FUROSEMIDA- Farmacocinética e farmacodinâmica

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.Furosemida
Farmacocinética e Farmacodinâmica
Os diuréticos de alça e de alta potência inibem a atividade do simportador de Na+-K+-2cl- no ERA (ramo espesso ascendente) da alça de Henle, daí a sua designação de diuréticos de alça. Apesar de o túbulo proximal reabsorver cerca de 65% do Na+ filtrado, os diuréticos que atuam apenas nesse túbulo possuem eficácia limitada, visto que o ERA tem a capacidade de reabsorver a maior parte do material rejeitado pelo túbulo proximal. Em contrapartida, os inibidores do simporte de Na+-K+-2cl- no RAE, às vezes denominados diuréticos de alta potência, são altamente eficazes, visto que (1) cerca de 25% da carga filtrada de Na+ normalmente é reabsorvida pelo RAE, e (2) os segmentos do néfron depois do RAE não possuem a capacidade de reabsorção para recuperar o fluxo de material que sai do RAE.
Entre os inibidores do simporte de Na+/K+/2cl, apenas a furosemida, a bumetanida, o ácido etacrínico e a torasemida estão disponíveis nos Estados Unidos. A furosemida e a bumetanida contêm um componente sulfonamida; o ácido etacrínico é um derivado do ácido fenoxiacético; e a torsemida é uma sulfonilureia. A furosernida e a bumetanida estão disponíveis como formulações orais e injetáveis; a torsemida, como formulação oral; o etacrinato de sódio, como solução injetável; e o ácido etacrínico, como comprimido oral.
Mecanismo e local de ação
Esses agentes atuam principalmente no RAE, onde o fluxo de Na+, K+ e cl- do lúmen para dentro das células epiteliais é mediado por um simportador de Na•-K•-2cL-. Os inibidores desse simportador bloqueiam a sua função, praticamente paralisando o transporte de sal nesse segmento do néfron. Há evidências de que esses fármacos se liguem ao sítio de ligação do cl- localizado no domínio transmembrana do simportador, porém estudos mais recentes questionam esse ponto de vista. Os inibidores do simporte de Na•-K•-2Cl também inibem a reabsorção de Ca2+ e Mg2+ no RAE, anulando a diferença de potencial transepitelial que constitui a força propulsora dominante para a reabsorção desses cátions.
Os simportadores de Na•-K•-2cl- são encontrados em muitos epitélios secretores e absortivos. Existem dois tipos de simportadores de Na•-K•-2cl. O simportador "absortivo" (denominado ENCC2, NKCC2 ou BSCI) é expresso apenas no rim, está localizado na membrana apical e nas vesículas intracelulares subapicais do RAE e é regulado pela via do AMPc/PKA. O sim porte "secretor" (chamado de ENCCJ, NKCCI ou BSC2) é uma proteína "gestora" amplamente expressa e, nas células epiteliais, está localizada na BL. A afinidade dos diuréticos de alça para o sim porte secretor é de alguma forma menor do que para o sim porte absorvente (p. ex., diferença de 4 vezes para bumetanida). Mutações no simportador de Na•-K•-2cl- provocam uma forma de alcalose hipopotassêmica hereditária, denominada síndrome de Bartter.
Efeitos na excreção urinária
Os diuréticos de alça aumentam acentuadamente a excreção urinária de Na• e cl- (i.e., até 25% da carga filtrada de Na•), bem como a excreção de Ca2+ e Mg2+. A furosemida possui atividade inibidora fraca da anidrase carbônica e, portanto, aumenta a excreção urinária de HCO3 e fosfato. Todos os inibidores do simporte Na•-K•-2cl- aumentam a excreção urinária de K+ e de ácido titulável. Esse efeito se deve, em parte, ao maior aporte de Na• no túbulo distal (o mecanismo pelo qual o aporte distal aumentado de Na+ intensifica a excreção de K+ e H+ é discutido na seção sobre os inibidores dos canais de Na+). 
Outros mecanismos que contribuem para potencializar a excreção de K+ e H+ incluem a potencialização de secreção do íon dependente do fluxo pelo dueto coletor, a liberação não osmótica de vasopressina e a ativação do eixo SRA.
Quando usados de forma aguda, os diuréticos de alça aumentam a excreção de ácido úrico, enquanto a sua administração crônica resulta em excreção diminuída desse ácido. Os efeitos crônicos dos diuréticos de alça sobre a excreção do ácido úrico podem decorrer do aumento do transporte tubular proximal ou podem ser secundários à depleção de volume ou à competição entre o diurético e o ácido úrico pelo mecanismo secretor de ácido orgânico no túbulo proximal. 
A hiperuricemia assintomática é uma consequência comum dos diuréticos de alça, todavia raros casos de episódios dolorosos de gota também já foram relatados. Ao bloquear a reabsorção ativa de NaCl no RAE, os inibidores do simporte de Na•-K+-2cl- interferem em uma etapa fundamental do mecanismo responsável pela produção de um interstício medular hipertônico. Por conseguinte, os diuréticos de alça bloqueiam a capacidade do rim de concentrar a urina. Além disso, como o RAE faz parte do segmento diluidor, os inibidores do simporte de Na•-K•-2cr comprometem acentuadamente a capacidade do rim de excretar uma urina diluída durante a diurese de água.
Efeitos na hemodinâmica renal
Se a depleção do volume é evitada ao repor as perdas de líquidos, os inibidores do simporte de Na•-K•-2cl- geralmente aumentam o FSR total e o redistribuem para o córtex mediano. O mecanismo de aumento do FSR é desconhecido, mas pode envolver as PG. Os AINE atenuam a resposta diurética dos diuréticos de alça, em parte ao impedir aumentos do FSR mediados por PG. Os diuréticos de alça bloqueiam a TFG ao inibir o transporte de sal na mácula densa, de modo que a mácula densa não possa mais detectar concentrações de NaCl no líquido tubular. Portanto, diferentemente dos inibidores da anidrase carbônica, os diuréticos de alça não reduzem a TFG ao ativar a TFG. Os diuréticos de alça são poderosos estimulantes da liberação de renina. Esse efeito ocorre por causa da interferência do transporte de NaCl pela mácula densa e, se ocorrer depleção do volume, da ativação reflexa do SNS e da estimulação do mecanismo barorreceptor intrarrenal.
Outras ações
Os diuréticos de alça, principalmente a furosemida, aumentam de forma aguda a capacitância venosa sistêmica, reduzindo, dessa forma, a pressão de enchimento do ventrículo esquerdo. Esse efeito, que pode ser mediado pelas PG e requer que os rins estejam intactos, beneficia os pacientes com edema pulmonar mesmo antes que a diurese ocorra. Em altas doses, os inibidores do simporte de Na+-K+-2cL- podem inibir o transporte de eletrólitos em vários tecidos.
Esse efeito é clinicamente importante na orelha interna e pode resultar em ototoxicidade, principalmente em pacientes com comprometimento auditivo preexistente.
ADME
Como esses fármacos se ligam extensamente às proteínas plasmáticas, a sua liberação por filtração nos túbulos é limitada. Entretanto, eles são secretados de modo eficiente pelo sistema de transporte de ácidos orgânicos no túbulo proximal e, portanto, têm acesso ao simportador de Na+-K+-2cl na LM do RAE. Aproximadamente 65% da furosemida é excretada inalterada na urina e o restante é conjugado com ácido glicurônico nos rins. A biodisponibilidade oral da furosemida varia (10-100%). Em contraste, as disponibilidades orais da burnetanida e da torsernida são elevadas.
Usos terapêuticos
O uso principal dos diuréticos de alça é no tratamento do edema pulmonar agudo. 
Um rápido aumento na capacitância venosa junto com uma rápida natriurese reduz as pressões de enchimento do ventrículo esquerdo e, portanto, alivia rapidamente o edema pulmonar. Os diuréticos de alça também são usados amplamente para o tratamento da ICC crônica, quando é desejável obter urna diminuição do VLEC para minimizar a congestão venosa e pulmonar. Os diuréticos levam a urna redução significativa da mortalidade e do risco de agravamento da insuficiência cardíaca, bem como a uma melhora na capacidade de realizar exercícios. Embora a furosemida seja o diurético de alça mais comum usado no tratamento da insuficiência cardíaca, os pacientes com insuficiência cardíaca têm menos hospitalizações e urna melhor qualidade de vida com a torsemida do que com a furosemida, talvez como resultado de sua absorção mais confiável e devido a outros efeitos farmacológicos.
Embora os diuréticos sejam amplamenteusados no tratamento da hipertensão, os inibidores do simporte de Na+-K+-2cl não são considerados diuréticos de primeira escolha para o tratamento da hipertensão em pacientes com função renal normal. Isso se deve à menor eficácia anti-hipertensiva dos diuréticos de alça nesses pacientes e à falta de dados que demonstrem uma redução na ocorrência de eventos cardiovasculares.
Todavia, em pacientes com TFG baixa (< 30 ml/min) ou hipertensão resistente, os diuréticos de alça são os diuréticos de escolha.
O edema da síndrome nefrótica geralmente é refratário adiuréticos menos potentes e, com frequência, os diuréticos de alça são os únicos fármacos capazes de reduzir o enorme edema associado a essa doença renal. Os diuréticos de alça também são empregados no tratamento do edema e da ascite na cirrose hepática, porém deve-se ter cuidado para não induzir a contração do volume.
Em pacientes com superdosagem de um fármaco, os diuréticos de alça podem ser usados para induzir diurese forçada e facilitar a eliminação renal mais rápida do fármaco em questão. Os diuréticos de alça, combinados com a administração de soro fisiológico isotônico, para evitar depleção de volume, são usados para tratar a hipercalcemia. Eles interferem na capacidade dos rins de produzir urina concentrada. Consequentemente, sua combinação com soro fisiológico hipertônico é útil para o tratamento de hiponatremia com risco de morte. Os diuréticos de alça também são usados no tratamento do edema associado à doença renal crônica, em que a curva de dose-resposta pode estar desviada para a direita, exigindo doses mais altas do diurético de alça.
Toxicidade, efeitos adversos, contraindicações,
interações medicamentosas
A maioria dos efeitos adversos ocorre graças a anormalidades no equilíbrio hidroeletrolítico. O uso exagerado desses diuréticos pode provocar grave depleção do Na+ total do corpo. Esse efeito pode se manifestar como hiponatrernia ou depleção do volume do líquido extracelular associado a hipotensão, TFG reduzida, colapso circulatório, episódios tromboembolíticos e, em pacientes com doença hepática, encefalopatia hepática. O aumento da liberação de Na+ no túbulo distal, principalmente quando combinado com a ativação do SRA, leva ao aumento da excreção urinária de K+ e H+, provocando alcalose hipoclorêmica. Se a captação dietética de K+ não for suficiente, pode surgir hipopotassemia, que pode provocar arritmias cardíacas, principalmente em pacientes usando glicosídeos cardíacos. O aumento da excreção de Mg2+ e Ca2+ pode provocar hipomagnesemia (um fator de risco para arritmias cardíacas) e hipocalcemia (que, em raros casos, leva à tetania). 
Os diuréticos de alça devem ser evitados em mulheres com osteopenia na pós-menopausa, nas quais a excreção aumentada de Ca2+ pode ter efeitos deletérios sobre o metabolismo ósseo.
Os diuréticos de alça podem provocar ototoxicidade, que se manifesta como zumbido, comprometimento da audição, surdez, vertigem e sensação de ouvido entupido. O comprometimento da audição e a surdez são geralmente, mas nem sempre, reversíveis.
A ototoxicidade ocorre com maior frequência com a administração intravenosa rápida e com menor frequência com a administração oral. Para evitar a ototoxicidade, a velocidade de infusão da furosemida não deve ultrapassar 4 mg/min. Aparentemente, o ácido etacrínico induz ototoxicidade com maior frequência do que outros diuréticos de alça e deve ser reservado para o uso apenas em pacientes que não conseguem tolerar outros diuréticos de alça. 
Os diuréticos de alça também podem provocar hiperuricemia (eventualmente levando à gota) e hiperglicemia (raramente precipitando diabetes melito) e podem aumentar os níveis plasmáticos de colesterol LDL e triglicerídeos, enquanto reduzem os níveis plasmáticos de colesterol HDL. Outros efeitos adversos incluem exantemas na pele, fotossensibilidade, parestesias, depressão da medula óssea e distúrbios no trato GI. 
As contraindicações para o uso dos diuréticos de alça incluem depleção grave de Na+ e de volume, hipersensibilidade às sulfonamidas (para diuréticos de alça à base de sulfonamida) e anúria não responsiva a uma dose de teste do diurético de alça. Podem ocorrer interações medicamentosas quando os diuréticos de alça são coadministrados com os seguintes fármacos:
•Aminoglicosídeos, carboplatina, paclitaxel e outros (sinergismo
de ototoxicidade)
•Anticoagulantes (aumento da atividade anticoagulante)
•Glicosídeos digitálicos (aumento de arritmias induzidas por
digitálicos).
•Lítio (aumento dos níveis plasmáticos de Lj+)
• Propranolol (aumento dos níveis plasmáticos de propranolol)
•Sulfonilureias (hiperglicemia)
•Cisplatina (risco aumentado de ototoxicidade induzida por
diuréticos)
•AINE (resposta diurética atenuada e toxicidade do salicilato
com altas doses de salicilatos)
•Probenecida (resposta diurética reduzida)
•Diuréticos tiazídicos (sinergismo da atividade diurética de
ambos os fármacos, levando a profunda diurese)
•Anfotericina B (aumento do potencial de nefrotoxicidade e
intensificação do desequilíbrio eletrolítico)