Síndrome de Zollinger-Ellison (ZES)

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Síndrome de Zollinger-Ellison (ZES)
Definição:
Síndrome caracterizada por hipersecreção ácida
pelo estômago, resultando em doença ulcerosa
péptica grave e diarreia crônica. Associa-se à
hipergastrinemia secundária a tumores
neuroendócrinos do tipo gastrinoma.
Fisiopatologia:
A gastrina exerce ação trófica sobre as células
parietais e enterocromafins (produzem histamina,
que é o principal mecanismo fisiológico de
secreção ácida), resultando em aumento da
produção de ácido clorídrico pelas células
parietais.
A diarreia crônica resulta de:
Grande volume de secreção ácida que não é
absorvido;
-O pH intestinal não neutralizado pelo
bicarbonato pancreático: impede a ativação das
enzimas pancreáticas e interfere na emulsificação
de gorduras.
Além disso, danifica as células epiteliais,
diminuindo a absorção intestinal;
-Componente secretor: diminuição da reabsorção
de sódio e água pelo intestino.
Epidemiologia:
-Incidência anual de 0,5-2 casos por milhão de
pessoas.
-A maioria dos pacientes tem entre 20-50 anos,
com maior incidência em homens (1,3:1).
-Entre 20-30% têm associação com neoplasias
endócrinas múltiplas tipo 1 (NEM 1), que incluem
adenomas hipofisários, hiperparatireoidismo
primário, tumores das ilhotas pancreáticas,
tumores do córtex adrenal, angiofibroma cutâneo
e lipomas; 80% são esporádicos.
A principal localização do gastrinoma é no
duodeno, geralmente em sua primeira porção,
enquanto somente 25% surgem no pâncreas.
-Em 5-15% dos casos, os gastrinomas podem ter
outra localização abdominal ou extra-abdominal.
-Os gastrinomas duodenais são menores (< 1 cm),
múltiplos e menos metastáticos para o fígado ao
diagnóstico do que os gastrinomas pancreáticos
(0-10% versus 22-35%).
Quadro clínico:
1) Dor abdominal: 75%;
2) Diarréia crônica (esteatorréia): 73%;
3) Pirose: 50%;
4) Sangramento digestivo: 25%;
5) Perda de peso: 17%;
6) Vômito, náusea, história de úlcera
péptica: 73 a 98%;
*Entre 1-10% dos pacientes podem apresentar
sintomas secundários a uma segunda síndrome
hormonal (VIPoma, somatostinoma, glucagonoma,
ACTHoma).
Exame Físico:
Na maioria dos pacientes, é normal.
Pode-se observar palidez cutaneomucosa
secundária à hemorragia gastrointestinal, dor à
palpação epigástrica e hepatomegalia em caso de
metástases hepáticas.
Abordagem Diagnóstica:
Deve ser pensada em todo paciente com:
1) Múltiplas úlceras;
2) Úlcera refratária;
3) Úlceras duodenais distais ou jejunais;
4) Úlcera associada à diarreia crônica;
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5) Pregas gástricas proeminentes;
6) NEM tipo 1;
7) História familiar de doença ulcerosa
péptica ou de NEM.
Abordagem diagnóstica:
Dosagem sérica de gastrina: Deve-se solicitar a
dosagem sérica de gastrina em jejum.
→ Gastrina sérica > 1.000 pg/mL + pH gástrico < 2
é diagnóstico de Zollinger-Ellison.
*A medida do pH gástrico é importante para
afastar acloridria (ex.: gastrite atrófica,
pangastrite associada a H. pylori, insuficiência
renal, vagotomia, uso de IBP), condição em que o
pH é maior que 2.
Teste de estimulação com secretina: Teste
confirmatório, para pacientes com gastrinemia entre
110-1.000 pg/mL.
A prova compreende seis dosagens de gastrina,
em intervalos seriados, duas dosagens antes e 2, 5,
10 e 30 minutos após a infusão endovenosa de
secretina em bólus lento (0,4 micrograma/kg em 1
minuto).
→ Aumento do valor basal de gastrina igual ou
superior a 120 pg/mL sugere a presença de
gastrinoma.
*Deve-se substituir IBP uma semana antes por
antagonista H2 em alta dose (ranitidina 450 a 750
mg 6/6 horas, até 24 horas antes do teste).
*Esse teste não deve ser realizado em pacientes
com manifestações graves (dor abdominal intensa,
vômitos e diarreia com desidratação, ou achados
endoscópicos de pregas gástricas espessadas ou
úlceras múltiplas).
*Não disponível no Brasil.
Teste de infusão de cálcio: Indicado para
pacientes com alta suspeita clínica e teste de
estimulação com secretina negativo.
-Menos sensível e menos específico.
-Infusão de gluconato de cálcio 5 mg/kg/hora,
durante três horas, e mensuração dos níveis de
gastrina e cálcio séricos a cada 30 minutos.
→ O teste é considerado positivo com aumento >
50% do valor basal.
Estadiamento:
De acordo com o estadiamento TNM pela
American Joint Committee on Cancer e Union for
International Cancer Control 2017 para tumores
neuroendócrinos do pâncreas.
T (tumor primário):
Tx: não pode ser acessado;
T1: limitado ao pâncreas < 2 cm;
T2: limitado ao pâncreas 2-4 cm;
T3: limitado ao pâncreas > 4 cm ou invade o
duodeno ou ducto biliar;
T4: invade órgãos adjacentes (estômago, cólon,
baço ou adrenal) ou parede de grandes vasos
(tronco celíaco ou artéria mesentérica superior).
N (linfonodos regionais):
Nx: não pode ser acessado;
N0: sem envolvimento linfonodal;
N1: envolvimento linfonodal.
M (metástases a distância):
M0: sem metástases a distância;
M1a: confinadas ao fígado;
M1b: pelo menos um sítio extra-hepático;
M1c: hepático e extra-hepático.
Estágio I: T1N0M0.
Estágio II: T2N0M0 / T3N0M0.
Estágio III: T4N0M0 / Qualquer T, N1, M0.
Estágio IV: Qualquer T, Qualquer N, M1.
Diagnóstico Diferencial:
1) Gastrite atrófica autoimune;
2) Carcinoma gástrico;
3) Úlcera péptica;
4) Gastrite por H. pylori;
5) Vagotomia;
6) Hiperplasia de células G do antro;
7) Uso de IBP, causando
hipergastrinemia;
8) Síndrome do antro retido.
Abordagem Terapêutica:
Abordagem medicamentosa: Tem por objetivo
limitar manifestações clínicas e complicações da
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doença ulcerosa péptica, com ajuste de dose
baseado na sintomatologia.
-IBP em altas doses: ligação e inibição irreversível
da hidrogênio/potássio ATPase da célula parietal.
1) Omeprazol (20 mg/cp) 60 mg VO em
jejum ou 40mg de 12/12 horas em
jejum; OU
2) Esomeprazol (40 mg/cp) 120 mg VO
em jejum; OU
3) Lansoprazol 45 mg (1 cp de 30 mg + 1
cp de 15 mg) VO em jejum; OU
4) Rabeprazol (20 mg/cp) 60 mg VO em
jejum; OU
5) Pantoprazol (40 mg/cp) 120 mg VO em
jejum;
Manter até ressecção do gastrinoma.
-Octreotida: inibe a secreção de gastrina, porém
tem resposta imprevisível, não sendo agente de
primeira linha.
Abordagem cirúrgica: Recomendação 1B para
pacientes com gastrinoma esporádico, sem
evidência de doença metastática, com intenção
curativa.
-Diminui a necessidade da terapia anti secretória e
diminui a morbimortalidade da doença
metastática.
-Também é indicada para aqueles cuja localização
do tumor não foi possível através de técnicas de
imagem (cerca de 17%).
-A cura bioquímica é alcançada em 30% dos
pacientes, com indicação de reoperação naqueles
em que o tumor pode ser identificado e localizado.
Radioterapia: Para pacientes não candidatos ao
tratamento cirúrgico para paliação sintomática e
controle de progressão local. Experiência limitada;
pouco utilizado.
Análogos da somatostatina: Indicados para
pacientes com tumor metastático. Octreotida e
lanreotida podem reduzir o nível sérico de
gastrina e desacelerar o crescimento do tumor,
com duração média de benefício de 25 meses, e
sem atividade antitumoral evidente.
Terapia direta para metástase hepática:
-Ressecção: envolvimento bilobar ausente, função
hepática preservada e ausência de metástase
extra-hepática. Aumento de sobrevida;
-Embolização de artéria hepática: para pacientes
não candidatos à ressecção cirúrgica, com
resposta favorável > 50%;
-Ablação por radiofrequência ou crioablação:
menor morbidade que ressecção ou embolização,
porém só pode ser aplicada para lesões pequenas
e sua eficácia a longo prazo ainda é limitada;
-Transplante hepático: ainda carece de estudos.
Terapia para metástases extra-hepáticas:
Quimioterapia a ser individualizada, com as
principais drogas sendo estreptozocina +
doxorrubicina ou temozolomida + capecitabina.
Prognóstico:
-Depende da natureza do tumor (maligno ou
benigno) e seu estadiamento.
-Sobrevida em dez anos de 30% para aqueles com
metástase hepática e maior que 83% para
pacientes sem metástase.
-Pacientes com NEM1 têm sobrevida de 100% em
20 anos, possivelmente por apresentarem menos
metástases ao diagnóstico.
→ O nível sérico de gastrina em jejum ao
diagnóstico tem valor prognóstico.
Deve ser realizado controle clínico com 3-12
meses pós-ressecção através de história, exame
físico, gastrina sérica e imagem (tomografia ou
ressonância de abdome/pelve + TC de tórax).
-Depois, a cada 6-12 meses por dez anos, com
história e exame físico.
-Tomografia ou ressonância de abdome/pelve + TC
de tórax devem ser solicitados conforme avaliação
clínica.
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