Química Farmacêutica

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Química Farmacêutica
Conceitos Importantes:
Droga- qualquer substância que quando adm produz algum efeito.
Fármaco- possui característica ativa e efeito terapêutico.
Medicamento- adição de componentes ao fármaco para adm terapêutica.
Remédio- todos os recursos utilizados para curar ou aliviar a dor, o desconforto ou a enfermidade.
Forma farmacêutica- forma final de um medicamento.
Farmacocinética- estudo do ADME.
Farmacodinâmica- estudo da interação fármaco- receptor.
Etapas Fundamentais do desenvolvimento de fármacos.
Desenvolvimento do fármaco
Otimização
Descoberta.
· Fases clínicas:
· I
· II
· III
· IV
· melhorar
· potencializar
· Simplificação, Bioisosterismo ou Hibridização
· Medicina popular
· Pesquisa 
· Direcionamento a um alvo
Simplificação Molecular: obtenção de novos análogos ativos de estruturas mais simples em relação ao protótipo.
Bioisosterismo: substituição por isomeros (mesmas propriédades químicas e biológicas). Dividido classico e não classico (grupos funcionais interconversíveis)
Hibridização: união de compostos bioativos distintos em uma única molécula. Produção de um fármaco que tenha mais de um alvo biológico.
Estrategias para planjeamento de um fármaco 
· Síntese de análogos e isomeros ativos de produtos naturais ou biológicos.
Composto inspirado em um produto natural, conserva o esqueleto central (grupo farmacofórico), inserçao de pequenas modificações em diversar porções da molecula.
· Simplificação molecular
Potencializa o efeito e diminui a toxicidade, melhora a base farmaceutica. Compostos estruturalmente mais simples, preservando o grupo farmacofórico.
· Latenciação
transformação do fármaco em forma de transporte inativo, que, in vivo, mediante reação química ou enzimática, libera a porção ativa no local de ação ou próximo dele. (pró-farmáco) Composto protótipo transformado em pró farmaco. Sofre uma reação enzimática
· Modificaçao de sistemas anelares
· Modelagem molecular
Conhecimento da REA (relação estrutura-atividade) entre farmácos e receptores, mais moderna, programas computacionais, previsão de possiveis afinidades, recolocaçao de fármacos já conhecidos. Custos e tempo reduzidos de pesquisa.
Aspectos teóricos da ação dos fármacosEspecíficos 
Inespecíficos
Mecanismo de Ação
Atividade Terapêutica
Fármacos
Mecanismo geral da Específico
Propriedades Farmacodinamicas
do fármaco. Inespecífico
Estrutura Química
Tipos de Receptores e Interação fármaco- receptor 
· Ionotrópicos- ligados a canais iônicos. 
· Metabotrópicos- ligados a proteína G.
· Enzimáticos- atividade enzimática.
· Intracelulares- na membrana nuclear ou nos ácidos nucléicos.
Reconhecimento?Forças eletrostáticas
Forças de dispersão
INTERAÇÕES MOLECULARES
Pontes de hidrogênio
Ligações covalentes
Interações hidrofóbicas
Teorias de Ação do Fármacos
1. Teoria da Ocupação Clark e Gaddun: o efeito farmacológico é diretamente proporcional ao número de receptores ocupados pelo fármaco.
2. Teoria da Ocupação Ariens e Stephenson: afinidade x eficácia
3. Modelo chave e fechadura: 
4. Teoria da Charneira: receptor tem dois centros de ligação:
Específicos/ Crítico
Receptores tem 
dois centros de ligação: Inespecífico/ não crítico
5. Teoria da Velocidade: a eficácia só ocorre no momento da interação.
Ativação é proporcional á quantidade total de encontros fármaco-receptor por unidade de tempo.
6. Teoria do encaixe induzido:
Modificação do receptor após contato com o fármaco.
7. Teoria da perturbação Macromolecular:
· Semelhante a teoria do encaixe induzido.
· Perturbação conformacional específica- relacionada ao substrato. (agonista)
· Perturbação conformacional inespecífica: acomoda outras classes de moléculas estranhas. (antagonista)
Mecanismo de Ação dos Fármacos 
1) Ação Enzimática: ativa ou inibe enzimas
Direta- estimula ou potencializa a ação 
Indireta- interação com o inibidor 
2) Supressão da função genica: supressão da síntese de ácidos nucleicos, supressão da síntese proteica.
Atuam diretamente no DNA, impedem a formação correta.
3) Atuação sobre as membranas biológicas: modulam o transporte transmembrana através da interação com receptores.
4) Antagonismo Metabólico: fármaco e substrato competem pelo mesmo receptor por serem análogos estruturais, também chamados antimetabólitos.
5) Agentes Quelantes: aprisiona metais, geralmente usados para prevenir ou impedir intoxicação. Fármacos antiparasitários são um exemplo.
6) Ação inespecífica de fármacos: atuação sistêmica, exigem doses maiores, interação resultante de suas propriedades físico-químicas.Ensaios Clínicos
Desenvolvimento de Fármacos 
Conhecimento Descoberta e Otimização Triagem Parâmetros in vitro
Estratégias in vivo 
 Métodos de Planejamento do Fármaco
I. Baseado na estrutura do receptor: estrutura tridimensional da biomacromolécula-alvo.
· QSAR: calcula as principais características bioligantemente ativas da estrutura do ligante (farmacofóricos).- estudos quantitativos da REA.
· VS- Técnica de triagem virtual.
Técnicas experimentais em laboratório
Técnicas de química computacional
ESTRATÉGIAS?
II. Baseado na estrutura do ligante: REA de compostos análogos a um composto protótipo
Propriedades Farmacocinéticas e ação biológica 
Biodisponibilidade: tempo de meia vida
Hidrossolubilidade x Lipofilicidade
Solúvel em Água Solúvel gordura 
Fase Biofarmaceutica: relativo à disponibilização.
Principais Propriedades Físico-químicas.
· Coeficiente de partição(p): relação entre hidro e lipossolubilidade. Sempre > 1
Quanto maior o P maior é o perfil de afinidade do fármaco por membranas celulares. Tem grande relevância no planejamento de um fármaco, capacidade de absorção, tempo de meia vida, facilidade de excreção etc. Porém se muito elevado, pode causar toxicidade no medicamento.
· Coeficiente de Ionização: expresso pelo pKa, grau de contribuição relativa das espécies neutras e ionizadas.
Prediz se um fármaco estará preferencialmente na forma ionizada ou molecular, ajuda a melhorar os parâmetros de absorção do fármaco.
Pesquisa Clínica
· Fase de Iniciação
· Pequeno número de voluntários, toxicológico.
· Efeitos adversos curto e médio prazo
Fase I
rsos· Comercialização do medicamento
· Observação em massa
· Efeitos por exposição prolongada
· é a farmacovigilância 
· Já se tem dose ótima e segurança
· Testar o maior número de voluntários possível
· Grupos controle e teste
· Solicitação para o registro da droga
· Voluntários com patologia alvo
· Estudar a atividade do fármaco, dose resposta.
· Informações adicionais sobre toxicidade
Fase VI
Fase III
Fase II
AGENTES ANTIBACTERIANOS
Classificação quando a estrutura química:
Origem natural e semissintética 
· β – Lactámicos
· Tetraciclídios 
· Aminoglicosídeos: compostos de um grupo amino e um grupo glicosídeo 
· Macrolídeos
· Peptídeos Cíclicos 
· Estreptograminas
· Cloranfenicol
· Rifampicinas 
Origem Sintética
· Sulfonamidas
· Fluoroquinolonas 
· Oxazolidinonas 
IMAGENS ADICIONAIS 
Ácido Clavulânico
· Contornar a ação enzimática
· Antibiótico e inibidor da enzima β lactamase.
· Associações:
INTERAÇÕES E INCOMPATIBILIDADES MEDICAMENTOSAS
INTERFERENCIAS
	Benéfica ou Maléfica
	Alimentos ou outros medicamentos
	Interações 
· Farmacocinéticas
· Farmacodinâmicas- Sinérgicas ou antagonistas
· Físico-químicas- formação de precipitações ou cristais 
· Aumento da toxicidade- tetraciclina com alimentos, vancomicina e cefepima, tetraciclinas com metais (formação de complexos insolúveis)
· Entre medicamentos- benéficas, sulfametoxazol + trimetropina (efeito sinérgico) amoxicilina + acido clavulanico (auxilia na resistência bacteriana a amoxicilina)Bacteriostático
Mecanismo de açãoImpedem o crescimento
Bactericida
Causam morte 
Classificação
1. Inibidores da síntese da parede celular
· Causam morte da célula
· Enfraquecem aresistência mecânica
· Impedem a formação dos filamentos glicanos
· Cefalosporinas, carbopenêmicos, monobactâmicos, vancomicina, teicoplanina.
2. Desestabilizadores da membrana citoplasmática bacteriana
· Interagem com carboidratos
· Aumento da permeabilidade
· Morte celular
· Bacitracina, gramicidina C, Polimixina B, Daptomicina
3. Inibidores da síntese proteica
· Impedem a transdução do DNA
· Desordem e morte celular
· Macrolídeos, lincosamidas, Estreptograminas, cloranfenicol, oxalidinonas, aminoglicosídeos e tetraciclinas
4. Atuam na síntese do DNA
· Inibem o funcionamento correto das enzimas do DNA
· Inibem a síntese do RNA polimerase
· Rifampicina, Fluoroquinolonas, ciprofloxacino
5. Interferem na formação de folato
· Antagonistas do PABA (ácido paraminobenzoico, constituinte do folato)
· Problemas na duplicação do DNA 
· Sulfonamidas
Resistencia Bacteriana- Mecanismos
1) Inativação enzimática do antibiótico: perda do efeito
2) Extrusão do antibiótico: bombas de efluxo jogam o fármaco para o exterior da célula.
3) Mudança do sítio de ligação do antibiótico: mudança na conformação dos receptores.
4) Alteração na permeabilidade do antibiótico: modulação na permeabilidade.
AGENTES ANTIVIRAÍS	 interferem na síntese de DNA/RNA
 Mecanismos conhecidos até 	 síntese de proteínas virais 
 o momento incluem: bloqueio da ligação vírus/hospedeiro
 estímulo imunológico, entre outros...
Ciclo de vida do Vírus 
1. Adsorção
2. Entrada
3. Replicação e expressão gênica
4. Montagem
5. Liberação
AntiviraisANTIVIRAIS 
Anti- Influenza
· Amantadina
· Oseltamivir
· Rimantadina
· Zanamivir 
 Anti-Herpético
· Aciclovir
· Ciclovir
· Docosanol
· Fanciclovir
· Foscanet
· Formivisen
· Genciclovir
· lodoxuridina
ANTIRRETROVIRAIS
Inibidores de Protease
· Saquinavir
· Indinavir
· Atazaravir
· Nelfinavir
· Ritonavir
· Iopinavir
Inibidores de Fusão
· Enfurvitibe
INIBIDORES DA TRANSCRIPTASE REVERSA
Análogos de Nucleosídeos
· Zidovudia,dodanoxina, abacavir.
Análogos Nucleosídeos
· Tenofovir
· Edefovir 
Análogo não nucleotídeos
· Nevirapina, Delarvidina
Bases Nitrogenadas
Inibidores da síntese de DNA viral:
· Derivados de nucleosídeos
· Incorporação do fármaco ao DNA viral, inibição competitiva do DNA polimerase
· Uridinas: derivados da timidina, inibem vírus de DNA como herpes
· Aciclovir, derivado desoxiguanosina análogo da púrina, sintético, inibitório da DNA polimerase. Ação sob o vírus da herpes simples
Inibidores da transcriptase reversa
· Inibem a enzima protease
ANTIMALÁRICOS
· Quinina começou a ser usada no séc. XVII
· Quinacrina 1934
· Na segunda guerra mundial surgem os sintéticos mais potentes que a Quinacrina.
Mecanismo de Ação
1. Intercalação do DNA: digestão da hemoglobina, acumulam-se nos lisossomos do parasita provocando reações ácido-base que aumentam o pH no lisossomo, diminuindo sua capacidade de digestão da hemoglobina.
2. Artemisinina: ativada pelo Fe para inibir a enzima SERCA que bombeia Ca para dentro das organelas.
3. Co-fatores do ácido fólico: participam de reações de biossíntese nitrogenadas dos ácidos nucléicos
ANTINEOPLÁSICOS