Questões Norteadoras Farmacologia P3

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Aula 12 - Opióides
1. O que são opióides?
Os opiáceos são substâncias derivadas do ópio e, portanto, estão incluídos na classe dos opióides (grupo de
fármacos que atuam nos receptores opioides neuronais).Eles produzem ações de insensibilidade à dor (analgesia)
e são usados principalmente na terapia da dor crônica e da dor aguda de alta intensidade. Produzem, em doses
elevadas, euforia, estados hipnóticos e dependência; alguns, como a morfina e heroína,são usados como droga
recreativa de abuso
2. Qual o Mecanismo de ação dos opióides?
Os opióides, através de seus receptores acoplados à proteína G, inibem a adenilato ciclase, reduzindo assim o
conteúdo intracelular de AMPc. Desse modo, há uma diminuição do Ca2+ citosólico, inibindo a transmissão do
impulso doloroso.
3. Quais são os tipos de receptores opióides?
Existem três tipos de receptores opióides: mi (μ), delta (δ) e kappa (κ). Os receptores μ são os mais significativos
na ação analgésica, mas os δ e κ (este, mais presente em nível medular) partilham de algumas funções. Cada tipo
de receptor é ligeiramente diferente do outro e, apesar de alguns opióides ativarem todos de forma
indiscriminada, alguns já foram desenvolvidos a ativar apenas um subtipo
4. Qual é o efeito da estimulação dos diferentes tipo de receptores opioides?
Receptores μ: principais receptores para a morfina, estão envolvidos tanto na percepção da dor quanto com o
lado emocional da dor.
Receptores κ: presentes com maior predominância em nível medular, recebendo toda a aferência álgica que neste
nível chega.
Receptores δ: estão envolvidos com receptores inibidores dos centros da tosse, respiração, TGI, etc
5. Quais são os agonistas fracos?
O Tramadol é um opiáceo que é usado principalmente como analgésico de ação central que alivia a dor atuando
sobre células nervosas específicas da medula espinhal e do cérebro. Possui um mecanismo de ação mais complexo
que os opioides clássicos, modulando as vias monoaminérgicas.O tramadol se combina com os receptores
opiáceos do cérebro e bloqueia a transmissão de estímulos de dor. É indicado para o tratamento de dores de
intensidade moderada a severa.
A Codeína é um fármaco alcalóide do grupo dos opióides, que é usado no tratamento da dor moderada e como
antitussígeno. Grande parte da codeína utilizada com finalidades médicas é preparada através da metilação da
morfina. Doze vezes de menor potência que a morfina,utiliza-se também em combinação com outros analgésicos
da classe dos não opióides, como ácido acetilsalicílico e paracetamol
6. Quais são os agonistas fortes?
Morfina, Fentanil e Oxicodona.
Quanto a escolha entre Morfina e Fentanil → podemos resumir: A Morfina causa hipotensão (diferentemente do
Fentanil) e, portanto, não é a droga de escolha para o paciente com instabilidade hemodinâmica (para eles,
utiliza-se Fentanil); A Morfina é droga ideal para sedação intermitente; o Fentanil é a droga ideal para sedação
contínua; O Fentanil é a droga ideal para sedação rápida e imediata (a Morfina tem um pico de ação mais
atrasado); Morfina tem mais efeitos colaterais (liberação de histamina).
7. Qual o principal antagonista?
NALOXONA - antagonista competitivo do receptor μ (mi), ou seja, ele se liga ao receptor μ e bloqueia ele, não
deixando se ligar ao opióide. Para retirar a naloxona, é preciso aumentar a dose de opioide. A naloxona tem uma
meia vida curta, podendo perder o efeito rapidamente, devemos ficar de olho no paciente quando for ministrado
eles.
8. Quais os principais efeitos colaterais dos opióides.
Efeitos adversos: sedação excessiva, depressão respiratória e circulatória, náusea, vômitos e anorexia, Íleo
paralítico, constipação, conversão hepática para metabólitos ativos que,por vezes, são até mais potentes do que a
droga mãe.
Caso Clínico:
Situação de emergência:
Colega de profissão passa mal no quarto de descanso no hospital de base. Se encontra arresponsivo, cianótico,
miose, abdome distendido com sinal de uso de droga endovenosa (opioide) nas pernas e braços.
Pediram oxigênio, monitor e acesso.
Encontra um frasco de fentanil debaixo da cama.
Procura-se naloxona para administrar, mas não tem. (principal antagonista competitivo de receptor opioide)
Mas usa-se um agonista muscarínico. (ATROPINA → melhorar a frequência cardíaca)
DISCUSSÃO DO CASO:
Rebaixou o nível de consciência → Importante saber o glasgow para saber se tem que entubar, no caso desse
paciente não precisaria, se tivesse o naloxona e fazendo um suporte de oxigenação
Perigo de broncoaspiração por rebaixo de consciência - recomenda-se a intubação mesmo com boa oxigenação.
Múltiplas punções → principal
Podia usar adrenalina (aumente FC e a PA)
Antagonista → meia vida é rápida
titular a reversão para evitar a abstinência da droga
Aula 13 - Antidepressivos
1. Quais os principais neurotransmissores envolvidos na depressão?
Serotonina, Noradrenalina e Dopamina
2. De forma resumida, quais os principais alvos farmacológicos dos antidepressivos?
Bomba de recaptação das aminas biogênicas, Enzima MAO, Receptores pré/pós sinápticos.
3. Qual o mecanismo de ação dos Inibidores da MAO?
a. Os Inibidores da MAO atuam inibindo a Enzima MAO - enzima que degrada aminas biogênicas - , desta
forma as aminas biogênicas não serão degradadas quando absorvidas pelas bombas de recaptação, assim, elas
poderão ser reaproveitadas pelas vesículas, já que estarão agora em maior quantidade dentro do botão
pré-sináptico.
4. Qual o mecanismo de ação dos Antidepressivos Tricíclicos?
a. Os antidepressivos tricíclicos agem inibindo as bombas de recaptação de serotonina e noradrenalina. Ao
inibir as bombas, as aminas biogênicas não serão captadas para dentro do botão pré-sináptico e, portanto, ficarão
na fenda sináptica, atuando por tempo prolongado.
i.Este fármaco não é seletivo, por isso causa pode causar diversos efeitos adversos.
5. Qual o mecanismo de ação dos Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina e Noradrenalina?
a. Os Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina e Noradrenalina atuam inibindo as bombas de
recaptação de serotonina e noradrenalina. Desta forma esta aminas biogênicas ficarão disponíveis por mais tempo
na fenda sináptica.
i.Este fármaco é seletivo, portanto, causa menos efeitos adversos que os antidepressivos tricíclicos.
6. Qual o mecanismo de ação dos Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina?
a. Os inibidores seletivos de recaptação de serotonina atuarão inibindo a bomba de recaptação de
serotonina, desta forma ficará mais serotonina na fenda sináptica.
i.Seletivo para serotonina
7. Em relação aos efeitos colaterais, quais as diferenças entre os Antidepressivos Tricíclicos, os Inibidores
da MAO e os Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina?
a. Antidepressivos tricíclicos causam mais efeitos colaterais por não serem seletivos, assim como os
inibidores da MAO. Já os Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina, por serem seletivos causam menos
efeitos colaterais.
Aula 14 - Anticonvulsivantes
1. Quais os três principais mecanismos de ação de fármacos anticonvulsivantes? Dê ao menos dois
exemplos de fármacos de cada mecanismo citado.
BARBITÚRICOS: atuam em canais gabaérgicos, aumentando o influxo de cloreto (Cl-), simulando a atividade do
GABA endógeno sem a necessidade da presença deste neurotransmissor inibitório. Ao se ligar aos receptores
gabaérgicos, os barbitúricos abrem canais de Cl-, íon responsável por hiperpolariza a célula e dificultar a sua
despolarização, inibindo, assim, a propagação do impulso nervoso. Portanto, de maneira semelhante aos
benzodiazepínicos, os barbitúricos aumentam a ação do GABA, via de regra, um neurotransmissor inibitório do
SNC; esse aumento é feito por uma ligação em sítio específico do receptor de GABA tipo A, porém em local
diferente dos benzodiazepínicos, com ação menos específica. Na verdade, esses receptores nada mais são que
canais iônicos de cloreto.Os barbitúricos intensificam uma variedade de sistemas sinápticos mediados pelo GABA,
envolvendo inibição tanto pré-sináptica quantopós-sináptica. Não interferem na Glicina e Glutamato.
Ex.: Fenobarbital, Tiopental
BENZODIAZEPÍNICOS: atuam sobre receptores benzodiazepínicos acoplados aos receptores GABA-A;entretanto,
diferentemente dos barbitúricos, eles atuam favorecendo e facilitando o acoplamento do neurotransmissor GABA
ao seu receptor, aumentando, desta forma, o influxo de cloreto e a atividade do GABA endógeno.
Promovem,portanto, acentuação da atividade gabaérgica sem abrir, por conta própria, os canais de cloreto.
Ex.: Diazepam, Alprazolam, Midazolam, Clonazepam
OBS: Note que há uma diferença básica entre o mecanismo de ação dos barbitúricos e dos benzodiazepínicos:
estes deflagram a entrada de cloro na célula excitando o receptor gabaérgico, o qual, mesmo em pequenas
concentrações de GABA, é excitado; já os barbitúricos, que se ligam em um outro sítio no receptores gabaérgicos,
são responsáveis por desencadear a abertura dos canais de cloro por si só, sem que seja necessário a ligação do
GABA nestes receptores
HIDANTOÍNAS: se ligam em canais de Na+, estabilizando-os em sua forma inativa,promovendo a inibição do
espalhamento da atividade convulsivante. Por esta razão, são fármacos utilizados para o tratamento de acessos
tônico-clônicos generalizados e acessos focais
Ex.: Fenitoína, Fosfenitoína e Etotoína
CARBOXAMIDAS: As carboxamidas, que apresentam a carbamazepina como protótipo, são drogas bastante
utilizadas para o tratamento anticonvulsivante. Seu mecanismo de ação está relacionado com a sua ligação aos
canais de sódio-voltagem dependentes, bloqueando-os e impedindo a dispersão das ondas elétricas. Seus
principais representantes são:
Carbamazepina: atuam em canais de Na+ voltagem-dependentes, bloqueando-os e prevenindo a dispersão das
ondas elétricas (inibindo, assim, os ataques epilépticos). Pode ser utilizada em associação a hidantoínas (como a
Fenitoína), agindo, assim, como fármacos tradicionais e mais seguros. Estabelecem uma terapia inicial ou
suplementar (monoterapia) segura. Entretanto, seu metabolismo é inibido por antibióticos macrolídicos formando
metabólitos epóxidos mais ativo, porém muito tóxicos. Na psiquiatria, é largamente utilizada como um
estabilizador do humor para pacientes com transtorno bipolar que não respondem bem ao Lítio.
Oxacarbazepina: é menos potente que a carbamezepina, mas apresentando melhor absorção por via oral. Sofrem
menos metabolismo hepático (não forma epóxido), mas apresentam efeitos colaterais no SNC importantes.
Apresentam atividade antipsicótica (benzazepinas).
FÁRMACOS QUE INIBEM OS RECEPTORES DE GLUTAMATO:
Situação normal: glutamato que se liga ao receptor NMDA-R, para o magnésio se deslocar e o receptor abre canal
entrando cálcio para despolarizar o neurônio.
Felbamato: mantém NMDA-R (fechado)
MECANISMO: liga-se receptor NMDA-R e não deixa o magnésio se deslocar, com isso cálcio nao entra, nao
despolarizando o neurônio.
2. Em relação às Crises de Ausência explique o mecanismo de ação dos fármacos utilizados para seu
controle e justifique tal limitação.
Situações normais: Durante o sono, os neurônios do tálamo são sinalizados pelo GABA, deixando entrar cloreto,
aumentando a eletronegatividade e a hiperpolarização do neurônio e os impulsos que vão para o córtex
diminuem, deixando a gente em estado de inconsciência, porém sendo possível de reverter. O canal T de cálcio
durante a vigília é inerte, já durante a noite, ele está recebendo o cloro, para que essa hiperpolarização não fique
exagerada, ele permite a entrada de um pouco de CÁLCIO. Esse canal garante que a pessoa não fique em um
coma profundo.
Como ocorre a crise de ausência? Durante o dia, o neurônio está despolarizando, se tem uma entrada de cálcio
no tálamo através dos canais do tipo T, terá muita liberação de NT, causando a hiperestimulação dos meus
neurônios. A origem da convulsão de ausência é no tálamo, tendo entrada extra de cálcio pelos canais do tipo T.
Para prevenir isso, uso-se fármacos que irão inibir esse canal tipo T.
MECANISMO: vão se ligar ao canais do tipo cálcio tipo T, bloqueando-o, não tendo entrada de cálcio durante
vigília
Ex.: Etossuximida e ácido valpróico
3. Tendo em vista um paciente polifarmácia, e considerando que dentre os fármacos utilizados há alguns
com índice terapêutico estreito, qual a preocupação se deve ter diante da necessidade de utilização de
fenobarbital ou de ácido valproico, respectivamente?
Aula 15 - Antiparkinsonianos
1. Justifique a vantagem da associação levodopa+carbidopa.
A dopamina não passa a barreira hemato-encefálica e, portanto, não pode ser administrada. Por esta razão,a
L-Dopa é o fármaco mais utilizado no tratamento desta doença, pois ultrapassa essa barreira e é rapidamente
descarboxilada por enzimas em dopamina.
O grande problema da administração da L-Dopa em nível periférico é que apenas uma pequena parte atravessa a
barreira hemato-encefálica (o que não é suficiente para tratar os sintomas do parkinsonismo), ao passo em que a
maioria da L-Dopa administrada é convertida em catecolaminas (como a noradrenalina e adrenalina) em nível
periférico,aumentando os efeitos indesejados no sistema nervoso autônomo.
Portanto, já que a L-Dopa é administrada perifericamente,deve-se fazer uso de um artifício que evite a conversão
desta droga nas demais catecolaminas em nível periférico, evitando assim os efeitos adversos indesejados no SNA.
Para isso, é necessário associá-la a fármacos inibidores da Dopa-descarboxilase(como a Carbidopa ou a
Benserazida). Estes inibidores não tem a capacidade de atravessar a barreira hemato-encefálica (BHC) e,
portanto,prevalecem agindo apenas em nível periférico, inibindo os efeitos adversos da L-Dopa (e permitindo que
esta seja convertida à dopamina em nível central). Já a L-Dopa, com alta capacidade de penetrar a BHC, age, desta
forma, exclusivamente em nível central,diminuindo seus efeitos adversos em nível periférico e potencializando sua
ação contra os sintomas do parkinsonismo.
2. Quais limitações o uso em longo prazo da levodopa apresenta?
Perda da eficácia, flutuações do desempenho motor e alterações mentais.
3. Explique o mecanismo que justifica a associação de fármacos como selegilina e amantadina ao
tratamento convencional do Parkinson.
4. Em que aspectos agonistas dopaminérgicos são mais vantajosos do que a levodopa no tratamento do
Parkinson? Explique.
Os agonistas dopaminérgicos irão ser mais vantajosos do que a levodopa no tratamento do parkinson pois
ela não tem competição na barreira hematoencefálica como a levodopa, além de não sofrer ação da
enzima dopa descarboxilase, o que faz com que a levodopa seja metabolizada e transformada mais rápida
em dopamina, sobrando menos para o SNC. Ou seja, os agonistas dopaminérgicos irão sofrer uma menor
metabolização da dopamina, e ter uma ação mais longa.
Aula 16 - Antipsicóticos
1. Qual o principal mecanismo de ação dos fármacos antipsicóticos?
Bloqueio da dopamina nos receptores pós-sinápticos do tipo D₁ e D₂. É uma atividade antagonista. Os receptores
de dopamina mais conhecidos são D1 (D 1,5) e D2 (D 2,3,4); as drogas que bloqueiam D2 possuem uma ação
maior no controle dos sinais e sintomas. Os neurolépticos tradicionais (típicos) bloqueiam, além dos receptores
D2, também os receptores adrenérgicos, serotoninérgicos, colinérgicos e histaminérgicos e, por isso, possuem
mais efeitos colaterais.
2. Quais as diferenças entre antipsicóticos típicos e atípicos? Explique as bases biológicas de tais
diferenças.
NEUROLÉPTICOS “TÍPICOS” (CLÁSSICOS OU DE PRIMEIRA GERAÇÃO):
Os antipsicóticos de primeira geração são medicamentos que bloqueiam preferencialmente os receptores D2 da
dopamina nos sistemas dopaminérgicos mesolímbico e mesocortical (objetivos do tratamento), nigroestriatal e
túbero-infundibular (relacionados com os efeitos colaterais).
São eficazes para tratar alucinações, delírios, desagregação do pensamento e agitação psicomotora, e produzem
efeitos colaterais importantes (vide abaixo).São medicamentos eficazes para o tratamento de episódios psicóticos
agudos oucrônicos. São predominantemente eficazes para os sintomas positivos e não têm ação importante nos
negativos.
Os principais são:
HALOPERIDOL: classificado como alta potência, bloqueia mais os receptores D2 (80%) nos neurônios do SNC
(sistema límbico e corpo estriado) e muito pouco ou nada os outros receptores, portanto , menos efeitos
colaterais, apresenta fraco bloqueio muscarínico, isso gera sinais e sintomas, como tremor muscular (efeito
colateral).
CLORPROZAMINA: classificado como baixa potência bloqueia receptores D2 (80%), H1, M1(muscarínicos), α-1
adrenérgicos. Efeitos colaterais / adicionais: sedativo (pelo bloqueio de receptores histamínicos), anticolinérgicos
e vasodilatador (bloqueio de α-1 adrenérgicos).
Efeitos colaterais: Prolactina aumentada (pois bloqueiam os receptores dopaminérgicos da via
túbero-infundibular), Efeitos anticolinérgicos (porque bloqueiam os receptores muscarínicos, que inclusive reduz
os efeitos extrapiramidais), Sedação (porque bloqueiam receptores histaminérgicos), Ganho de peso, Sintomas
extrapiramidais (bloqueio dos receptores dopaminérgicos da via nigro-estriada), Reações de hipersensibilidade
(favorece e produção mastocitária dehistamina), Hipotensão (bloqueiam os receptores α-adrenérgicos)
NEUROLÉPTICOS “ATÍPICOS” (RECENTES OU DE SEGUNDA GERAÇÃO):
Os antipsicóticos atípicos são os neurolépticos de segunda geração, que atuam em outros sítios da dopamina e
que produzem menos efeitos parkinsonianos. São medicações mais bem toleradas, mais eficazes para sintomas
negativos, porém, de alto custo. São medicamentos que constituem a primeira opção para o tratamento do
primeiro episódio psicótico, quando há intolerância aos neurolépticos típicos ou predominância dos sintomas
negativos. Os mais indicados são a Risperidona e a Olanzapina.
Os principais representantes são:
CLOZAPINA: bloqueia menos receptores D2 que os típicos (apenas 40-60%), porém, é mais específico nas vias
mesolímbicas e mesocorticais. Bloqueia também os receptores D4.
ARIPIPRAZOL: fármaco mais recente, não antagoniza D2, e sim age como AGONISTA PARCIAL destes receptores, os
estimulando em menor intensidade que a DA o faria.
RISPERIDONA: seu mecanismo de ação é desconhecido, embora se acredite que sua atividade seja devida a um
bloqueio combinado dos receptores dopaminérgicos D2 e dos receptores serotoninérgicos S2 (antagonista
dopaminérgico serotoninérgico). Outros efeitos da risperidona podem ser explicados pelo bloqueio dos receptores
alfa 2- adrenérgicos e histaminérgicos H1.
3. Justifique a associação de fármacos anticolinérgicos para pacientes em uso de antipsicóticos.