Bioquímica - Síntese de colesterol e cortisol

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Por: Júlia Perez
Bioquímica – Síntese de colesterol e cortisol
Para começar eu vou falar um pouco do colesterol, por quê? Porque ele é o precursor para todos os hormônios esteroidais. A gente vai falar da síntese de colesterol porque o colesterol é o precursor de todos os hormônios esteroidais e, além disso, a concentração do colesterol regula a produção de hormônios esteroidais. 
O colesterol é essa molécula aqui, essa estrutura com 27 carbonos e a maior parte do colesterol vem da nossa dieta. A gente tem uma síntese de colesterol endógena que vai acontecer em alguns tecidos, mas ela corresponde por uma parte menor de colesterol. Dependendo do estágio de desenvolvimento, essa síntese pode estar aumentada, por exemplo, uma pessoa que chega na puberdade a síntese de colesterol dispara, porque nessa fase a produção de hormônios sexuais vai estar aumentada, então eu preciso ter mais colesterol. 
O colesterol endogenamente vai ser produzido fundamentalmente em 4 tecidos: no fígado, gônadas, intestino e adrenais. 
Quais são as funções do colesterol? Função estrutural, né? Formar membranas das organelas, reduzindo a fluidez, deixando mais rígido; serve para formação dos hormônios esteroidais; constitui as apolipoproteinas, que na verdade essas apoliproteinas tem a função de mandar esse colesterol para a periferia; forma os sais biliares; constitui as lipoproteínas plasmáticas. 
No fígado a produção de colesterol vai ser bastante acentuada, porque o fígado é responsável por produzir os ácidos biliares, que são oriundos do colesterol, tem uma estrutura em primeiro momento lipofílica, depois se torna anfipática, para promover a emulsificação das gorduras, mas todos os ácidos biliares são produzidos a partir do colesterol. 
O colesterol vem a maior parte da dieta, só que nem todo colesterol da dieta é absorvido, a gente tem uma absorção que chega à 60% mais ou menos de colesterol. O colesterol é lipofílico, significa que ele passa a membrana plasmática das células de boa, ele passa pela membrana do enterócito por difusão simples, porque ele é lipofílico, além de passar por difusão simples, eu também tenho transportadores de colesterol, que são dessa família aqui (HMG-CoA redutase), eles são importantes porque eles têm fármacos que são capazes de bloquear o transporte e dessa maneira reduzir a quantidade de colesterol que é absorvido, é a forma que se trata hipercolesterolemia. 
Por ser lipofílico ele é pouco solúvel em água, logo ele vai precisar estar ligado a alguma coisa para ser transportado no plasma, essa alguma coisa é a lipoproteína plasmática. No SNC, como as lipoproteínas plasmáticas não passam da camada cefálica, esse colesterol vai estar ligado à uma apolipoproteína, que é a apoE, ela é interessante porque existem variações nessa apoE que estão associadas à doença de Alzheimer, aí a gente tem um aumento de colesterol central associado ao Alzheimer. 
Apesar do colesterol ser oriundo a maior parte da dieta, a gente tem uma produção basal, uma biossíntese basal de colesterol, pode ser aumentada ou diminuída, dependendo da minha dieta e do meu estágio de desenvolvimento. O que vai acontecer? Esse enterócito absorveu colesterol, e ele vai sair do enterócito ligado a uma lipoproteína plasmática, que é o quilomícrom, aí vai para os tecidos, vai chegar, por exemplo, no fígado e dar origem a uma outra lipoproteína, que é a VLDL (very low) e essa VLDL conforme vai perdendo triglicerídeos e ganhando colesterol esterificado ela vai se tornando mais densa, quando muda essa densidade dela, vai se convertendo em uma LDL (low). Então a LDL é nossa lipoproteína cheia de colesterol esterificado, com pouco triglicerídeo, por isso a densidade dela é maior. A função do LDL é levar colesterol esterificado para os tecidos, ou seja, manter o colesterol na periferia, por isso é chamada de “ruim”, mas é também porque ela tema capacidade de se oxidar. 
A partir da dieta, os tecidos vão captar LDL a partir de um receptor, então as células expressão esse receptor de LDL, o LDL junto com o receptor é endocitado pelas clatrinas, formam as vesículas, como a gente já falou em outra aula. Essa vesícula endocítica vai se fundir com o lisossomo, o lisossomo vai degradar e vai liberar colesterol. Todas as células apresentam receptor de LDL, mas a quantidade de receptores está aumentada naqueles tecidos que precisam mais de colesterol, como fígado, adrenais, gônadas e intestino, que vão sintetizar hormônios esteroidais, por exemplo. 
Uma vez que esse colesterol seja liberado, então o LDL foi degradado pelos lisossomos e liberou colesterol, esse colesterol vai então, em primeiro lugar, para as membranas celulares, vai constituir a membrana plasmática, a membrana das organelas e o excesso desse colesterol vai ser armazenado em vacúolos lipídicos. 
Como é que eu armazeno uma coisa que é lipofílica dentro de uma célula? Tornando ela menos lipofílica ou mais hidrofílica. Então para eu poder armazenar o colesterol, vocês viram que eu falei colesterol esterificado, o que é colesterol esterificado? É tornar o colesterol mais hidrofílico. O que vai acontecer dentro da célula e dentro de algumas lipoproteínas é a esterificação desse colesterol, eu ligo o colesterol com um ácido graxo e torno ele menos lipofílico, aí eu consigo armazenar. Então o colesterol veio com o VLDL, foi para as membranas celulares, o excesso de colesterol dentro da célula vai ser esterificado por uma enzima chamada ACAT e LCAT na lipoproteína, esterifica e armazena, vai ser importante armazenar porque os tecidos que precisam de uma quantidade de colesterol muito alta eles vão ter aquele colesterol disponível na célula para uma eventualidade como uma falta de colesterol no plasma. 
Então, digamos que minha alimentação é super saudável, que eu me alimento de pouco colesterol, então a quantidade que meu corpo precisa produzir é maior, então eu tenho que aumentar a síntese de colesterol. Essa síntese vai acontecer no estado energeticamente favorável, que é o estado pós-prandial ou bem alimentado, quando a quantidade de ATP disponível é ótima para produzir uma molécula que é tão grande, tem 27 carbonos. Para produzir uma molécula de colesterol eu preciso de 36 ATPs, é bastante coisa. 
O ATP então fornece a energia necessária para produzir o colesterol, quem vai fornecer os carbonos para produzir o colesterol é o Acetil-CoA, o Acetil-CoA fruto da glicólise (o piruvato é convertido em Acetil-CoA) vai fornecer os carbonos para formar o colesterol e o NADPH vai fornecer os elétrons para formar o colesterol. Então preciso de 18 Acetil-CoAs, 16 NADPHs e 36 ATPs para produzir essa molécula. 
Dessa síntese de colesterol a gente só vai falar de uma enzima que é essa aqui, o que está acontecendo aqui? Só vou explicar por cima a síntese de colesterol. Então eu estou em um estado bem alimentado, eu tenho a insulina alta, a insulina está favorecendo a glicólise e estou convertendo o piruvato em Acetil-CoA. No primeiro estágio da síntese de colesterol eu vou ligar 2 Acetil-CoAs um com o outro, e no segundo estágio eu vou ligar mais 1. O Acetil-CoA tem 2 carbonos, então depois dessas duas primeiras reações eu tenho uma molécula que tem 6 carbonos, que a gente chama de HMG-CoA. Esse HMG-CoA foi fruto da ligação de 3 Acetil-CoAs e agora ele vai passar pela enzima regulatória da via, o que é uma enzima regulatória? É a enzima inteligente, a enzima que sofre influência, que recebe informação de outras moléculas, ela determina a velocidade da reação da via enzimática, é uma enzima influenciada, essa enzima vai ser influenciada primeiro pela concentração de colesterol. 
Se tem muito colesterol na célula porque eu vou sintetizar mais? O excesso de colesterol inibe essa enzima. 
Se tem pouco ATP nessa célula ela não pode produzir colesterol. 
Se a insulina não está presente, significa que eu não estou em um estado energeticamente favorável, então eu não posso produzir colesterol, então a insulina ativa essa enzima regulatória. Essa enzima chama HMG-CoA redutase, é a enzima regulatóriada vida, essa enzima vai ser bem importante também porque ela é alvo farmacológico. Depois que passou por essa enzima então, eu vou produzir o mevalonato, a partir do mevalonato eu vou ter uma serie de incorporações de carbonos e de elétrons que vão formando uma cadeia cada vez mais lipofílica, conforme a reação vai passando de um intermediário para outro a molécula vai se tornando mais lipofílica, por conta disso tem um momento dessa reação que essa molécula poderia escapar, porque ela passa as membranas, então durante a síntese de colesterol eu preciso de proteínas da família das chaperonas que ancorem nos intermediários da via de maneira que eu consiga terminar a síntese de colesterol, eu tenho proteínas ancorando esses intermediários porque eles vão se tornando cada vez mais lipofílicos. Então a medida que eu vou incorporando carbonos eles vão se tornando mais lipofílicos. 
Essa figura aqui isopentenil pirofosfato (não precisa saber) é um intermediário de outras vias metabólicas, então ele é utilizado para sintetizar a cadeia alfa da hemoglobina; utilizado para sintetizar ubiquitina, que é o transportador de elétrons na cadeia transportadora de elétrons; utilizado para sintetizar vitamina A, E, carotenoides e vitamina K, nós não sintetizamos esses 3, mas no nosso corpo a gente vai utilizar o isopentenil para produzir vitamina K no fígado, produzir ubiquitina e o grupo cadeia alfa da hemoglobina. Os outros intermediários não vamos falar, vamos seguir a sequência, chegou no final 27 carbonos. 
Essa enzima HMG-CoA redutase vai sofrer ação das estatinas, que servem para tratar hipercolesterolemia, porque ela trata isso? Ela inibe a HMG-CoA redutase e dessa maneira eu inibo a biossíntese do colesterol. Então eu não estou produzindo endogenamente, na verdade cai muito a produção endógena, se eu não estou produzindo, eu obrigo os tecidos a captar mais colesterol do plasma, então vai aumentar a quantidade de receptor é um efeito secundário, digamos, não é secundário a palavra. Eu vou aumentar a quantidade de receptor do LDL, porque eu vou precisar captar mais no plasma já que eu não estou conseguindo produzir endogenamente e dessa forma eu reduzo a hipercolesterolemia. 
Além das estatinas, existem outros fármacos que são muito utilizados para tratar hipercolesterolemia, tô falando de hipercolesterolemia porque tem associação com aumento da produção de cortisol, não propriamente com doença de cushing, mas aumento da produção de cortisol. Então as estatinas inibem a enzima, a gente tem ainda fármacos que podemos usar para baixar hipercolesterolemia, que são inibidores da reabsorção de colesterol. Lembra que falei para vocês que o colesterol passa a membrana do enterócito por difusão simples, mas tem também transportadores para ele, se eu inibir esses transportadores eu reduzo a absorção, aumenta a excreção e diminui a quantidade de colesterol no organismo. 
Outros fármacos são sequestradores de ácidos biliares, ou seja, eles se ligam nos ácidos biliares e impedem que eles atuem emulsificando a gordura e obrigam o fígado a produzir mais ácidos biliares, para o fígado produzir mais ácidos biliares a gente tem que captar mais colesterol do plasma. 
O último é um AINEs, que são os inibidores da PCSK9, essa enzima é produzida em todos os tecidos e ela atua degradando receptor de LDL, ela é uma enzima produzida fisiologicamente, ela está ancorada à membrana de alguns tecidos e ela degrada o receptor, se ela degrada o receptor eu tenho menos local de ligação para LDL e aumenta a quantidade de LDL no plasma, o colesterol no plasma. Quando eu uso um inibidor da enzima, eu inibo a degradação do receptor, tem mais sitio para LDL, logo mais LDL endocitado. Os inibidores dessa enzima estão sendo bem utilizados para hipercolesterolemia. 
Então eu falei para vocês que a quantidade de colesterol na célula vai regular a quantidade de colesterol que é produzida, ou seja, a biossíntese do colesterol. Se eu tenho muito colesterol na minha célula, não é interessante que essa célula continue produzindo colesterol, então tenho que inibir essa síntese. O que vai acontecer? Eu vou reduzir a expressão da enzima regulatória da via, vou regular a quantidade de receptor de LDL, vou regular a quantidade de transportador para HDL de colesterol e ainda no fígado vou aumentar a produção de ácidos biliares. Então, olha só o colesterol que entra na célula, o primeiro local que ele vai são as membranas celulares, ele vai para a membrana plasmática, vai para membrana do complexo de golgi, do reticulo endoplasmático, mitocôndria, para todas as organelas. Eu tenho um nível de saturação dessas membranas, quando eu alcanço esse nível de saturação das membranas celulares significa que tem muito colesterol, eu não preciso mais produzir. 
Vou explicar para vocês entenderem o que está acontecendo: aqui está à membrana do reticulo endoplasmático, ela apresenta colesterol, ela tem um nível de saturação do colesterol, na membrana no reticulo endoplasmático tem uma proteína transmembrana que se chama SCAP, essa proteína forma o complexo com outra proteína SRE BP, quando a quantidade de colesterol no reticulo endoplasmático está baixo, ou seja, não está ótima, tem pouco colesterol, vai formar uma vesícula transportanto um complexo SCAP- SRE BP para o complexo de golgi, por quê? Porque no complexo de golgi vai acontecer uma alteração pós-tradusional, que essa organela é responsável por isso, que vai clivar a ligação entre essas duas proteínas (SCAP e SER BP), vai separar elas. O SCAP volta para o reticulo endoplasmático e essa proteína aqui (acho que ela falou do SRE BP) ela é na verdade um fator de transcrição, o que o fator de transcrição faz? Promove a transcrição gênica, então quando essa separação acontece, essa partizinha vai lá para o núcleo, se liga à um gene da HMG-CoA redutase e se liga no gene do receptor de LDL e ativa a transcrição deles. 
Ou seja, quando a quantidade de colesterol na membrana do reticulo endoplasmático está baixa o complexo SCAP-SRE BP vai para o complexo de golgi, separa o complexo, esse fator de transcrição entra no núcleo e ativa a transcrição gênica da enzima que sintetiza colesterol e do receptor de LDL que é para captar mais colesterol. 
Quando a concentração de colesterol está ótima, o colesterol ativa uma enzima, uma proteína, que impede a formação da vesícula, logo esse complexo não sai, não vai para o complexo de golgi, não cliva, o fator de transcrição não chega ao núcleo, a enzima e o receptor de LDL não são sintetizados. Dessa forma, a concentração membranar, a concentração de colesterol na membrana regula a síntese do colesterol. 
Para, além disso, eu não falei para vocês, eu falei em BMC, que o reticulo endoplasmático liso é responsável pela produção de todos os lipídeos, inclusive do colesterol. Então a HMG-CoA redutase é uma enzima que está presa na membrana do reticulo endoplasmático liso e essa síntese vai acontecer toda aqui. Quando a concentração de colesterol aumenta aqui na membrana do reticulo endoplasmático liso, o colesterol ativa uma proteína que provoca a ubiquitinação da HMG-CoA redutase. O que é ubiquitinação? Para degradar, né? 
Então o colesterol ativa a enzima, que promove a marcação dessa aqui para degradar, sistema ubequitina proteassoma, essa aqui vai ser marcada com a ubiquitina e aí vai ser encaminhada para o proteassoma para ser degradada. Além do colesterol membranar inibir a síntese de colesterol, ainda inibe a produção da enzima e estimula a degradação dela. 
Depois que a gente falou de colesterol, a gente vai falar um pouco sobre esteroidogênese, a síntese dos hormônios esteroidais, todos derivados do colesterol. Quais hormônios esteroidais nós temos ativos? Cortisol, testosterona, estradiol, aldosterona e progesterona. Esses são os mais ativos, além desses nós temos os hormônios esteroidais menos ativos, como a cortisona, estrona, androstenediona e a vitamina D. 
Os hormônios esteroidais são divididos em grupos, os mineralocorticoides, os glicocorticoides e os hormôniossexuais, a gente ainda pode dividir os sexuais em progestacionais e adrenais. O cortisol é o principal glicocorticoide e a aldosterona o principal mineralocorticoide. Dentro dos hormônios sexuais a gente tem testosterona, progesterona e estradiol, como principais hormônios sexuais.
Todos esses hormônios são derivados do colesterol e apresentam muitas semelhanças estruturais e eles apresentam também via de síntese comum até um determinado ponto. 
Vamos falar um pouquinho sobre a síntese dos hormônios adrenais, não vou entrar muito nos hormônios sexuais agora. 
Para começar, as adrenais são divididas em duas porções: o córtex e a medula. 
O que é sintetizado na medula? As catecolaminas, principalmente adrenalina. 
No córtex nós temos 3 camadas, a primeira, mais externa, a glomerulosa; a intermediária é a camada fasciculada; e a mais interna é a reticular. 
O que a camada glomerulosa sintetiza em maior quantidade? Aldosterona. A fasciculada sintetiza em maior quantidade o cortisol e a reticular androstenediona, hormônios sexuais. 
A síntese de cortisol é feita na zona fasciculada, o que eu preciso para ter a síntese de cortisol? Colesterol, tem muito receptor para LDL aqui, porque eu preciso que esse colesterol entre; precisa também de ACTH, eu tenho muitos receptores de ACTH na zona fasciculada e na zona reticular também, na zona glomerulosa eu não tenho muitos, por isso ele não determina muito a síntese de aldosterona. 
Então aqui eu tenho o receptor de ACTH, quando o ACTH se ligar nesse receptor, ele vai promover um monte de coisa nessa célula, vai aumentar um monte de enzima. Se eu não tenho ACTH, eu não tenho síntese de cortisol, porque o ACTH é fundamental para sintetizar receptores de LDL; fundamental para sintetizar uma enzima chamada 20 ,22 desmolase; para sintetizar uma proteína chamada star-ACAT (??), quem é a ACAT mesmo? A proteína que esterifica o colesterol. A partir da endocitose, o colesterol que entrou na célula vai ser esterificado pela ação da ACAT, que o ACTH promoveu a expressão dessa enzima. 
O que é a star? A star é muito importante, a deficiência na expressão dessa enzima deprime totalmente a síntese de cortisol e de qualquer hormônio esteroidal. 
Então, lembra que eu falei que o colesterol é lipofílico, quando o colesterol entra na célula para ele ser transportado até a organela que vai sintetizar os hormônios esteroidais ele precisa de proteínas transportadoras. Aqui eu tenho a mitocôndria e aqui eu tenho o reticulo endoplasmático, então o colesterol entrou, e ele vai ser transportado por proteínas transportadoras, que vão se ligar nele e vão transportar o colesterol até a membrana mitocondrial externa, como ele é lipofílico ele passa a membrana mitocondrial externa, mas nesse espaço intermembrana ele podia escapar para fora de novo, então eu preciso direcionar ele daqui para cá, quem vai direcionar ele é uma proteína transportadora chamada star. Essa proteína está no espaço transmembranico e ela transfere colesterol da membrana mitocondrial externa para a membrana mitocondrial interna. O ACTH promove a síntese dela e além da star ter essa função, ela também regula a expressão das outras proteínas transportadoras citoplasmáticas, então ela é importante porque ela é o chefe, ela gerencia o processo. 
Beleza, então trouxe o colesterol atraves de proteínas transportadoras e passou para dentro, quando ele passou par dentro, vocês lembram que o colesterol tem 27 carbonos, né? Quando ele passar para dentro da matriz mitocondrial ele vai encontrar enzimas que fazem parte do citocromo P450. Esse citocromo P450 é uma grande família de proteínas e enzimas oxidativas, elas são bem importantes porque elas fazem a detoxificação do nosso organismo. A gente tem essa família em grande quantidade no reticulo endoplasmático liso, mas algumas delas são expressas na mitocôndria, dentre essas expressas na mitocôndria nós temos a desmolase, então cyp (porque ela é uma enzima citocromo P450), então cyp 20, 22 desmolase, essa enzima é a enzima regulatória da via de todos os hormônios esteroidais, ou seja, é a enzima que regula a velocidade da reação, é uma enzima inteligente que recebe informação, essa enzima está presa na membrana mitocondrial interna, quando o colesterol entra, ela já atua nesse colesterol, quebra a cadeia e forma uma molécula que tem 21 carbonos, isso se chama pregnenolona. A pregnenolona é precursora para a síntese de todos os hormônios esteroidais, fora a vitamina D. 
Como não podia ser simples, a pregnenolona sai da mitocôndria e na membrana do reticulo endoplasmático liso vai passar pela ação de outras 3 enzimas que a gente não precisa saber, da desmolase tem que saber. Quando a pregnenolona sai da membrana mitocondrial para o reticulo ela vai passar pela ação da 3 beta-HSD, pela ação da cyp 17 e vai passar pela ação da cyp 21. Todas essas enzimas são enzimas do citocromo P450 que estão agora no reticulo endoplasmático liso. No reticulo endoplasmático liso, a partir da ação da ultima enzima aqui, o que eu formei foi 11-desoxicortisol, ainda não é nosso cortisol, isso está acontecendo só na zona fasciculada. 
Então 11-desoxicortisol volta para a mitocôndria e vai passar pela ação da última enzima da via, que é a cyp 11. A cyp 11 é outra proteína do citocromo P450 que está aqui e a partir do 11-desoxicortisol, ela quebra de novo a cadeia tira um grupo hidroxila e produz cortisol dentro da mitocôndria. Como o cortisol é lipofílico ele sai da mitocôndria, proteínas transportadoras o transportam para fora, ou seja, todo o cortisol que é produzido é liberado, a gente não consegue armazenar. 
A ordem das enzimas para a síntese do cortisol é: desmolase (que é comum a todas as vias), 3 beta-HSD, cyp 17, cyp 21 e cyp 11. A ACAT é uma enzima e está em cima ainda, antes de tudo isso, a ACAT esterifica e desisterifica o colesterol. Porque eu vou falar das enzimas? O caso de vocês não é esse, mas existe uma condição patológica, que é até comum, que se chama hiperplasia adrenal congênita, que é uma redução na síntese de cortisol e aldosterona e um aumento da produção dos hormônios sexuais. Porque acontece essa disfunção? Porque o individuo que tem hiperplasia adrenal congênita não tem a cyp 21, se ele não tem a cyp 21 ele não consegue sintetizar cortisol e não consegue sintetizar aldosterona também, porque ela é importante na via das aldosterona também. Então toda a pregnenolona que é produzida desvia para sintetizar hormônios sexuais, então o paciente nasce com genitália ambígua, por exemplo, se for uma menina características masculinas precoces. 
Então para sintetizar o cortisol eu tenho essa sequência aqui, essas enzimas são expressas então na zona fasciculada. Na zona glomerulosa, a expressão das enzimas é diferente, eu vou ter ACAT, eu vou ter a desmolase, eu vou ter a 3 beta-HSD, mas eu não não tenho a cyp 17. A gente só vai saber qual a diferença de expressão entre as zonas, para entender porque produz esse hormônio e não o mesmo. 
A partir do colesterol então eu expliquei a síntese de cortisol, então aqui a pregnenolona, aqui a 17 OH pregnenolona (17 hidroxipregnenolona), 17 OH progesterona (17 hidroxiprogesterona), 11 desoxicor-ticosterona e cortisol. Então passei pela a desmolase, passe pela 3 beta-HSD aqui, passei pela cyp 17, passei pela cyp 21 e passei pela cyp 11, sintetizei cortisol. 
Na minha zona glomerulosa, eu vou passar pela desmolase, vou passar pela 3 beta-HSD, vou passar direto da 3 beta para a cyp 21 (então não tem cyp 17), passei pela cyp 11, e cyp 18, que a gente também chama de aldosterona sintetase. Então aqui eu tenho a cyp 18 ou a aldosterona sintetase que na zona fasciculada eu não tenho, então na fasciculada tem a cyp 17 e na zona glomerulosa a cyp 18, a diferença aqui é essa. Por isso que aqui eu sintetizo um tipo de intermediário e vai diferenciar no final, e lá eu sintetizo outro. 
Existe uma disfunção que é uma ausência de cyp 17, ela não vai conseguir sintetizar os intermediários sexuais e não vai conseguir sintetizar o cortisol, mas na viade síntese da aldosterona, o intermediário dessa via é a corticosterona, que é um glicocorticoide, que tem uma afinidade baixa pelo receptor, mas tem alguma afinidade, então eu sintetizo uma quantidade pequena, tenho alguma ação do glicocorticoide se eu tiver uma ausência da cyp 17. 
O que vocês tem que saber é a desmolase e a diferença entre as expressões das enzimas, é a diferença da expressão enzimática que vai promover diferentes produtos formados na via. Ambas tem a cyp 11 e a cyp 21, mas uma (glomerulosa) tem cyp 18 e não tem cyp 17 e a outra (fasciculada) tem cyp 17 e não tem cyp 18. 
Por isso que eu estou falando a cyp 21 está aqui, na hiperplasia adrenal congênita eu não tenho ela, então eu não consigo sintetizar aldosterona nem o cortisol, logo a progesterona e a 17 hidroxiprogesterona se acumulam e desviam para a síntese de andrógenos. Essa questão da hiperplasia adrenal congênita, a diferença nas enzimas aqui. 
A cyp 17 é necessária também para a síntese de hormônios esteroidais, então na síntese de hormônios esteroidais eu tenho desmolase, 3 beta-HSD, cyp 17 e depois eu tenho cyp 19 que é a nossa aromatase. Aromatase é uma enzima que vai converter testosterona em estradiol e androstenediona em estrona. A estrona é um estrógeno com menos afinidade pelo receptor. Então aromatase converte androstenediona em estrona e testosterona em estradiol. A gente expressa aromatase em alguns tecidos, por exemplo, tecido adiposo, ovário, testículo em menor quantidade, a obesidade está associada à infertilidade e perda do libido porque aumenta a aromatização da testosterona em estradiol. Mas não vamos falar muito dessa via, o nosso é a síntese adrenal de aldosterona e de cortisol. 
Se o ACTH é fundamental para sintetizar cortisol, o que é fundamental para sintetizar aldosterona? A partir de que estimulo a aldosterona vai ser sintetizada? Porque a aldosterona também é lipofílica, então uma vez sintetizada ela tem que ir embora. São vários estímulos que promovem a síntese de aldosterona, o ACTH tem pouca função, mas tem alguma função, se eu bloqueio a secreção do ACTH eu também reduzo a produção de aldosterona, mas ele não tem uma função tão importante aqui. Na zona glomerular eu vou ter mais receptores para angiotensina II e canais de potássio, então a hiperpotassemia e a presença de angiotensina II são os que vão realmente estimular a produção de aldosterona. 
A angiotensina II vai atuar de maneira muito similar ao ACTH, estimulando a transcrição gênica da desmolase, da star, de receptores de LDL. 
Como é que esse cortisol atua na célula? O caso da semana de vocês é sobre o que? Síndrome de Cushing, o que eu tenho na síndrome de Cushing a níveis bioquímicos? Eu tenho hipercolesterolemia, hipocalemia, eu tenho excesso de cortisol. Esse excesso de cortisol está associado ao aumento ou diminuição do ACTH? Depende, se a doença é primária ou secundária, mas digamos que eu tenha uma redução do ACTH, porque eu tenho redução do ACTH? Porque eu vou ter supressão do eixo. E como acontece a supressão do eixo? O que o cortisol vai fazer na hipófise? O receptor de cortisol está dentro da célula e é o fator de transcrição que regula a transcrição gênica, então a gente tem diferentes subtipos de glicorticoide. 
Quando o cortisol se liga, ativa esse receptor, ele entra no núcleo e via ativar ou inibir a transcrição gênica. No caso da hipófise a gente tem subunidade inibitória, que é beta alguma coisa. Então quando o cortisol se liga nesse receptor, esse receptor é um receptor que inibe a transcrição gênica, então ele vai se ligar no gene do ACTH e vai inibir a transcrição desse gene, ele vai se ligar e bloquear a transcrição do gene, dessa maneira ele reduz a síntese de ACTH. Eu estou falando isso para vocês entenderem que a ação do cortisol é uma ação regulatória direta, ele age regulando a transcrição gênica das proteínas, ou ativando transcrição de proteínas ou inibindo transcrição de proteínas. 
Porque o cortisol é um bom anti-inflamatório? Porque ele produz uma proteína que bloqueia a fosfolipase A2 que vai estar sendo produzida, então ele expressa uma proteína de bloqueio. 
Porque ele e imunossupressor? Ele inibe a diferenciação de células T, por quê? Porque inibe a transcrição do gene da IL-2, se não tem IL-2 não tem diferenciação, ele faz isso atuando direto no gene, o receptor dele é um fator de transcrição. 
De onde vem o colesterol para a síntese de cortisol? Da dieta, do LDL ou então da síntese endógena, que vai acontecer no fígado, adrenal, intestino e gônadas. 
Qual o precursor da síntese de colesterol? O que precisa para sintetizar colesterol? Acetil-CoA, é quem vai doar os carbonos, preciso de ATP e NAD PH para doar elétrons, esses 3. 
Como a concentração membranar do colesterol regula sua síntese? 
Quem regula a enzima HMG-CoA redutase? Tem 3 coisas que regulam: a insulina que estimula e o glucagon que inibe ela; colesterol e ATP. 
Como a concentração membranar de colesterol regula sua biossíntese? Estimula a degradação da enzima através do sistema de ubiquitinação e impede a saída do SCAP-SER BP do reticulo endoplasmático e aí inibe a transcrição gênica da HMG-CoA e do receptor de LDL. 
Como é possível armazenar o colesterol? Esterificando ele, tornando-o menos lipofílico. 
Descreva esses pontos: A enzima regulatória da via do cortisol é a desmolase que está na mitocôndria. 
O que o ACTH promove na zona fasciculada? Expressão do receptor de LDL, expressão da STAR, expressão da ACAT e expressão de desmolase. 
Qual o papel da STAR? Transporta o colesterol entre a membrana externa e a membrana interna e regula a transcrição das outras proteínas transportadoras. 
Porque a utilização de M2 HMG-CoA redutase é indicada no tratamento de hipercolesterolemia? Se eu inibo a produção endógena eu obrigo as células a captar mais colesterol do plasma, o LDL, e assim eu reduzo a quantidade que tem no plasma.