunidades do receptor varredor de macrófagos, são genes candidatos da
susceptibilidade herdada para CaP, inclusive câncer familiar.
● Lesões de atrofia inflamatória proliferativa contendo células inflamatórias ativadas e
células epiteliais proliferativas parecem, provavelmente, ser precursoras de lesões de PIN e
carcinomas prostáticos.
● Usando uma nova abordagem de bioinformática, Tomlins e colaboradores identificaram
dois fatores de transcrição, ERG e EtVl, que tinham superexpressão no tecido do CaP. Além
disso, TMPRSS2 era fundido a esses genes, sugerindo que a fusão fosse responsável pela
superexpressão. Esse rearranjo genético parece ser o mais comum identificado no câncer
de próstata.
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● A fusão TMPRSS2:ERG tem sido identificada em aproximadamente 50% dos tumores da
próstata e, provavelmente, representa um evento molecular inicial na carcinogênese. Além
do mais, essa fusão pode gerar um fenótipo distinto com uma história natural mais
agressiva, independente do grau de Gleason.
● Alguns genes superexpressos, ou combinações de genes, podem ser biomarcadores
importantes, capazes não só de identificar o câncer em espécimes de biópsia equívocos
(alfa-metilacil coenzima A racemase [AMACR] e antígeno inicial do câncer de próstata
[EPCA]), mas também de predizer a resposta ao tratamento e a progressão (Rubin, 2004).
● Múltiplos esforços de pesquisa têm identificado outros modelos multiparamétricos
promissores para melhorar a estratificação de risco e a previsão, embora nenhum destestenha sido validado ainda ou alcançado a prática clínica.
● Além das análises genéticas, avanços paralelos em proteômica e metabolômica também
estão gerando percepções novas, tanto na fisiopatologia do câncer de próstata, como na
melhora da estratificação do risco da doença.
● O número de CaPs atribuíveis a fatores hereditários pode ser maior do que já se pensou.
Embora os Zoei 8q, 3p, 7p/q, 9q, lOq, llq, 17q e 22q tenham sido identificados como
albergando genes com potencial de predisposição naqueles com uma história familiar de
CaP, um modelo multigênico pode explicar melhor a aglomeração familiar da doença.
● Além disso, a homens com uma história familiar de câncer de mama e/ou ovário pode ser
oferecido um teste genético preditivo para determinar se eles são ou não portadores das
mutações específicas familiares BRCAl/2, quando eles estão em risco aumentado de
cânceres de mama e de próstata.
Manifestações clínicas
● Grande maioria em estágio inicial é assintomático
● Presença de sintomas frequentemente sugere doença avançada localmente ou
metastáticas
● Queixas miccionais obstrutivas ou irritativas podem resultar de crescimento local do
tumor para dentro da uretra ou do colo vesical, ou de sua extensão direta para o trígono
da bexiga
● É muito mais comum, entretanto, que esses sintomas sejam atribuíveis a HPB coexistente
● A doença metastática para os ossos pode causar dor óssea
● Doença metastática para a coluna vertebral com invasão para a medula espinal pode
estar associada a sintomas de compressão medular, inclusive parestesias e fraqueza das
extremidades inferiores, e incontinência urinária ou fecal