Anticonvulsivantes: Tratamento da Epilepsia

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Júllia Araujo - Medicina P5 - 2021.1
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São fármacos que não têm muita relação entre
si, o comum é ter a ação anticonvulsivante.
Não tem classes específicas.
A convulsão pode ser devido a febre alta,
tumor, traumas, etc.
EPILEPSIA: doença que apresenta crises
convulsivas.
O objetivo do tratamento é:
● Propiciar a melhor qualidade de vida;
● Alcance de um adequado controle de
crise;
● Mínimo de efeitos adversos;
● Uma remissão total ou diminuição da
frequência das crises.
Os fármacos antiepilépticos/
anticonvulsivantes são a base do
tratamento da epilepsia.
Esses fármacos têm uma efetividade muito
alta: variam de 70 a 90% de efetividade.
Deve-se buscar um fármaco antiepiléptico com
um mecanismo de ação eficaz sobre os
mecanismos de geração e propagação,
específicos das crises do paciente,
individualmente.
O que é a crise convulsiva? Ocorre devido a
uma hiperestimulação do SNC e de maneira
desorganizada (perda de organização das
sinapses). Há subtipos de crises.
OBS: TODOS OS FÁRMACOS
ANTICONVULSIVANTES SÃO
DEPRESSORES DO SNC, ou seja, toda
substÂncia depressora do SNC vai ter um
potencial anticonvulsivante, não
necessariamente tendo ação
anticonvulsivante.
Os principais mecanismos de ação dos
fármacos antiepilépticos -para deprimir o
SNC- são:
● Diminuição da excitabilidade da
membrana: diminuir a despolarização:
- Bloqueio dos canais de sódio;
- Bloqueio dos (influxo) canais de
cálcio: diminuição da liberação
dos NT na vesícula;
- Diminuição da saída de potássio;
● Aumento da inibição GABA;
● Ligação à proteína SV2A (proteína
vesicular pré-sináptica) que regula a
transmissão sináptica mediada pelo
cálcio; o bloqueio da atividade dessa
proteína diminui a entrada de cálcio e,
por consequência, diminui a liberação
dos NT.
OBS: Alguns desses fármacos têm
mecanismos de ação bloqueando receptores
de NT excitatórios.
A decisão do tratamento baseia-se:
● O tipo de crise convulsiva;
● Risco de recorrência de crises;
● Consequências da continuação das
crises para o paciente (frequência);
● Eficácia e efeitos adversos do fármaco
escolhido;
OBS: Deve-se ser levado em conta a
tolerabilidade individual (resposta
individual), facilidade de administração (via
de adm e frequência) e acessibilidade do
medicamento.
TRATAMENTO: geralmente é em monoterapia:
Monoterapia:
Em caso de falha, fazer substituição gradual
por outro fármaco, tentando manter a
monoterapia.
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Combinação:
Em caso de falha na segunda tentativa de
monoterapia, tentar a combinação de dois
fármacos.
A associação não aumenta significativamente
os efeitos anticonvulsivantes, porém aumenta
os efeitos adversos.
ANTICONVULSIVANTES -
ANTIEPILÉPTICOS
Classificação:
- Antiepilépticos de 1ª geração (ditos
tradicionais/clássico);
- Antiepilépticos de 2ª geração (ditos
recentes/clássico);
- Antiepilépticos de 3ª geração (ditos novos):
tem um perfil de melhor tolerabilidade e são
amplamente recomendados na frente dos
clássicos (porém esses ainda são amplamente
utilizados tb);
OBS: As gerações têm eficácia equivalente,
porém o perfil de efeitos adversos e de
interações medicamentosas é mais favorável
aos fármacos antiepilépticos mais recentes.
Há epilepsia focal (afeta um único hemisfério
cerebral - tendem a menores prejuízos) e
generalizada (afeta os dois) ou ainda focal,
secundariamente evoluindo para generalizada
-ocorre primariamente em um hemisfério, mas
depois dispersa para afetar os dois
hemisférios.
Há crises convulsivas com ou sem perda de
consciência. Há também as crises
convulsivas tônicas clônicas (contrações
musculares rápidas com posturas rígidas
mantidas), tônicas mioclônicas (contração
muscular bem rápida, não tem rigidez) e crise
de ausência (não vai ter contrações
musculares intensas).
Prejuízos: estão relacionados a área
acometida e o período de duração.
NO GERAL: da diretriz
- Adultos com epilepsia focal:
carbamazepina, fenitoína e ácido valproico;
- Crianças com epilepsia focal:
carbamazepina;
- Idosos com epilepsia focal: lamotrigina e
gabapentina (fármacos mais novos);
- Crise de ausência: ácido valproico,
etossuximida e, para segunda escolha, a
lamotrigina.
A carbamazepina NÃO pode ser utilizada na
crise de ausência (não tem efetividade e pode
potencializar as crises).
PRINCIPAIS ANTICONVULSIVANTES:
1. CARBAMAZEPINA
FÁRMACO CLÁSSICO.
Mecanismo de ação: Inibe as descargas
neuronais pelo bloqueio dos canais de
sódio dependente de voltagem.
Tem alta efetividade, amplamente utilizado.
Possui uma discreta ação anticolinérgica;
Considerado de primeira linha para crises
focais;
OBS: Fenobarbital é menos tolerado do que a
carbamazepina (são fármacos de efetividade
semelhante).
Lamotrigina: é um fármaco mais novo
anticonvulsivante, que tem um perfil de
tolerabilidade superior a carbamazepina,
porém a efetividade é menor. O mecanismo de
ação é o mesmo. Vão ser utilizadas nas crises
focais, crises focais secundariamente
generalizadas ou crise focal generalizada.
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Indicações:
Monoterapia ou terapia adjuvante de crises
focais, com ou sem generalização secundária;
Podem ser utilizadas em crises TCG (tônico
clônico generalizada, conhecido como “grande
mal”) em pacientes com mais de um ano de
idade; não vão ser o fármaco de primeira
escolha, mas podem ser utilizados.
Reações adversas:
➔ Vermelhidão da pele;
➔ Sonolência;
➔ Ganho de peso;
➔ Diarreia;
➔ Náusea;
➔ Vômitos;
➔ Problemas para caminhar (ataxia);
➔ Mudanças de humor (OBS: a
carbamazepina é uma opção
farmacológica no caso de tratamento de
distúrbio bipolar);
➔ Tremor;
➔ Transtorno de memória;
➔ Visão dupla;
➔ Impotência sexual.
OBS: Algumas reações adversas são
semelhantes à classe e outras reações
adversas que vão está mais relacionadas ao
fármaco. Ter cuidado com a adesão
farmacológica.
Praticamente todos os fármacos vão ter como
reação adversa: sonolência (uns fármacos
com mais intensidade que outros), fadiga e
ganho de peso.
2. CLONAZEPAM
Faz parte das classes dos BZD; todo BZD tem
potencial anticonvulsivante.
Clonazepam tem uma meia-vida mais longa, o
que faz reduzir a frequência de adm; permite a
dm por VO, pode ser utilizado para várias
crises convulsivas. Assim, acaba sendo uma
melhor opção na classe dos BZD.
OBS: Em situações de emergência, é muito
utilizado o diazepam, por via intravenosa, por
exemplo.
Bastante útil no tratamento de crises
mioclônicas;
Monoterapia/combinação principalmente.
NORMALMENTE NÃO SÃO FÁRMACOS DE
PRIMEIRA ESCOLHA NO TRATAMENTO
DESSAS CRISES (reações adversas
importantes, acúmulo devido a meia-vida
longa).
Indicações:
- Adultos e crianças;
- Crises de ausência;
- Crises TCG primárias ou secundárias;
- Crises tônicas;
- Crises clônicas;
- Crises focais;
- Crises mioclônicas;
Reações adversas:
● Sonolência;
● Hiperatividade (em crianças e idosos);
● Transtornos cognitivos;
● Sialorreia;
● Diplopia;
● Fadiga;
3. ETOSSUXIMIDA
Apresenta um espectro de ação antiepiléptico
bastante restrito.
Mecanismo de ação: bloqueio dos canais de
cálcio, com consequente inibição do circuito
tálamo-cortical, que está intimamente
relacionado à geração das crises de ausência,
provavelmente.
Indicações:
Tratamento de crises de ausência em
pacientes com ou mais de 3 anos de idade. A
PRIMEIRA ESCOLHA EM CRISES DE
AUSÊNCIA, assim como o ácido valproico.
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Tratamento adjuvante em certos tipos de
epilepsias mioclônicas.
Reações adversas:
- Diarreia;
- Náusea;
- Vômitos;
- Sonolência;
- Perda de peso;
- Dor de cabeça;
4. FENITOÍNA
Mecanismo de ação: Bloqueio dos canais de
sódio dependentes de voltagem;
OBS: NÃO É RECOMENDADO, NA
ASSOCIAÇÃO, O USO DE FÁRMACOS COM
MECANISMO DE AÇÃO SEMELHANTE
(diminui a chances de efeitos adversos e
aumento da efetividade). Ex: evitar utilizar a
fenitoína com a carbamazepina.
Alta eficácia e amplo espectro.
Ligação com proteínas plasmáticas de 85%
(alta), assim, pode interagir com outros
fármacos que tenha ampla ligação com
proteínas plasmáticas;
Contraindicadanas crises de ausência e
mioclônica (não tem efetividade);
Janela terapêutica estreita (monitorar- pode
ter acúmulo) e efeitos teratogênicos (em
qualquer fase da gestação).
OBS: Começar com dose baixa e ir
aumentando a dose aos poucos, para obter o
controle da crise, não ultrapassando a dose
máxima.
OBS: A maioria dos anticonvulsivantes são
teratogênicos em qualquer fase da gestação.
O ideal é utilizar além do anticonvulsivante,
anticoncepcional para não engravidar.
Indicações:
Tratamento de crises TCG, focais
complexas, ou combinações de ambas, em
crianças, adolescentes e adultos;
Prevenção e tratamento de crises epilépticas
durante ou após procedimento
neurocirúrgicos;
Monoterapia ou associação;
Reações adversas:
- Incoordenação;
- Sonolência;
- Aumento do volume de sangramento
das gengivas (crescimento gengival);
- Crescimento de pelos no corpo e na
face;
- Efeito teratogênico;
5. FENOBARBITAL
É um barbitúrico: classe ansiolítica e hipnótica.
Entre essa classe, o fenobarbital é o que
apresenta melhor tolerabilidade e permite a
adm por várias vias.
Possui largo espectro de ação (RN, crianças e
adultos);
É seguro e disponível em apresentações orais
e parenterais;
Mecanismo de ação: potencialização da
ação GABA.
O fenobarbital também pode bloquear os
canais de sódio, reduzir o influxo de cálcio
pré-sináptico e reduzir as correntes mediadas
pelo glutamato. Bloqueio dos receptores
AMPA do glutamato (diminui a excitabilidade
do glutamato).
Cuidado:
Reações adversas:
- Abstinência (não deve ser interrompido
o uso rapidamente);
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- Indutor enzimático de várias enzimas
que metabolizam outros fármacos -
precisa ter cuidado na interação
medicamentosa;
É largamente utilizado por apresentar eficácia
equivalente à de fenitoína no tratamento em
monoterapia tanto de crises focais como nas
generalizadas.
Indicações:
Tratamento de crises focais e generalizadas
de pacientes de qualquer idade, inclusive
recém nascidos.
Reações adversas:
- Tontura;
- Sonolência (pode prejudicar as
atividade diárias do paciente);
- Mudança no comportamento;
- Transtornos de memória e de
concentração;
- Hiperatividade em crianças;
OBS: NÃO UTILIZAR ESSES FÁRMACOS
COM O USO DE ÁLCOOL!!
6. GABAPENTINA
Interfere de forma pouco esclarecida com os
canais de cálcio voltagem dependentes
(mecanismo de ação pouco esclarecido).
Desvantagem: CUSTO ALTO!
Apresenta uma absorção saturável,
dependente de dose (em doses maiores pode
haver menor absorção no duodeno);
Vantagem: Não interfere no metabolismo de
outros fármacos (não há ligação à proteínas
plasmáticas e a eliminação é renal). BOA
OPÇÃO PARA PACIENTES POLIFARMÁCIA.
OBS: Ideal para idosos e para pacientes com
doença crônica que geralmente usam outros
medicamentos.
Não tem sido observados efeitos
teratogênicos durante a gestação!
Na diretriz, não tem um fármaco específico
para gestante, o ideal é que ela não use.
Porém a gabapentina não tem comprovação
que causa efeitos teratogênicos.
Indicações:
Terapia adjuvante de crises focais com ou sem
generalização secundária em pacientes com
mais de 3 anos de idade;
Reações adversas:
- Aumento do apetite;
- Ganho de peso (aumento do apetite);
- Tontura;
- Incoordenação;
- Dor de cabeça;
- Tremor;
- Cansaço;
- Náusea;
- Comportamento agressivo (em
crianças);
7. TOPIRAMATO
Pouca ligação com proteínas plasmáticas
(pode usar com associação, por isso).
O metabolismo sofre a influência de fármacos
indutores de enzimas hepáticas.
Largo espectro de eficácia (utilizado para
vários tipos de crises convulsivas).
Apresenta um conjunto de reações adversas
maior e menos toleráveis ao paciente.
Vários mecanismos: bloqueio dos canais
de sódio, modulação negativa dos canais
de cálcio, ativação da condutância do
potássio, potencialização da ação inibitória
GABAérgica e antagonismo a receptores
glutamatérgicos.
OBS: Possivelmente a principal ação é a
atividade potencializadora GABA. Interferência
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na enzima GABA transaminase (metaboliza
GABA). Antagonismo dos receptores
glutamatérgicos.
Indicações: amplo espectro de ação:
Monoterapia de crises focais ou primariamente
do tipo TCG em pacientes com mais de 10
anos de idade com intolerância ou
refratariedade a outros medicamentos de
primeira linha.
Pode ser utilizado em monoterapia ou
associação;
Terapia adjuvante de crises focais;
Reações adversas:
- Ataxia;
- Tonturas;
- Fadiga (mais intensa com o acúmulo do
fármaco);
- Náuseas;
- Sonolência;
- Perda de peso (uso em pacientes com
sobrepeso/obesidade);
- Diminuição do apetite;
- Parestesias;
- Cefaleia;
- Nefrolitíase;
- Nervosismo;
- Pensamento lento;
- Dificuldade de encontrar palavras;
- Dificuldade de concentração.
8. LAMOTRIGINA
Fármaco da classe dos mais novos
anticonvulsivantes.
Mecanismo de ação: inibição dos canais de
sódio dependentes de voltagem.
Lamotrigina é mais bem tolerada (boa
tolerabilidade) do que a carbamazepina em
idosos.
Anticoncepcionais orais diminui a
concentração plasmática (por consequência,
vai precisar de doses maiores). Durante a
gestação o metabolismo encontra-se
aumentado (o tempo de ação da lamotrigina
vai ser restringido).
Tem sido apontada como um fármaco de
escolha no tratamento em mulheres em
idade fértil. Ideal que faça o uso de
anticoncepcional.
Pode agravar determinadas crises
mioclônicas. NÃO DEVE SER UTILIZADO!
Pode ser utilizado em crises de ausência!
Indicações:
Monoterapia de crises focais com ou sem
generalização secundária em pacientes com
mais de 12 anos (refratariedade).
Terapia adjuvante de crises focais em
pacientes com mais de 2 anos de idade.
Reações adversas: mais toleráveis
- Dor de cabeça;
- Náusea;
- Vômitos;
- Visão dupla;
- Tonturas;
- Incoordenação;
- Tremor.
9. ÁCIDO VALPROICO e VALPROATO
DE SÓDIO (mesmo fármaco, só
muda a preparação farmacêutica):
Todas essas formulações são equivalentes
com relação à eficácia e segurança.
Altamente ligado às proteínas (90%); sofre
interferência de outros fármacos de maneira
importante.
Fármaco clássico, com alta efetividade, com
amplo espectro de ação.
É ALTAMENTE TERATOGÊNICO!!!
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Indicações:
Monoterapia e terapia adjuvante de pacientes
com mais de 10 anos de idade e com qualquer
forma de epilepsia.
Utilizado em monoterapia ou associação.
Em casos de crises de ausência e crise focal,
é fármaco de primeira escolha!!
Mecanismo de ação:
Redução nos disparos dos canais de sódio,
ativação da condutância do potássio, inibição
da GABA-transaminase, aumento da
liberação e inibição da recaptação do
GABA.
Reações adversas:
- Alterações hormonais;
- Ganho de peso (principal. mulheres);
- Teratogênese;
- Risco aumentado de
desenvolvimento de
hepatotoxicidade fatal;
- Sonolência;
- Cansaço;
- Tremor;
- Diminuição das plaquetas;
- Agranulocitose;
- Queda de cabelos (alopécia).
OBS: Para as crises generalizadas, o ácido
valproico permanece como fármaco
antiepiléptico de primeira escolha.
CRITÉRIOS PARA TROCA DE FÁRMACO
(MANUTENÇÃO DE MONOTERAPIA)
Quando asseguradas a adesão ou nível sérico
adequados recomenda-se a troca de fármacos
nas seguintes situações:
● Intolerância à primeira monoterapia;
● Falha no controle;
● Exacerbação de crises.
A troca de fármacos deve ocorrer com:
1. Introdução gradual do segundo
fármaco;
2. Com dose gradativa até que as crises
sejam controladas ou demonstre
intolerância;
3. Se ocorrer o controle de crises, o
primeiro fármaco passa a ser retirado
gradativamente.
CRITÉRIO PARA O USO DE ASSOCIAÇÃO
Poderá ser aplicada uma associação de
fármacos em caso de controle inadequado de
crises com duas monoterapias sequenciais.
De forma geral, as associações devem utilizar
um fármaco de espectro amplo (ex. ácido
valproico) com um de espectro restrito (ex.
carbamazepina).
Evitar usar dois fármacos com o mesmo
mecanismo de ação (Ex: carbamazepina +
fenitoína).
CRITÉRIOS DE INTERRUPÇÃO
O tempo de tratamento da epilepsia, em geral,
não pode ser pré-determinado.
Porém, há duas situaçõesem que ele pode
ser interrompido:
- Por falha do tratamento;
- Por remissão completa das crises;
FALHA NO TRATAMENTO
O período de avaliação da resposta será de 3
meses com o tratamento em doses máximas
toleradas (com o aumento gradual da dose até
o controle das crises epilépticas ou presença
de efeitos adversos inaceitáveis).
REMISSÃO DAS CRISES
O paciente é considerado livre de crises
quando elas não ocorrerem após um intervalo
três vezes maior que o intervalo de crises
vigente anteriormente à introdução do
tratamento, ou por pelo menos 1 ano.
Inexistem diretrizes definitivas para a
interrupção do tratamento.