Aula Antivirais

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Vírus & Antivirais
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Fonte: http://www.google.com/imghp
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Fonte: http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/1/16/Viral_infections_and_involved_species.png/1072px-Viral_infections_and_involved_species.png
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O antiviral ideal
Deve interromper a replicação do vírus sem afetar significativamente o metabolismo de células do hospedeiro
A chave é a seletividade
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Fonte: http://images.wisegeek.com/brass-key.jpg 
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Deve ser capaz de penetrar nas células infectadas
Interferir com a síntese e/ou regulação de ácidos nucleicos virais
Interferir com a habilidade dos vírus se ligarem a célula
Estimular a resposta imune do organismo
Deve agir sinergicamente com o sistema imune para eliminar ou suprimir a atividade viral
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O antiviral ideal
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http://www.labgrab.com/users/jack-payette/blog/novel-approaches-antiviral-drugs-and-ways-fight-viral-infections_id=2608
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Local de ação dos antivirais
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Fonte: http://fixtexasinsurance.com/image/552008ee988e9.jpg
Local de ação dos antivirais
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Pró-droga
Muitos antivirais são pró-drogas: devem ser modificados (ex: fosforilados) por enzimas virais ou celulares para se tornarem ativos
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Pró-droga
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Fonte: http://www.scielo.br/img/revistas/bjps/v46n3/a03fig05.jpg
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Problemas dos antivirais
Inibem a replicação, mas após a remoção da droga o vírus volta a se replicar
Outros problemas:
 Toxicidade
 Rápido metabolismo
 Baixa absorção
 Rápida excreção 
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Os antivirais não eliminam vírus que não estejam replicando ou estejam latentes
Então a efetividade do sistema imune é essencial para se livrar da infecção viral
Importância do Interferon
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Resposta imune a infecção
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Fonte: http://mrwoosley.com/image/551466cb3d0c6.jpg
Resposta imune a infecção
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Proteínas naturais produzidas pelas células do sistema imune na resposta a vírus, bactéria, parasitas e céls tumorais
Ação antiviral que modula a resposta imune 
Três classes: alfa, beta e gama
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Interferon
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Alfa e Beta: produzidos por todas as células em resposta a infecção viral
Gama: produzido somente por linfócitos T e células NK em resposta a citocinas
Alfa e Beta são mais efetivos que o Gama na atividade antiviral
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Interferon
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Mecanismos de ação
Induz a proteína quinase que inibe a síntese proteica
Induz a oligoadenilato sintetase que comanda para a degradação do mRNA viral
Induz a fosfodiesterase que inibe o tRNA inibindo a transdução
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Interferon
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Imunidade inata antiviral
Fonte: http://www.nature.com/ni/journal/v13/n8/images_article/ni.2373-F1.jpg
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Fig. 1. Antiviral effects of nasopharyngeal immunocamouflage by activated polymer gel on disease pathogenesis. Panel A: Normal viral pathogenesis. Panel B: Effect of mPEG-Nasal
Gel on viral pathogeniesis. The relative efficacy of the antiviral barrier is denoted by the intensity of the blue shading. In Panels A and B, the size of the number relects the relative
viral number and disease progression: (1) Initial Inoculum; (2) invasion of adjacent cells; (3) production of progeny virus; and (4) disease progression to lower respiratory tract. Panel C:
The antiviral effects of grafted polymer are shown at the epithelial cell membraneenvironment interface. The efficacy of the grafted polymer is shown by the zone of
protection induced by the small (b), medium (a) and large (c) polymers. RF defines the radius of gyration of the grafted polymer.
Farmacocinética
Biodisponibilidade oral: menor que 1%
Administrado IV e SC (injetável)
Distribuição em todos os tecidos, exceto SNC e olhos
Meia vida: 1 a 4 horas
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Interferon
Fonte: http://hepatite.org.br/hepatite/tratamento-e-cura
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Efeitos colaterais
Febre, dor de cabeça, prurido
Supressão da medula óssea (anemia)
Neuro e cardiotoxicidade
Perda de fertilidade
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Interferon
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Alguns usos
Hepatite B e C crônicas
Infecções por CMV em pacientes transplantados
Sarcoma de Kaposi em pacientes com Aids
Interferon peguilado
Modificado através da adição de uma molécula de polietilenoglicol
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Interferon
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Interferon + Ribavirina => HCV
Interferon peguilado
Ribavirina: análogo nucleosídeo sintético
Tratamento: de 6 (genótipo 2 e 3) a 12 meses (genótipo 1)
Muitos efeitos colaterais
Cefaleia, febre, dores musculares, cansaço, perda de apetite, perda de peso, prurido, depressão, queda de glóbulos brancos, plaquetas e anemia
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Imunidade inata antiviral - HCV
Fonte: http://www.nature.com/nm/journal/v19/n7/images/nm.3253-F1.jpg
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Fig. 1. Antiviral effects of nasopharyngeal immunocamouflage by activated polymer gel on disease pathogenesis. Panel A: Normal viral pathogenesis. Panel B: Effect of mPEG-Nasal
Gel on viral pathogeniesis. The relative efficacy of the antiviral barrier is denoted by the intensity of the blue shading. In Panels A and B, the size of the number relects the relative
viral number and disease progression: (1) Initial Inoculum; (2) invasion of adjacent cells; (3) production of progeny virus; and (4) disease progression to lower respiratory tract. Panel C:
The antiviral effects of grafted polymer are shown at the epithelial cell membraneenvironment interface. The efficacy of the grafted polymer is shown by the zone of
protection induced by the small (b), medium (a) and large (c) polymers. RF defines the radius of gyration of the grafted polymer.
Análogos de nucleosídeos
Muitas drogas antivirais são nucleosídeos sintéticos que interferem de alguma maneira com a síntese de DNA ou RNA
Exemplos:
Ribavirina - Ganciclovir
Aciclovir	 - Trifluridina
Cidofovir	 - Didanosina (ddl)
Famciclovir	 - Lamivudina (3TC)
Idoxuridina 	 - Zidovudina (AZT)
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Antivirais nucleosídicos
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Fonte: http://www.toomuchof.com/wp-content/uploads/2014/02/acyclovir-toxicity-1.jpg 
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Amplamente utilizado (Herpesvirus)
Nucleosídeo análogo da purina que diminui a replicação viral nas células infectadas
Sintético
Falta a OH na -3’
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Acyclovir
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Passo 1: ativação
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Acyclovir
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Passo 2: incorporação na fita de DNA
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Acyclovir
Inibe a
DNA 
polimerase
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Efetivo contra
HHV-1 (HSV-1)
HHV-2 (HSV-2)
HHV-3 (Varicela-zoster)
HHV-4 (Epstein-Barr)
HHV-5 (Citomegalovírus) – menos efetivo
Gancyclovir!!
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Acyclovir
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Farmacocinética
Baixa absorção oral (15 a 20%)
Excretada na urina
Meia-vida: 2 a 3 horas somente
Valaciclovir e Famciclovir: melhor absorção oral (50 e 70%, respectivamente)
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Acyclovir
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Resistência
Mutações na timidina quinase ou na DNA polimerase viral
Efeitos colaterais
Oral: náusea, diarréia e dor de cabeça
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Acyclovir
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Inibidores enzimáticos
São aqueles que interferem com os processos de replicação viral, mas não são análogos de nucleosídeos 
Podem inativar as enzimas virais por ligarem-se diretamente a elas ou por serem inibidores da protease
Exemplos:
Fosfato de oseltamivir - Efavirenz
Foscarnet		 - Indinavir
Nevirapina 		 - Ritonavir
Delavirdine 		 - Saquinavir
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Hepatite C – novo tratamento
Inclui inibidor de protease: boceprevir ou telaprevir
Chance de cura aumenta para 70%
Limitado ao genótipo 1
Mais efeitos colaterais: 
anemia grave e quadros dermatológiocos severos
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HCV – Sofosbuvir e Simeprevir
Antiviral de ação direta: inibe a RNA polimerase viral NS5B
Menor efeito colateral
Associado a Interf + Ribav: ~90% de cura
Tempo de tratamento diminui: 12 semanas
Daclatasvir: inibe a NS5A
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Fonte: http://www.blog.saude.gov.br/index.php/34964-daclatasvir-novo-medicamento-hepatite-c-recebe-registro-da-anvisa
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HCV – Sofosbuvir e Simeprevir
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Fonte: http://en.wikipedia.org/wiki/File:HCV_genome.png
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Saquinavir (SQV), Nelfanir (NFV), Indinavir (IDV), Ritonavir (RTV), Lopinavir e Aprenavir (AMP)
Se ligam a poliproteina e impedem a clivagem em proteínas funcionais
Administrado oralmente
Saquivir: meia-vida de 12 horas
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Inibidores de protease
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Utilizadas contra retrovirus (HIV)
Uso prolonga e melhora a qualidade de vida
Não curam a infecção
Zidovudine (AZT), Abacavir(ABC)
Lamivudine (3TC), Didanosine (ddl)
Zalcitabine (ddC), Estavudine (d4T)
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Nucleosídeos inibidores da transcriptase reversa
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Azidotimidina (AZT)
CH3
HOCH2
N
O
H
H
H
H
H
O
O
HN
N N N
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Fonte: http://www.intechopen.com/source/html/45649/media/image2.png
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Azidotimidina (AZT)
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Inibe a transcriptase reversa
Previne a infecção de novas células pelo HIV
Resistencia: mutação pontual que altera a transcriptase reversa
Cinética: Biodisponibilidade: 60 a 80%
Meia-vida: 1 hora / intracelular: 3 horas
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Azidotimidina (AZT)
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Efeitos colaterais:
Anemia, náusea, vomito, dor abdominal
Interação: paracetamol (inibe o metabolismo de AZT)
Uso: HIV em combinação com Lamivudine (3TC) e NVP
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Azidotimidina (AZT)
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Composto contendo:
Lamivudine: 150 mg
Zidovudine: 300 mg
Nevirapine: 200 mg
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Duovir-N
Fonte: http://www.dropshipmd.com/wp-images/hiv/duovir-n/duovir-n_tablets.jpg
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Nevirapine (NVP), Efavirenz (EFZ), Delavirdine (DLV), 
Inibem diretamente a transcriptase reversa sem fosforilação intracelular
Se liga 	próximo a sitio catalítico e causa desnaturação
Mais potente que AZT contra HIV-1, mas não contra HIV-2
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Inibidores não-nucleosídicos da transcriptase reversa
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Cinética:
Administração oral
Meia vida: 20 min no plasma
Pode prevenir a transmissão de HIV da mãe para o feto se administrado em ambos
Efeito colateral: febre, dor de cabeça, letargia, hepatite
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Não-nucleosideos inibidores da transcriptase reversa
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Terapia combinada contra o HIV
Objetivos: alcançar eficácia máxima, minimizar a toxicidade pela redução da dosagem individual da droga e diminuir as chances de desenvolvimento de resistência.
Combinação usual: 
1 inibidor de protease + 2 inibidores de transcriptase reversa
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Highly active antiretroviral therapy
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HAART
Fonte: http://www.amfar.org/uploadedImages/_amfarorg/Articles/In_The_Lab/2013/HAART.jpg
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Highly active antiretroviral therapy
Terapia antiretroviral agressiva com o objetivo de suprimir a carga viral no plasma
Combinações de várias drogas: 
2 NRTIs + 1 NNRTI (Z+L+Efavirenz)
2 NRTIs + 1 ou 2 inibidor de protease (Z+L+Lopinavir)
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HAART
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Terapia combinada contra HIV
Norvir + AZT + 3TC
Indinavir + AZT + 3TC
Indinavir + AZT + ddI
AZT + ddl
AZT + ddC
AZT + DLV
AZT + 3TC
ddl + DLV
d4T + ddl
Ritonavir + 1 análogo de nucleotídeo
Ritonavir + AZT
Indinavir + AZT
3 drogas
2 drogas
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Drogas anti-Influenza
Fonte: http://media.syracuse.com/news/photo/2009/12/tamiflu-apjpg-38ced3484b9517ba_large.jpg 
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Inibidores de Neuraminidase
Oseltamivir - Tamiflu
Zanamivir - Relenza
Bloqueiam a liberação de partículas virais
Inibidores de canais de íons M2
Amantadina – Mantidan
Rimantadina (não comercializado no BR)
Influenza A, B e o H1N1 já são resistentes
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Drogas anti-Influenza
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Amantadine, Oseltamivir, Peramivir, Rimantadine, Zanamivir
Amantadina: inibe o desnudamento viral
Somente Influenza A
Age especificamente sobre proteina M2 (Matriz)
Oseltamivir (Tamiflu): Influenza A, B e aviário
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Drogas anti-Influenza
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Oseltamivir (Tamiflu): 
Inibidor da neuraminidase
Diminuir a duração dos sintomas em cerca de 24 horas e chance de hospitalização em 30%
Efeito colateral: náusea e vomito
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Drogas anti-Influenza
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Zanamivir (Relenza):
Inibidor da neuraminidase
Inalação oral
Diminuir a duração dos sintomas em cerca de 24 horas
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Drogas anti-Influenza
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Drogas anti-citomegalovírus humano (HCMV)
Ganciclovir (Cymevene)– inibidor de DNApol 
Valganciclovir (Valcyte) – pró-droga (convertido em ganciclovir)
Fomivirsen (Vitravene) – inibidor antisense – liga ao mRNA viral do gene IE2
Fosfonoformato ( Foscarnet)- análogo do pirofosfato – retinites por HCMV liga-se ao pirofosfato da DNApol viral.
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Polímero m-PEG
Age cobrindo as células (receptores) e não permitindo a adsorção viral
Amplo espectro (vírus respiratórios)
Efeito colateral: nulo (segundo os autores)
Kyluik et al., 2011 
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Outros anti-virais
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Por que é tão difícil criar drogas antivirais?
Vírus utilizam a maquinaria celular para a replicação (parasita intracelular)
Se replicam muito rapidamente e aos milhares ou milhões por células
Infectam novas células / hospedeiros
Fazem latência (Herpesvírus) ou promovem infecções persistentes (HIV)
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Latência
Perpetuação dos herpesvírus na população humana
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Provirus
Perpetuação do HIV na população humana
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Fonte: http://site.motifolio.com/images/The-formation-of-a-provirus-by-HIV-1021215.png
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Possuem mais de um hospedeiro (Influenza)
Possuem reservatórios (vírus da Dengue)
Sofrem mutações (variações antigênicas)
Possuem vários tipos e subtipos
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Por que é tão difícil criar drogas antivirais?
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Falta de conhecimento de detalhes do método de replicação (HPV)
Sem contato prévio (Ebola)
Resistência viral
Não existe um padrão de replicação
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Por que é tão difícil criar drogas antivirais?
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Definição
Replicação Viral
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Fonte: http://www.google.com/imghp
Estrutura dos vírus
Antivirais
Mensagem principal
Resistencia viral
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Mensagens principais
Entender os mecanismos da replicação viral é a fonte para a descoberta de novas drogas antivirais
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Medicamentos ativos contra herpesvírus 
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Aciclovir		Zovirax		HSV-1 e2	oral, tópica, IV
Valaciclovir		Zelitrex, 		 “ + profilaxia CMV 	oral
Penciclovir		Denavir		HSV1 e 2			tópica
Fanciclovir		Famvir		= aciclovir		oral
Idoxuridina		Herpesine	queratite HSV		tópica
Trifluridina		Viroptic		queratite HSV		tópica
Brivudina		Zostex		queratite, VZV		oral, tóp
Ganciclovir		Cytovene		CMV trat e prev		oral, IV,								introcular, 
								Implante 								intravítreo								
Valganciclovir		Valcyte		CMV trat e prev
Foscarnet		Foscavir		Retinite CMV na AIDS;	 IV
 					HSV mucocutânea e VZV resist. 
					ao ACV na AIDS
Cidofovir		Vistide		Retinite CMV; Herpes genital
					Molusco, Adenovírus, poliomavírus
Fomivirseno		Vitravene	Retinite CMV na AIDS
Antivirais para influenza
Amantadina
Rimantadina
Zanamivir
Oseltamivir
Ribavirina
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Antivirais HBV
IFN alfa
IFN alfa peguilado
Lamivudina
Adefovir dipivoxil
Entricitabina/FTC
Entecavir
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Drogas liberadas para o tratamento da AIDS
Zidovudina (AZT)
Zalcitabina (ddC)
Stavudina (d4T)
Lamivudina (3TC)
Didanosina (ddl)
Abacavir
Análogos de nucleosídeos
Efavirenz
Delavirdine (DLV)
Nevirapina
Inibidores não análogos
de nucleosídeos
inibidores de transcriptase reversa
Saquinavir
Ritonavir
Nelfinavir
Indinavir
Amprenavir
inibidores de protease