Ciclo menstrual e SOP

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TUTORIA 1 - UC 11 Karolina Cabral Machado - P4 2021.1
fonte: Febrasgo (cap. 3, 39), Berek (cap. 7)
TEMA: CICLO MENSTRUAL
1- COMPREENDER O CICLO MENSTRUAL;
A fisiologia menstrual é determinada pela sincronia extremamente refinada entre
hormônios secretados por diversos órgãos, com ação autócrina e parácrina, e também pela
atividade de neurotransmissores que atuam como inibidores ou estimuladores dessa
secreção de hormônios.
Todos os mecanismos ocorrem em torno do eixo principal composto por
hipotálamo, hipófise e ovários – o eixo hipotálamo-hipófise-ovariano (HHO) –, que recebe
a interferência de áreas como córtex cerebral, adrenais e tireóide, e é modulado por
hormônios secretados pelo hipotálamo (ACTH, TRH e dopamina), pela hipófise
(prolactina e TSH) e pelo ovário (inibinas A e B, androgênios e hormônio
antimülleriano – AMH), além dos hormônios que
compõem o próprio eixo.
A partir de comandos do córtex cerebral, o
hipotálamo libera o hormônio secretor de
gonadotrofinas (GnRH). A pulsatilidade da
secreção do GnRH é consequência da sua
interação coordenada a outros neuro hormônios,
gonadotropinas hipofisárias e esteroides gonadais,
e regida por efeitos de retroalimentação que
envolvem neurotransmissores excitatórios
(glutamato, neuropeptídeo Y e norepinefrina) e
inibitórios (endorfinas e dopamina). Também atuam
nessa regulação fatores ambientais, tais como
estresse, exercícios físicos e desnutrição, que
podem atuar como inibidores.
Os hormônios hipotalâmicos atingem a
hipófise trazidos pelo sistema porta-hipofisário. A
hipófise, então, em resposta à secreção de
GnRH, produz duas gonadotrofinas: hormônio
folículo-estimulante – FSH e hormônio
luteinizante – LH.
O FSH tem por função estimular o recrutamento e o crescimento dos folículos
ovarianos e a seleção para dominância até que o óvulo esteja maduro para ser
fecundado. O LH tem como finalidade produzir a luteinização das células somáticas
foliculares (teca e granulosa), completar a maturação do óvulo e promover a ovulação.
*Manutenção de níveis altos de estradiol, acima de 200pg/mL, geram o pico de LH!
A secreção de gonadotrofinas pela hipófise em resposta aos pulsos de GnRH
também sofre retrocontrole pelos esteroides ovarianos. O estradiol ovariano tem
basicamente um papel estimulador na síntese e armazenamento das gonadotrofinas,
sendo seu papel liberador bastante acanhado. Ao contrário, a progesterona tem papel
ativo na liberação das gonadotrofinas pela hipófise previamente sensibilizada pela ação
dos estrogênios. Finalmente, o ovário, em resposta aos comandos
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hipotálamo-hipofisários, produz os esteróides sexuais, sendo eles os estrogênios e a
progesterona.
Os esteroides sexuais são produzidos a partir da molécula de colesterol obtida
na dieta ou pela molécula endógena, produzida principalmente no fígado. O colesterol
circulante é captado no órgão onde a esteroidogênese ocorre (gônadas, adrenal, fígado,
tecido adiposo, entre outros) e é convertido inicialmente em progesterona.
📍Hormônios reguladores do ciclo:
O hipotálamo é influenciado tanto por sinais extrínsecos e intrínsecos ao SNC,
quanto pelo controle do ovário. A influência exercida pela secreção ovariana sobre o
hipotálamo é denominada de feedback, sendo este positivo quando os esteroides
ovarianos estimulam a produção do GnRH, e negativo quando a secreção ovariana
inibe a produção do GnRH. Na menina, o centro hipotalâmico encontra-se bloqueado até
o período da puberdade, quando ocorre sua liberação por razões ainda não bem
estabelecidas, supondo-se haver a participação de fatores ambientais, dos opióides
endógenos, do peso corporal e da quantidade de gordura corporal, entre outros.
O GnRH (hormônio liberador do hormônio luteinizante) é o fator que controla a
liberação da secreção das gonadotrofinas, produzido pelo hipotálamo, age na
adeno-hipófise fazendo o controle da produção do LH e FSH. Possui secreção pulsátil
contínua devido à sua baixa meia vida no organismo. A fase folicular do ciclo é
caracterizada por pulsos de secreção de GnRH frequentes e de pequena amplitude. Na
fase folicular tardia, há aumento tanto na frequência quanto na amplitude dos pulsos. Na
lútea, entretanto, há o alongamento do intervalo entre os pulsos. A amplitude na fase
lútea é maior que aquela na fase folicular, mas declina de maneira progressiva durante as
2 semanas.
Os opióides endógenos desempenham um papel significante na regulação da
função hipotalâmica hipofisária. As endorfinas parecem inibir a liberação de GnRH
dentro do hipotálamo, resultando na inibição da secreção de gonadotrofina. Esteróides
sexuais ovarianos podem intensificar a secreção de endorfinas centrais, diminuindo
ainda mais os níveis de gonadotrofinas. As concentrações de endorfina variam, de maneira
significativa, ao longo do ciclo menstrual, com níveis máximos na fase lútea e mínimos
durante o fluxo menstrual.
O GnRH age nas células gonadotróficas da hipófise anterior (adeno-hipófise),
estimulando-as a sintetizar e secretar na corrente sanguínea tanto o FSH quanto o LH. No
entanto, a secreção de LH é, essencialmente, caracterizada por um pico no meio do ciclo
menstrual. Já a secreção de FSH caracteriza-se por um aumento na fase folicular inicial, um
platô na fase lútea e acentuada elevação na fase lútea tardia. Ou seja, as gonadotrofinas
são secretadas de forma pulsátil, com frequência e amplitude que variam de acordo com
a fase do ciclo. Os hormônios esteroides, como o estradiol e a progesterona, ou fatores
ovarianos não-esteroides, como a inibina, são os moduladores da secreção de LH e
FSH.
📍Funcionamento do ciclo:
O ciclo menstrual humano normal pode ser dividido em dois segmentos: o ciclo
ovariano e o ciclo uterino, de acordo com o órgão examinado. O ciclo ovariano pode ser
ainda dividido em fases folicular e lútea, enquanto o ciclo uterino é dividido em fases
proliferativa e secretora correspondentes.
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Ciclo ovariano:
1ª FASE: Folicular: Promove o desenvolvimento ordenado de um único folículo
dominante, que deve estar maduro na metade do ciclo e preparado para a ovulação. A
média de duração da fase folicular humana varia de 10 a 14 dias, e a variabilidade nessa
duração é responsável pela maioria das alterações na duração total do ciclo.
Ao começo de cada ciclo menstrual mensal, os níveis de esteróides gonadais são
baixos e vêm diminuindo desde o final da fase lútea do ciclo anterior. Com a involução do
corpo lúteo, os níveis de FSH começam a se elevar, e uma coorte folicular em
crescimento é recrutada. Cada um desses folículos secreta níveis crescentes de
estrogênio enquanto se desenvolve na fase folicular. O aumento de estrogênio, por sua
vez, é o estímulo para a proliferação endometrial.
A elevação dos níveis de estrogênio provém de uma retroalimentação negativa
sobre a secreção de FSH hipofisário, que começa a declinar próximo à metade da fase
folicular. Além disso, os folículos em crescimento produzem inibina-B, que suprime a
secreção de FSH pela hipófise. De maneira oposta, o LH inicialmente diminui em
resposta a níveis de estradiol elevados, mas, em um momento mais tardio na fase
folicular, o nível de LH é dramaticamente aumentado (resposta bifásica).
Ao final da fase folicular (pouco antes da ovulação), receptores de
LH/FSH-induzidos estão presentes na superfície de células da granulosa e da teca e,
com a estimulação do LH, modulam a secreção de progesterona.
📍Formação dos folículos ovarianos:
Durante o período embrionário, as células precursoras das células germinativas
migram para a região da crista gonadal, de forma que, por volta da 5ª semana de
desenvolvimento, o embrião terá o ovário formado. Essas células precursoras
denominadas oogônias, ainda diploides, multiplicam-se a ponto de atingir uma população de
6 a 8 milhões de células, entre 16 e 20 semanas de gestação. Nessa fase, parte daquelas
células inicia o processo de meiose para formar as células germinativas femininase
passa a ser denominada óvulos, mas agora com 23
cromossomos (22 somáticos e um sexual – X). Cerca de 75%
dessas células entram em processo degenerativo e são
perdidas ainda durante a vida intrauterina.
O processo de formação dos folículos primordiais
completa-se até o sexto mês depois do nascimento, mas a
divisão celular do óvulo fica estacionada no diplóteno da
primeira meiose e assim permanece durante o período da
infância. Apesar do estado de quiescência em que se
encontram durante a infância, o processo de atresia dos
folículos primordiais continua a ocorrer, de maneira que
grande parte da população de células germinativas não chega
à fase adulta reprodutiva; quando a puberdade chega, aquela
população já está reduzida a pouco mais de 400 mil
folículos primordiais, destinados ao abastecimento de todo o período de vida fértil da
mulher.
O processo de foliculogênese tem início com o recrutamento folicular, durante o qual
os folículos quiescentes tornam-se ativos e capazes de se desenvolver. Uma vez ativado e
recrutado o folículo, as células da granulosa que o compõem sofrem transformação
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morfológica e tornam-se cubóides. Nesse momento, o folículo passa a ser denominado
folículo primário.
O folículo primário inicia o seu crescimento
multiplicando o número de camadas das células da
granulosa ao redor do óvulo e é considerado folículo
secundário ao completar duas camadas de células da
granulosa.
Também compõem o
folículo as células da teca, que
se proliferam e passam a
produzir androgênios pelo
estímulo do LH. Apenas as células da teca, externas no
folículo, são vascularizadas, de maneira que são as únicas
com acesso ao colesterol plasmático e, portanto, as únicas
com capacidade de produzir os primeiros esteroides da
cascata. Sendo assim, cabe à teca produzir progesterona e
androgênios, os quais entram nas células da granulosa
por difusão e, por ação da enzima aromatase, se
convertem em estradiol pela ação do FSH.
A produção de estradiol
pela granulosa é proporcional
ao número de células da
granulosa que se prolifera no
folículo, tendo impacto
sistêmico em diferentes órgãos,
inclusive o útero. Tal interação
entre as células da teca e da granulosa para a produção
de esteroides sexuais ovarianos é chamada de
“mecanismo das duas células”.
Quando o folículo atinge a condição multilamelar, as
células da granulosa começam a secretar o fluido folicular,
que se acumula entre as células e cria lacunas que se
confluem e formam a cavidade folicular ou antral –
define-se o estágio de folículo antral. O fluido tem função
de facilitar a troca de substâncias entre as células da
granulosa e óvulo, além de exercer regulação do processo
de maturação do óvulo.
O crescimento do volume de fluido folicular ocorre em
direção à superfície do ovário, onde a resistência do tecido
é menor, já que no estágio pré ovulatório, quando o volume
folicular é máximo, apenas uma camada de células do epitélio germinativo ovariano
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(camada que recobre o ovário) separa o folículo da cavidade peritoneal – é o chamado
estigma ovulatório –, o que facilita a extrusão do óvulo para a cavidade pélvica.
A cavidade antral que se forma no
folículo promove a diferenciação das células
da granulosa em dois tipos com funções
distintas:
- células do cúmulos oóforo: têm
função predominante de suporte
ao crescimento e diferenciação
do óvulo, além de produção do
ácido hialurônico, que permite a
expansão do cumulus para o êxito
ovulatório;
- células da granulosa + tecais:
têm função endócrina mais
proeminente, sendo a
esteroidogênese nessas células
francamente superior;
No estágio antral inicial, os folículos têm
cerca de 2 a 8 mm de diâmetro. Nessa fase são dependentes de FSH para o seu
crescimento e, portanto, possuem receptores para esse hormônio, que são
autorregulados positivamente, ou seja, quanto maior a ação do FSH, mais receptores
surgem na superfície dessas células, aumentando a sensibilidade do folículo a esse
hormônio. Sendo assim, quanto maior o folículo,
maior a sensibilidade ao FSH.
Nos folículos pré-antrais e antrais, os
receptores para o LH estão presentes apenas nas
células da teca, e os receptores para o FSH apenas
nas células da granulosa. As células da teca, a partir
da entrada do colesterol induzida pelo LH, são
capazes de produzir androgênios, que são
transportados às células da granulosa e lá são
convertidos em estrogênios, através da aromatização
induzida pelo FSH.
Na presença de FSH, o estrogênio passa a ser
o elemento dominante no líquido folicular. Na ausência
de FSH, o androgênio predomina. E um
microambiente androgênico opõe-se à proliferação
da granulosa e acarreta degeneração do oócito,
gerando a atresia.
Um dos folículos se destaca e apresenta
crescimento mais acelerado que os demais, o que faz
com que ele se torne cada vez mais sensível e
responsivo ao FSH do que seus pares em crescimento.
Nessa fase, a produção de estradiol é máxima, o que
promove feedback negativo sobre a hipófise, reduzindo parcialmente a liberação de
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FSH na circulação. Para aquele folículo maior e mais sensível, essa pequena queda na
liberação de FSH não interferirá em seu desenvolvimento, entretanto, para todos os
demais, haverá a desaceleração do crescimento, a qual culminará na atresia do folículo.
Estabelece-se, dessa maneira, a dominância folicular, em que apenas um completará
seu desenvolvimento e será ovulado, enquanto os demais sofrem atresia.
Ao final da fase folicular, já como folículo pré-ovulatório, as células da
granulosa passam a expressar também receptores para o LH, até então presentes
apenas na teca. O aumento desses receptores na superfície das células granulosa,
associado à redução dos receptores de FSH pelo mecanismo de autorregulação, leva à
mudança no padrão de dependência do folículo do FSH para uma fase
LH-dependente.
A partir desse momento, a secreção de LH pela hipófise determinará a
transformação luteínica dessas células, juntamente com a teca, além de dar início ao
preparo do folículo para o processo ovulatório. É também nessa fase que a secreção
local de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) estimulada pelo LH promove o
aumento da vascularização local já na fase pré-ovulatória, mas de maneira mais
significativa após a ovulação durante o desenvolvimento do corpo lúteo.
Além de estimular a neovascularização local, o LH também tem papel na
produção de substâncias proteolíticas e prostaglandinas. As primeiras serão
responsáveis pela digestão da parede folicular, tornando-a mais fina e distensível. A
segunda, a prostaglandina, agirá sobre as células de musculatura lisa que circundam
o folículo, promovendo a contração delas e a ruptura do estigma ovulatório por conta
da pressão sobre a superfície ovariana,
liberando o óvulo, o fluido folicular e
algumas células do cumulus ooforos na
cavidade peritoneal.
O complexo ovulado é, então,
captado pelas fímbrias da tuba
ovariana, onde inicia seu trajeto rumo ao
útero. Além disso, o LH reativará a
meiose do óvulo interrompida no
diplóteno da segunda meiose. No
momento da ovulação, o óvulo
apresenta o primeiro corpúsculo polar
estruído, porém a meiose somente se completará caso a fecundação ocorra.
As células da parede folicular que permanecem no ovário após a ovulação,
composto por células da teca e por células da granulosa, ambas sensibilizadas para
ação do LH, entram em processo de luteinização. A síntese de esteroides é
direcionada para a produção de progesterona, a qual terá papel fundamental na
transformação endometrial e nos estágios iniciais do desenvolvimento embrionário.
O estrogênio faz feedback
negativo nas gonadotrofinas (FSH
e LH), mas quando alcança o valor
de 200pg/mL passa a fazer
feedback positivo, possibilitando
o pico de LH durante a ovulação!
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2ª FASE: Ovulatória/lútea: o período da ovulação até o início damenstruação
dura, em média, 14 dias. Após um grau suficiente de estimulação estrogênica, o
aumento repentino de LH hipofisário é disparado, o que desencadeará a ovulação, que
ocorre de 24 a 36h mais tarde. A ovulação anuncia a transição para a fase lútea –
secretora.
O nível de estrogênio é reduzido durante a fase lútea inicial, pouco antes da
ovulação até o meio da fase lútea, quando começa a se elevar outra vez como resultado
da secreção do corpo lúteo. De modo semelhante, a inibina-A é secretada pelo corpo
lúteo e é responsável por fazer um feedback negativo do FSH. Os níveis de
progesterona se elevam após a ovulação e podem ser usados como um sinal presumido
de que a ovulação ocorreu.
No momento da ovulação acontecem 3 pontos importantes: recomeço da meiose,
luteinização e a rotura do óvulo. O pico de LH faz o oócito reassumir a meiose,
estimula a síntese de prostaglandinas e luteiniza as células da granulosa que, por sua
vez, sintetizam a progesterona. A progesterona aumenta a distensibilidade da parede
folicular. A parede torna-se delgada e estirada, e a expulsão do oócito ocorre após a
ação de enzimas proteolíticas que digerem o colágeno. A produção dessas enzimas é
induzida pela ação das gonadotrofinas (LH e FSH) e da progesterona.
O FSH e LH estimulam também a produção e o depósito de ácido hialurônico em
volta do oócito e dentro da coroa radiada, dispersam e separam o complexo cúmulo-oóforo
da membrana da granulosa. Sob ação sinérgica das prostaglandinas E e F e do LH,
acontece contração das células musculares da parede folicular, já enfraquecida, com
extrusão do oócito, ocorrendo, dessa forma, a ovulação.
A rotura folicular se acompanha da eliminação do óvulo e do líquido folicular
para a cavidade peritoneal. Pode haver uma irritação local e, consequentemente, a dor
abdominal referida por algumas mulheres. Tão logo isso ocorra, o óvulo é apreendido pelas
fímbrias tubárias, e fica à mercê dos movimentos das tubas e do epitélio ciliar.
Uma vez liberado o oócito, a estrutura dominante passa a se chamar corpo
lúteo. Antes da ruptura do folículo e liberação do óvulo, as células da granulosa
começam a aumentar de tamanho e assumem um aspecto caracteristicamente
vacuolado, associado ao acúmulo de um pigmento amarelado, a luteína.
A progesterona, o estrogênio e a inibina-A agem centralmente para suprimir a
secreção de gonadotrofina e um novo crescimento folicular. Esses hormônios
permanecem elevados durante o tempo de vida do corpo lúteo e, então, diminuem com
a sua involução, preparando o caminho, portanto, para o próximo ciclo. Caso ocorra
gravidez, o hCG mantém o funcionamento lúteo até que a esteroidogênese placentária
se estabeleça plenamente.
Quando não ocorre fecundação, o corpo lúteo se degenera e ocorre queda nos
hormônios progesterona, estrogênio, LH e inibina, o que por feedback negativo, induz a
produção de FSH e reinicia o ciclo.
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Ciclo uterino:
1ª FASE: Proliferativa
Corresponde à fase folicular no ovário. Após três a quatro dias de menstruação, o
endométrio inicia sua regeneração, e cresce rapidamente em resposta ao estímulo
estrogênico que está sendo produzido pelos folículos durante o processo de maturação.
No início, as glândulas endometriais são pequenas, tubulares e curtas. No final desta
fase, tornam-se alongadas e tortuosas. O estroma é denso. Outra característica
importante é o aumento das células ciliadas e microvilosas importantes para a fase
seguinte do endométrio, a fase secretora.
A fase proliferativa é caracterizada pelo crescimento mitótico progressivo da
decídua funcional no preparo para a implantação do embrião em resposta à elevação
dos níveis circulantes de estrogênio. No início da fase proliferativa, o endométrio é, de
certa maneira, fino (de 1 a 2 mm). As glândulas endometriais, por ação estrogênica,
especialmente as da região cervical, passam a secretar um muco fino e pegajoso,
nos quais seus filamentos se alinham ao longo do canal cervical para conduzir o
espermatozoide.
2ª FASE: Secretora
Corresponde à fase lútea no ovário. Caracteriza-se pela atuação da progesterona
produzida pelo corpo lúteo em contraposição à ação estrogênica. As glândulas
endometriais se encontram em processo progressivo de dilatação, tornando-se cada
vez mais tortuosas. O estroma é edemaciado. Os vasos sanguíneos apresentam-se
espiralados. O estroma permanece inalterado até o sétimo dia após a ovulação,
quando se inicia edema progressivo do tecido. Após a ovulação, progesterona e
estrogênio são secretados em grandes quantidades pelo corpo lúteo, gerando o
desenvolvimento secretório do endométrio característico da segunda fase do ciclo
menstrual. Nesse mesmo período, a atividade secretora das glândulas costuma ser máxima
e o endométrio já se encontra preparado para a implantação do blastocisto
Em um ciclo típico de 28 dias, a ovulação ocorre no dia 14. Dentro de 48 a 72h após
a ovulação, o início da secreção de progesterona produz uma mudança no aspecto
histológico do endométrio ao passar para a fase secretora. Caso haja uma queda na
progesterona, o oócito não foi fecundado, há um vasoespasmo que induz a
descamação do endométrio.
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📍Menstruação:
Na ausência de implantação, a secreção glandular cessa, e ocorre o colapso
irregular da decídua funcional. A descamação resultante dessa camada do endométrio é
chamada menstruação. A destruição do corpo lúteo com consequente queda da
produção de estrogênio e progesterona é a causa presumida da descamação. Com a
retirada dos hormônios sexuais, há profundo espasmo vascular das artérias
espiraladas, que, por fim, leva à isquemia endometrial. De maneira simultânea, há um
rompimento de lisossomos e a liberação de enzimas proteolíticas, que, depois,
promovem destruição tecidual local. Essa camada do endométrio é então descamada,
deixando a decídua basal como a fonte subsequente do crescimento endometrial.
As prostaglandinas são produzidas ao longo do ciclo menstrual e estão em sua
concentração máxima durante a menstruação. A prostaglandina F2α (PGF2α) é um
vasoconstritor potente, causando vasoespasmo arteriolar e isquemia endometrial
adicionais. O PGF2α produz contrações miometriais que diminuem o fluxo sanguíneo da
parede uterina local e podem servir para expelir fisicamente o tecido endometrial
descartado do útero.
2- ENTENDER A FISIOLOGIA DA PUBERDADE NAS MENINAS;
A puberdade compreende o período entre a infância e a vida adulta, consistindo
em uma fase de crescimento e desenvolvimento na qual há modificações físicas e
psicológicas que levam à maturidade sexual e capacidade reprodutiva. Define-se como o
aparecimento das características sexuais secundárias que possuem alguns marcos
como: telarca (aparecimento do broto mamário), pubarca (aparecimento dos pêlos
pubianos) e menarca. Acontece entre os 8-12 anos nas meninas.
O hipotálamo é responsável pela produção de GnRH, que induz a produção do
FSH e LH pela adenohipófise. O FSH é responsável pelo processo de formação dos
folículos e ovulação e o LH é importante para o estímulo na produção de esteróides e
na ovulação.
Existem dois eventos principais na puberdade: a adrenarca e a gonadarca. A
adrenarca ocorre pela estimulação do eixo hipotálamo-hipófise-suprarrenal, com
crescimento da camada reticular da suprarrenal e aumento na produção de
androgênios. Este evento é responsável pelo aparecimento dos pelos púbicos e
axilares, é detectado pelo aumento da dosagem de de-hidroepiandrosterona (DHEA) ou
sua forma sulfatada (S-DHEA). A gonadarca, por sua vez, leva à ativação do eixo HHG,
com o desenvolvimento das mamas nas meninas. Detectado pelo aumento dos níveis de
LH e FSH, além da testosterona e estrogênio. A normalidade do
processo de puberdade deve ser avaliada a partir da classificação
de Tanner, que associa as características sexuais secundárias e as
idades correspondentes.
- Menarca ocorre entre os 10-14 anos e está relacionada ao T4.
- Estirão puberal: 5 a 7,5 cm/anoe 2,7 a 7,5 kg/ano, pico T3
ou T4.
Nas meninas, os estrogênios levam ao desenvolvimento das
mamas, aumento dos grandes e pequenos lábios, aumento e
redistribuição da gordura corporal (predomínio no quadril),
crescimento do útero, estrogenização do epitélio vaginal
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(acidificação do pH e aparecimento de leucorreia). O aparecimento de pelos púbicos,
como dito anteriormente, têm sua origem na produção de hormônio suprarrenal.
O estirão puberal é
consequência da ação
conjunta dos esteroides
sexuais, hormônio de
crescimento e fatores de
crescimento (como o IGF-1).
Os hormônios sexuais
influenciam de forma
importante a maturação óssea
e o fechamento das epífises
de crescimento, assim como a
aquisição de massa óssea.
Nas meninas, o
primeiro sinal é a aceleração
do crescimento, porém o
aspecto mais marcante é a
telarca (desenvolvimento das
mamas); alguns meses depois,
os pelos pubianos começam
a aparecer.
A menarca ocorre
geralmente após 2 anos do
início do desenvolvimento das
mamas e, após esse momento,
se inicia a desaceleração do
crescimento.
A puberdade nas
meninas ocorre entre 8 e 13
anos de idade, porém existem variabilidades étnicas e regionais da época de início e ritmo
de evolução.
3- CLASSIFICAR A PUBERDADE PRECOCE, AS CAUSAS E FISIOPATOLOGIA NAS
MENINAS;
A puberdade precoce é definida como o aparecimento das características
sexuais secundárias antes dos 8 anos. No entanto, a idade não deve ser utilizada como
critério isolado, visto que variações fisiológicas podem ocorrer. Deve-se analisar a
progressão dos caracteres sexuais, a velocidade de crescimento e ritmo de maturação
óssea. Os caracteres sexuais secundários podem ser classificados em dois tipos: os
heterossexuais e os isossexuais. Os heterossexuais são discordantes com o sexo
genético da criança, como é o caso da feminilização nos meninos e virilização nas
meninas. Os isossexuais, por sua vez, são concordantes com o sexo genético.
O aumento dos esteróides sexuais (seja por produção autônoma ou ativação do eixo
HHG) leva a uma aceleração na velocidade de crescimento do paciente, associado ao
avanço da idade óssea (IO). Com isso, há o fechamento precoce das epífises ósseas e,
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consequentemente, o comprometimento da estatura final da criança, geralmente
resultando em baixa estatura.
As causas podem ser:
- centrais (GnRH dependente): as mais comuns nas
meninas são idiopáticas, mas podem ser mutações em
genes específicos, como nos KISS-1 e KISS-1R e na
proteína GPR54, hamartoma hipotalâmico, anomalias
congênitas, cistos, lesões vasculares, infecções. O
desenvolvimento sexual ocorre na sequência da
puberdade fisiológica, com a maturação sexual
completa, porém com início precoce.
- periféricas (GnRH independentes): nesse grupo de
condições, o desenvolvimento puberal ocorre de forma
independente do controle do eixo HHG, ou seja, há
uma produção autônoma de esteroides sexuais, logo
podem ser isossexuais ou heterossexuais.
- mista: se inicia como uma puberdade precoce periférica (GnRH independente)
mas ao longo do tempo, essa produção hormonal ativa o eixo
hipotálamo-hipófise-ovário. Dessa forma, manifesta-se inicialmente com uma
maturação sexual incompleta, tornando-se posteriormente completa e com a
sequência cronológica normal, após a
ativação do eixo HHG.
As crianças que possuem as
seguintes características devem ser
investigadas sobre um possível distúrbio
puberal:
• Aparecimento precoce e/ou evolução
acelerada dos caracteres sexuais
secundários;
• Sinais clínicos de virilização;
• Estatura acima do padrão genético familiar;
• Velocidade de crescimento acima do esperado para o sexo e idade;
Deve-se investigar a história clínica, como as condições de nascimento,
antecedentes perinatais de infecções, uso de
medicamentos e uso prévio de hormônios,
antecedentes de doença neurológica, ritmo de evolução
e idade do aparecimento dos caracteres sexuais, dados
anteriores de crescimento, além da história familiar
puberal, como a menarca materna.
O exame físico deve incluir os dados de estatura e
peso*, o estadiamento puberal de Tanner, verificando se
há caracteres heterossexuais associados, além do exame
neurológico. É importante investigar possíveis alterações
decorrentes do estrogênio e dos androgênios.
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*Sabe-se que problemas na gestação podem ter repercussões negativas para o RN.
Crianças com baixo peso (menor que 2.500g ou menor que o percentil 10% do peso
esperado para idade gestacional) ou macrossomia (mais de 4.500g) podem ter
alterações endócrinas e metabólicas intrauterinas que perduram após o nascimento,
com maior predisposição para desenvolver distúrbio do metabolismo de carboidratos,
obesidade e doenças crônicas, como hipertensão arterial sistêmica e diabetes melito na
vida adulta.
Deve-se realizar a dosagem de FSH e LH (para avaliar ativação do eixo), além dos
esteroides sexuais (estradiol e testosterona) e adrenais (DHEA e SDHEA).
Se houver dúvida se há ou não participação do eixo, deve-se realizar o teste de
estímulo com GnRH ou um análogo do GnRH para posterior dosagem das gonadotrofinas.
Se a dosagem de LH basal for > 0,6 U/L, há ativação comprovada do eixo HHG. Se o
LH for normal, deve-se realizar um teste de estímulo com GnRH (administrar 100mcg,
EV), com nova dosagem do LH em 15, 30, 45 e 60 minutos após a administração. Se o pico
de LH for > 6,9 U/L em meninas, há evidência de ativação do eixo. Caso o estímulo
seja feito com um análogo do GnRH, a dosagem posterior de LH deve ser feita em 30 e
120 minutos: se LH > 10 U/L, há ativação do eixo.
Todas as crianças em avaliação dos distúrbios puberais devem realizar uma
radiografia de mão e punho para determinar a idade óssea. Este é um índice útil na
avaliação da progressão dos efeitos hormonais, já que os esteroides aceleram a
maturação óssea. Considera-se uma idade óssea normal 2 anos acima ou abaixo da
idade cronológica do paciente.
A USG pélvica/abdominal permite avaliar as gônadas e suprarrenais,
descartando a presença de tumores. Além disso, permite avaliar sinais da ação
estrogênica, como aumento do volume uterino e ovariano para a idade, presença de
cistos foliculares (secundário à ativação do eixo HHG) e presença de endométrio. A RM de
crânio e hipófise avalia anormalidades hipotalâmicas-hipofisárias.
Manifestações isoladas da puberdade precoce:
- Telarca precoce isolada: o desenvolvimento mamário uni ou bilateral, sem outros
sinais de desenvolvimento puberal. É geralmente idiopática, autolimitada e não
leva à progressão da idade óssea.
- Pubarca precoce isolada: caracterizada pelo aparecimento de pelos pubianos
antes dos 8 anos de idade, sem outro sinal puberal. Quando está associada ao
discreto aumento dos androgênios adrenais (S-DHEA), considera-se a adrenarca
precoce. Pode estar associada a prematuridade, baixo peso ao nascimento, bem
como a obesidade na infância e a SOP em idade adulta.
- Menarca precoce isolada: o sangramento vaginal isolado e autolimitado na
ausência de outras características sexuais secundárias. A USG pélvica é normal
e as gonadotrofinas estão em níveis pré-púberes. O trauma genital, a infecção
vaginal e o abuso sexual devem ser excluídos. Em meninas com episódios
recorrentes de sangramento vaginal, outros diagnósticos como cistos ovarianos
funcionais recorrentes ou síndrome de McCune-Albright devem ser avaliados.
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● Tratamento:
O tratamento da puberdade precoce possui alguns objetivos principais, que são:
suprimir o eixo HHG, a secreção de gonadotrofinas e de esteroides gonadais; regredir
os caracteres sexuais secundários até a idade cronológica vigente, inclusive
menstruações; desacelerar o ritmo de avanço da maturação óssea; recuperar a
velocidade de crescimento normal; e normalizar os problemas psicossociais advindos
desta condição.
Para pacientes com PPC idiopática, é indicado o análogo do GnRH,substância
que leva à estimulação contínua das células hipofisárias responsáveis pela secreção de
gonadotrofinas. Ao contrário da secreção pulsátil fisiológica do GnRH hipotalâmico, essa
estimulação contínua dessensibiliza os gonadotrofos, inibindo, então, a secreção do
FSH e LH, provocando, assim, o bloqueio do eixo HHO.
Os casos em que identificamos lesão de SNC, o tratamento específico de cada
caso é indicado pelo neurologista, e o uso do análogo do GnRH deve ser decisão da
equipe multidisciplinar. Os hamartomas hipotalâmicos são tratados com o análogo do GnRH
e são acompanhados por meio da RM de crânio, sem a necessidade de tratamento
cirúrgico, a não ser nos casos mais graves sintomaticamente.
4- ENTENDER AS CONSEQUÊNCIAS PSICOLÓGICAS DA PUBERDADE PRECOCE NAS
ADOLESCENTES;
- Risco de iniciação sexual mais cedo;
- Risco de abuso sexual e de gravidez precoce;
- Dificuldade de relações com os pares;
5- COMPREENDER A FISIOPATOLOGIA, OS CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS E O
TRATAMENTO DA SOP;
● Fisiopatologia:
A SOP é o distúrbio endócrino mais comum nas mulheres em idade reprodutiva.
Em relação ao fator genético ou hereditário, como principal agente, os dados
epidemiológicos sugerem que filhas de mães com SOP têm risco elevado de
desenvolvê-la. Provavelmente, o fator genético isoladamente não seja suficiente para
desencadear a SOP. O conjunto de fatores ambientais, comportamentais e psíquicos,
associado com a predisposição genética, seriam os determinantes para o surgimento
dessa síndrome, principalmente para as formas mais exacerbadas. Portanto, isso pode
sugerir que essa doença seja evolutiva durante a vida da mulher, piorando com o ganho de
peso e a idade.
Atualmente a SOP é considerada uma doença metabólica, pois além das
manifestações ginecológicas, essa patologia pode cursar com alterações lipídicas,
diabetes mellitus (DM), obesidade, hipertensão arterial sistêmica (HAS), aumento do
risco cardiovascular, entre outros fatores. O principal achado clínico nas pacientes com
SOP é a associação do hiperandrogenismo e da anovulação.
Sabe-se que ocorre uma alteração da pulsatilidade na liberação do hormônio
GnRH pelo hipotálamo. Entretanto, não se sabe se essa disfunção da pulsação no GnRH
é um distúrbio primário ou secundário a regulação de outros produtos alterados na SOP. De
qualquer forma, com a alteração do GnRH, há um aumento da liberação do LH e uma
diminuição da liberação do FSH, ambos produzidos pela hipófise anterior.
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O papel do LH é de estimular as células da teca a produzirem androgênios.
Portanto, se há mais LH, haverá também maior produção de androgênio, principalmente
testosterona e androtenediona. Já o FSH estimula a produção da enzima aromatase nas
células da granulosa. Essas enzimas convertem os androgênios em estrogênios.
Sendo assim, como há uma diminuição da liberação de FSH, ocorre também a redução
da produção de estrogênios, propiciando um acúmulo de androgênios.
O aumento de androgênios ovarianos prejudica o desenvolvimento folicular
normal, fazendo com que os folículos fiquem imaturos e se transformem em múltiplos
folículos subdesenvolvidos na periferia ovariana. Além disso, níveis elevados de
androgênios causam alterações no perfil lipídico das pacientes com SOP e também
predispõem ao surgimento de acne. Os androgênios presentes na periferia, sofrem ação da
enzima 5-alfa-redutase a testosterona é transformada em Di-hidrotestosterona,
hormônio que causa hirsutismo.
Devido ao não desenvolvimento folicular, a paciente não ovula, levando ao
quadro de anovulação crônica e por consequência, oligo ou amenorreia. Como não há
ovulação, também não há formação de corpo lúteo, que é o responsável pela
produção de progesterona. Com isso, o endométrio dessa paciente será estimulado
somente pelo estrogênio produzido, sem a oposição da progesterona, levando ao risco
de sangramento uterino anormal, hiperplasia endometrial e câncer de endométrio.
O quadro clínico da paciente com SOP sugere:
→ Amenorreia (ausência de menstruação por 3 ciclos) /oligomenorreia (intervalo > 35
dias entre as menstruações): são consequências do estado de anovulação que não
forma corpo lúteo e por isso não produz progesterona. Em algumas pacientes com SOP,
a amenorreia pode ser explicada pelos níveis elevados de androgênios.
→ Sangramento uterino anormal: se devem a estimulação do endométrio pelos
estrogênios, sem contraposição da progesterona, levando a surgimento de um endométrio
espesso e instável, resultando em sangramentos.
→ Hiperandrogenismo: a presença de características como acne, hirsutismo e
alopecia. A acne se deve ao bloqueio da abertura folicular por hiperceratose, produção
excessiva de sebo, proliferação de Propionibacterium acnes comensal e inflamação por
ação androgênica. Alopecia ocorre devido a ação da 5-alfa-redutase no folículo piloso,
gerando queda do cabelo. A testosterona e principalmente a DTH são os
responsáveis por engrossar e enegrecer os pelos de áreas sensíveis a androgênios.
● Diagnóstico + Critérios de Rotterdam:
O diagnóstico da SOP é eminentemente de exclusão. Nem sempre é fácil, devido
à grande heterogeneidade da síndrome, principalmente durante a adolescência. A suspeita
da SOP é feita quando houver queixas de pelos excessivos pelo corpo, associados à
irregularidade menstrual, em geral, ciclos alongados ou períodos de amenorreia. Na
adolescência, a imaturidade de eixo hipotalâmico-hipofisário-ovariano também pode
determinar disfunção menstrual, entretanto com ciclos mais curtos do que a que ocorre na
SOP. O antecedente de pubarca precoce excessiva pode ser um indicativo de que
adolescente tenha predisposição à SOP.
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Durante a investigação da pelve feminina, podemos evidenciar ovários de
tamanhos aumentados. Em raros casos, pode-se encontrar aumento do clitóris, que é
mais frequente nos casos de neoplasias produtoras de androgênio. Em geral, a história
clínica da SOP é mais arrastada, surgindo na adolescência e, em muitos casos,
piorando gradativamente com a obesidade e a resistência insulínica.
O exame de ultrassom pélvico das mulheres com SOP pode mostrar imagens de
ovários com volume aumentado, em geral, acima de 10 mL com mais 12 microcistos, de
até 9 mm de diâmetro, na periferia do ovário.
Para o diagnóstico de SOP na
adolescência, deve-se ter os três
critérios de diagnóstico:
hiperandrogenismo clínico ou
laboratorial, disfunção ovulatória e
imagens de ovários policísticos ao
ultrassom pélvico.
Esses critérios criam quatro
fenótipos (mais comuns são o A e o B,
correspondendo a quase 80% das
mulheres com SOP) de mulheres com
SOP:
A – clássico ou completo (com as três características);
B – anovulação com hiperandrogenismo sem as imagens de ovários policísticos;
C – hiperandrogenismo com imagens de ovários policísticos, mas a paciente
tem ciclo regular (ovulatório);
D – a paciente não tem hiperandrogenismo;
Escala de Ferriman-Gallwey para avaliação do hirsutismo:
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Cerca de metade das pacientes com SOP são obesas, ou seja, tem IMC maior
que 30. O padrão típico é andrógeno, com aumento da relação cintura/quadril. Esse
aspecto contribui para o desenvolvimento de dislipidemia e aumento o risco
cardiovascular presentes em mulheres com SOP.
A dislipidemia tem alta prevalência na SOP e se caracteriza por níveis elevados
de lipoproteína de baixa densidade (LDL), triglicerídeos e colesterol, além níveis
reduzidos de lipoproteína de alta densidade (HDL).
Um dos marcadores da resistência insulínica é o aparecimento de acantose
nigricans que é a consequência do estímulo insulínico no desenvolvimento de
queratinócitos e fibroblastos da pele, levando ao espessamento e escurecimento em áreas
de flexão da pele, principalmente nas axilas e na nuca.
Em exames complementares temos:
• LH e FSH: Normalmente virá com a relação aumentada, maior que 2;
• betaHCG: para exclusão de gravidez em pacientes com amenorreia;• Avaliação hormonal: Testosterona, androstenediona e SDHEA, que podem estar
normais ou levemente aumentados;
• SGBG (globulina ligadora de hormônios sexuais) que estará reduzida devido
a redução da sua síntese no fígado por ação dos andrógenos circulantes, assim, há o
aumento de androgênios livres circulantes;
● Tratamento:
O primeiro passo no tratamento da SOP é a mudança de estilo de vida, ou seja,
diminuir o sedentarismo e melhorar a dieta nutricional. É importante lembrar que uma
das grandes consequências da SOP e da obesidade é o risco de diabetes melito. Portanto,
o primeiro passo é o tratamento da resistência insulínica, quando o tratamento não
medicamentoso não surtiu efeito.
Para as pacientes indícios de resistência insulínica deve-se fazer uso da
metformina, utilizada no tratamento de diabetes, pois melhora o padrão menstrual e
diminui os níveis de androgênio. Também parece ter algum efeito positivo na indução de
ovulação, porém seus efeitos benéficos são moderados. A metformina pode agir através
de três mecanismos:
1. na redução da produção da glicose hepática através da inibição da
gliconeogênese e glicogenólise;
2. no músculo, através do aumento da sensibilidade à insulina, melhorando a
captação e utilização da glicose periférica;
3. no retardo da absorção intestinal da glicose;
A primeira opção das adolescentes que têm disfunção menstrual sem
hiperandrogenismo cutâneo é o emprego dos progestagênios. A administração do
progestagênio pode ser intermitente: por 10 dias (15º ao 25º dia do ciclo) a 14 dias (15º ao
29º dia do ciclo), visando à normalização do padrão menstrual. Pode ser também realizada
de forma contínua. Em ambos os casos, visa à proteção endometrial contra lesões
proliferativas. Outra forma de proteger o endométrio seria o uso do sistema intrauterino
liberador de levonorgestrel. Esse dispositivo pode ser alternativa para as mulheres
sexualmente ativas que são hipertensas, diabéticas e/ou com risco aumentado de
tromboembolismo. Contudo, o custo é mais elevado. Na adolescência, poderia ser uma
alternativa interessante.
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Nas mulheres em que o padrão menstrual não se regularizou com a conduta
medicamentosa ou o uso de progestagênios, podem-se empregar os
anticoncepcionais hormonais combinados. Esses fármacos melhoram a irregularidade
menstrual, atenuam o hiperandrogenismo cutâneo moderado e podem evitar uma
gravidez não planejada nas adolescentes sexualmente ativas. No entanto, a terapia
estroprogestativa não promove melhora da resistência à insulina. Em geral, os
contraceptivos orais combinados diminuem os níveis androgênicos circulantes por
meio da inibição da secreção de gonadotrofinas e pelo aumento dos níveis de SHBG
(globulina carreadora de esteroides sexuais), que auxilia na redução dos androgênios
circulantes.
Nos casos mais intensos de hirsutismo, os contraceptivos podem não ser
suficientes para debelar esses sinais do hiperandrogenismo. Portanto, a associação com
substâncias antiandrogênicas deve ser prescrita. Essas medicações agem bloqueando
a liberação de gonadotrofinas hipofisárias, reduzindo a produção androgênica pelo
ovário. Perifericamente, atua no folículo piloso impedindo a ligação da
diidrotestosterona (DHT) aos seus receptores e também inibe a atividade da enzima
5-alfarredutase reduzindo a produção local de DHT que um androgênio mais potente.
Recomenda-se o uso concomitante do contraceptivo hormonal combinado para evitar
sangramento uterino anormal com o seu emprego ou uma gravidez não planejada. Outras
agem como antagonista da aldosterona, tem forte efeito antiandrogênico, pois inibe a
síntese de testosterona nas células produtoras de esteroides, tanto na gônada quanto na
suprarrenal. Compete, ainda, com os androgênios por seus receptores.
Para o restabelecimento da fertilidade, utilizam-se fármacos indutores da
ovulação. O clomifeno, modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM), induz a
expressão de receptores de FSH e LH, maturação folicular, níveis elevados de estradiol,
postura ovular e normalização da retroalimentação acíclica.
6- ELUCIDAR AS COMPLICAÇÕES PRECOCES E TARDIAS DA SOP;
● Sangramento uterino anormal:
Pode ocorrer sangramentos uterinos que variam de intensidade e duração e
aparecem de maneira imprevisível. Esses sangramentos se devem à estimulação do
endométrio pelos estrogênios, sem contraposição da progesterona, levando a
surgimento de um endométrio espesso e instável, resultando em sangramentos.
● Resistência insulínica:
Sabe-se que a insulina desempenha importante papel na fisiopatologia da SOP. O
mecanismo da resistência à insulina na síndrome parece estar relacionado com defeito
pós-receptor de insulina, envolvendo deficiência do substrato 1 da tirosina. O resultado
desse processo seria maior fosforilação nos resíduos de serina do receptor de insulina ou
de proteínas dessa via de sinalização, bem como a queda do número de proteínas
GLUT-4 na superfície da membrana plasmática, dificultando o ingresso de glicose para
o meio intracelular. Concomitantemente, há maior hiperinsulinismo compensatório,
como resposta do pâncreas a essa situação, o que pode predispor à intolerância à
glicose ou até ao diabetes melito.
Cerca de 45% das pacientes com SOP possui síndrome metabólica. A síndrome
metabólica se caracteriza por resistência à insulina, obesidade, dislipidemia
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aterogênica e hipertensão arterial. Para o diagnóstico da Síndrome Metabólica é
necessário a presença de pelo menos três dos critérios abaixo:
1. Circunferência abdominal ≥ 88 cm;
2. Triglicérides ≥ 150 mg/dl;
3. HDL < 50 mg/dl;
4. PA ≥ 130x85 mmHg;
5.Glicemia ≥ 100 mg/dl.
O sinal clínico mais importante a ser avaliado é a presença de acantose
nigricante, que é um espessamento com escurecimento da pele em região de dobras. É
determinada pela ação da insulina no tecido cutâneo. Contudo, aparece apenas em
aproximadamente 18% das mulheres com resistência insulínica. Todavia, esse sinal não é
relevante para o diagnóstico de SOP.
Recomenda-se a avaliação da insulina e glicemia de jejum com o cálculo do
HOMA-IR, bem como a realização da sobrecarga glicêmica com 75g de glicose e dosar
glicemia após 2 horas. Serão consideradas com resistência insulínica quando o
HOMA-IR for maior do que 3 e com intolerância à glicose quando a glicemia de jejum for
superior à 100 mg/mL ou, após 2 horas após a sobrecarga, os valores forem superiores a
140 mg/mL.
É incomum a síndrome metabólica na adolescência, mas, quando presente, o
tratamento é mais difícil, principalmente na perda de peso. Além disso, em conjunto com a
alteração no metabolismo dos carboidratos, pode haver dislipidemia, disfunção endotelial e
sobrepeso/obesidade, que devem ser sempre pesquisados nas adolescentes com SOP.
● Hiperplasia de endométrio, câncer de endométrio:
Mulheres com SOP têm três vezes mais chance de desenvolver neoplasias
endometriais devido ao quadro de anovulação crônica, associada a estimulação
estrogênica sem oposição progestágena.
● Infertilidade:
Devido ao processo de alteração do eixo hipotálamo-hipófise-ovariano, ocorre
anovulação, visto que o desenvolvimento folicular não é completado. Dessa forma, a
SOP é responsável por cerca de 80% dos casos de infertilidade anovulatória. Evidências
apontam que a perda de peso melhora os índices de ovulação, contribuindo para redução
da infertilidade. Além disso, está relacionada a redução de abortamentos e doenças
gestacionais, tanto fetais, quanto maternas.