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ANTIPARKINSONIANOS PARKINSON ⚫ Descrita em 1817 por James Parkinson ⚫ 2ª doença degenerativa mais comum – 1 a 2/1.000 habitantes. ⚫ Brasil – 3% da população com mais de 65 anos ⚫ Alterações motoras - morte de 60 a 80 % dos neurônios dopaminérgicos da substância negra pars compacta (SNpc), redução de DA no estriado (putâmen) e presença dos corpúsculos de Lewy. ⚫ 40 % desenvolvem demência após os 70 anos ou após 10-15 anos do diagnóstico. PARKINSON ⚫ Não existem marcadores biológicos ou fatores de risco identificáveis ⚫ Multifatorial: https://www.uol.com.br/vivabem/noticias/redac ao/2020/09/22/cientistas-da-ufscar-criam-bioss ensores-para-deteccao-precoce-de-parkinson. htm https://www.uol.com.br/vivabem/noticias/redacao/2020/09/22/cientistas-da-ufscar-criam-biossensores-para-deteccao-precoce-de-parkinson.htm https://www.uol.com.br/vivabem/noticias/redacao/2020/09/22/cientistas-da-ufscar-criam-biossensores-para-deteccao-precoce-de-parkinson.htm https://www.uol.com.br/vivabem/noticias/redacao/2020/09/22/cientistas-da-ufscar-criam-biossensores-para-deteccao-precoce-de-parkinson.htm https://www.uol.com.br/vivabem/noticias/redacao/2020/09/22/cientistas-da-ufscar-criam-biossensores-para-deteccao-precoce-de-parkinson.htm PARKINSON Redução de DA no sistema nigroestriatal Redução da espessura da SNpc no mesencéfalo, atrofia cerebral e alterações nos metabólitos cerebrais Tomografia computadorizada Ressonância magnética Tomografia por emissão de pósitron (PET) Tomografia por emissão de fóton único (SPECT) Avaliam funcionalmente os tecidos de um indivíduo. Estas técnicas utilizam substâncias radioativas que são introduzidas no paciente, por meio de uma injeção intravenosa, gerando imagens coloridas e 3D que representam a atividade cerebral, ou seja, avaliam melhor a função da dopamina Estruturas anatômicas do cérebro Técnicas para diagnóstico As alterações podem estar presentes em outros núcleos do tronco cerebral (núcleo motor dorsal do vago), córtex cerebral e mesmo neurônios periféricos, como os do plexo mioentérico. Causadas principalmente pelos corpúsculos de Lewy Características clínicas Características clínicas Critérios de inclusão e exclusão para diagnóstico Síntese de dopamina Tiros ina hidro xilas e DOP A desc arbo xilas e GiGs a) Via nigroestriatal - controle motor b) Via mesolímbica - psicose (+) c) Via mesocortical - psicose (-) d) Via tuberoinfundibular - prolactina e) Via talâmica Vias dopaminérgicas DA e os núcleos da base Estruturas em roxo estão menos ativa; estruturas em vermelho mais ativas Linhas azul – atividade reduzida; linhas pretas – atividade aumentada + DA e os núcleos da base + ++ - Receptores D2 Antiparkinsonianos Antiparkinsonianos Classe Fármacos Precursor da DA Levodopa (+ carbidopa/benserazida) Agonistas de receptores DA Pramipexol (D3>D2) Ropinirol (D3>D2) Rotigotina (D2>D1 e D3) Bromocriptina (D2) Pergolida (D1 e D2) Inibidores da MAO-B Selegilina Rasagilina Inibidores da COMT Entacapona Tolcapona Anticolinérgicos Biperideno Triexifenidil Aumentam liberação de DA Amantadina (antiviral; bloqueia NMDA) Levodopa • Análogo a L-DOPA - é o mais eficaz e no início a melhora do tremor, rigidez e bradicinesia pode ser completa • Atravessa mais facilmente a BHE • v.o. - metabolizada pela dopa descarboxilase (AADC) no intestino; < 1 % chega ao SNC • Efeitos colaterais: hipotensão, náuseas, vômitos, arritmias SOLUÇÃO??? LNAA: transportadores de L-aa neutros CARBIDOPA/BENSERAZIDA • Sem atividade antiparkinsoniana • Associação = efeitos colaterais • Reduz dose em até 10 x Levodopa Tomar em jejum ou 30 min antes ou 1 h depois das refeições • Agudos: Síndrome esquizofrenia-símile, confusão, desorientação e pesadelos (20%); náuseas, vômitos, constipação e hipotensão • Longo-prazo: discinesia (contorção involuntária cabeça, tronco em membros); flutuações no estado clínico (fenômeno on-off) = normal-discinético congelamento-rigidez • Encurtamento da duração do efeito com uso prolongado • Complicações motoras: 80% jovens, 44% nos mais velhos ou após 5 anos de tratamento Levodopa – Efeitos colaterais Agonistas de receptores de DA • Bromocriptina (D2) • Pergolida (D1 e D2) • Pramipexol (D3>D2) • Ropinirol (D3>D2) • Rotigotina (D2) – adesivos transdérmicos Vantagens • Sem competição na BHE • Permanecem efetivos na fase avançada da doença • Não necessita de inibidores da dopa-descarboxilase • 1ª opção em jovens: retarda fenômeno on-off e previne complicações motoras • Duração de ação mais longa (8-24 h) • Menor metabolização que dopamina Iniciar em doses baixas e aumentar gradualmente Fibrose de valvas cardíacas Agonistas de receptores de DA • Bromocriptina (D2) • Impede liberação de prolactina = tratar galactorréia e ginecomastia; • Pramipexol (D3>D2) e Ropinirol (D3>D2) • Ataques de sono - informar ao paciente • Predisposição a comportamentos compulsivos • TODOS • Gastrointestinais - náuseas e vômitos, • Cardiovasculares - hipotensão ortostática, hipotensão arterial • Neuropsiquiátricos - psicose, confusão mental, mania, delírios, alucinações. Inibidores da MAO-B • Selegilina - seletivo em doses baixas • Rasagilina - mais novo; não forma metabólitos de anfetamina; reduz fenômeno on-off • Reduz metabolização da DA e formação de metabólitos neurotóxicos • Fase inicial - Monoterapia eficaz no controle sintomático da doença. • DP mais avançada ou com disfunção cognitiva - pode acentuar os efeitos motores e cognitivos adversos da levodopa. • Adversos: insônia, cefaleia, desequilíbrio, boca seca, confusão, taquicardia, aumento da P.A., ansiedade Inibidores da COMT • Entacapona – inibição + periférica; ação curta • Tolcapona – inibição central e periférica; ação longa; relatos de hepatotoxicidade • Potencializam efeito clínico da levodopa • Reduzem flutuações motoras do uso de levodopa+carbidopa (mais tempo on) • Efeitos adversos - náuseas, hipotensão ortostática, sonhos vívidos, confusão e alucinações Aumentam a liberação de DA • Amantadina (antiviral) • Mecanismos a ser esclarecido: • Estimula a liberação de DA pelas vesículas; • Inibe a recaptação de DA • Antagonista de receptor NMDA de glutamato ; • Melhora da acinesia, rigidez e tremor • Na fase inicial é eficaz como monoterapia ou associado a levodopa ou anticolinérgicos • Adversos - tontura, incoordenação, ansiedade, letargia, efeitos anticolinérgicos, distúrbios do sono, náuseas e vômitos Antagonistas colinérgicos • Triexifenidil • Biperideno • Parkinsonismo causado pelos antipsicóticos • Adjuvante aos agonistas dopaminérgicos • DP inicial em jovens com tremor predominante refratário aos outros tratamentos • Muitos efeitos adversos, pouca eficácia – principalmente boca seca, visão turva, constipação, sedação, confusão mental, alucinações • Não deve ser usado em idosos ou pacientes com prejuízos cognitivos Agonista DA
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