Características e tratamentos de vírus

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Vírus:
* Cerca de 3.700 espécies de vírus (International
Committee on Taxonomy of Viruses).
* Infectam vertebrados, invertebrados, fungos,
algas, leveduras e protozoários.
* Parasitas: replicação e síntese proteica na
célula hospedeira.
* Vírion: partícula viral em sua forma
extracelular.
- Genoma: DNA ou RNA, fita simples ou
dupla.
- Capsídeo.
- Envelope lipoproteico (alguns).
- Espículas (alguns).
* Tipos de genomas virais de DNA e RNA:
- Linear.
- Circular.
- Segmentado.
- Fita única de polaridade (+).
- Fita única de polaridade (-).
- Fita dupla.
- Fita dupla parcial.
* Composição e estrutura altamente
diversificada.
* Informações codificadas: produção de enzimas
e proteínas, regulação da replicação e escape
das defesas do hospedeiro.
* Etapas gerais de replicação viral:
1. Entrada = Ligação e penetração (fusão /
endocitose).
2. Desnudamento = Liberação do genoma.
3. Transcrição e tradução = mRNA lidos
pelos ribossomos do hospedeiro.
4. Replicação viral.
5. Montagem dos componentes virais e
maturação.
6. Liberação = Brotamento ou lise.
* Etapas das defesas do hospedeiro:
- Modificação da expressão dos
marcadores de superfície nas células
infectadas.
- Inibição da síntese ou ação de citocinas
antivirais, como IL-1, TNF-⍶ e IFNs, que
coordenam respostas inatas e
adaptativas.
- Mutações no genoma viral.
Fármacos antivirais:
1. Inibidores da neuraminidase viral.
* Bloqueiam a clivagem da ligação entre ácido
. siálico e a hemaglutinina viral:
- Ativos nos estágios iniciais da infecção -
primeiras 48h após início dos sintomas.
- Reduzir a duração dos sintomas e
ocorrência de complicações.
* Oseltamivir.
- Farmacocinética.
● Absorvido VO (biodisponibilidade
80% ).
● Metabólito ativo (fosfato de
oseltamivir).
● T1/2 6-10 h
- Toxicidade: Náusea, desconforto
abdominal (leves).
- Resistência: Mutação da neuraminidase
viral.
* Zanamivir.
- Casos de intolerância Gi grave, alergia ou
resistência ao Oseltamivir.
- Farmacocinética:
● Inalação.
● T1/2 2- 5 h.
- Toxicidade: irritação das vias aéreas
superiores. Não deve ser usado em
asmáticos - risco de broncoespasmo
severo.
Nicole de Castro Silva - Turma IV (Medicina - Nove de Julho).
2. Inibidores do DNA polimerase viral
(anti-herpesvírus)
* Inibição da DNA polimerase viral e interrupção
da cadeia nucleotídica.
* Usos clínicos:
- Infecções pelo herpes simples (herpes
genital, herpes mucocutâneo e encefalite
herpética).
- Infecções por varicela-zoster (catapora,
herpes-zóster):
● Via oral, nos pacientes
imunocompetentes;
● Via intravenosa, nos pacientes
imunocomprometidos.
- Profilaticamente:
● Em pacientes que serão tratados
com fármacos imunossupressores
ou radioterapia e que correm risco
de infecção pelo herpesvírus
devido à reativação do vírus
latente;
● Em indivíduos que sofrem de
recorrências frequentes de
infecção genital pelos vírus
herpes simples.
* Farmacocinética
- Vias: oral, intravenosa ou tópica.
● A biodisponibilidade VO do
aciclovir é de apenas 10-30%.
● O valaciclovir é um substrato de
transportadores de peptídeos no
intestino, por isso a absorção VO é
de 40-70%.
● Pacientes com insuficiência renal
devem sofrer ajuste (redução) de
dose.
- Atinge concentrações efetivas no LCR.
* Toxicidade:
- Náusea.
- Diarréia.
- Prurido.
- Dor de cabeça.
- Raramente: insuficiência renal e
neurotoxicidade.
Tratamento para herpes genital:
* Aciclovir, Valaciclovir e Fanciclovir (derivados
da guanosina).
- Aciclovir:
● Timidina quinase humana
percebe que o aciclovir não é um
nucleosídeo completo e não o
fosforila = aciclovir é inativo em
células não infectadas.
● O Aciclovir é 30 vezes mais
potente para as enzimas virais.
* Ganciclovir, Valganciclovir.
- Perfil semelhante ao do aciclovir.
- Mais ativos contra
citomegalovírus (CMV).
- Pode causar mielossupressão, por
isso só usado para CMV.
* Foscarnet.
- Usado para CMV resistente à
ganciclovir ou HSV resistente à
aciclovir.
- Inibidor reversível da DNA
polimerase viral.
- Nefrotoxicidade (necrose tubular,
glomerulopatia, nefrite).
1. Inibidores da transcriptase reversa
(antirretrovirais):
a) ITRN - inibidor da transcriptase reversa
análogo de nucleosídeo: Lamivudina,
Tenofovir, Abacavir, Zidovudina,
Entecavir.
- São análogos de nucleosídeos.
- Fosforilados pelas células do hospedeiro
= derivados trifosfatados que são
substratos para a transcriptase reversa
--> inibem a incorporação de
nucleotídeos, bloqueando a replicação do
genoma viral.
Nicole de Castro Silva - Turma IV (Medicina - Nove de Julho).
- Apresentam baixa afinidade pela DNA
polimerase (α, β) da célula hospedeira,
mas podem inibir a DNA polimerase
mitocondrial (γ).
- Efeitos adversos:
● Anemia, granulocitopenia,
miopatia, neuropatia periférica,
pancreatite, acidose láctica.
- Lamivudina e Tenofovir:
● Inibidores de transcriptase
reversa análogo de nucleosídeo.
● Inibem menos a polimerase
mitocondrial.
● Também são usados no
tratamento da Hepatite B.
➔ Disponível em
coformulação, dose única
diária.
➔ Perfil favorável em termos
de toxicidade e supressão
virológica, em comparação
com a zidovudina.
➔ Eficácia virológica melhor
que Abacavir, quando CV >
100.000 cópias/mL.
➔ Recomendada nos casos de
co-infecção HIV-HBV.
Tenofovir:
● Nefrotoxicidade, particularmente
em diabéticos, hipertensos,
negros, idosos, pessoas com baixo
peso corporal, doença pelo HIV
avançada, disfunção renal
pré-existente e no uso
concomitante de outros
medicamentos nefrotóxicos.
➔ Nesses casos, substituir por
Abacavir ou Zidovudina.
● Diminuição da densidade óssea.
➔ É bem tolerado durante a
gestação.
- Abacavir (ABC) + Lamivudina (3TC)
● Alternativa para pacientes com
contra-indicação aos esquemas
TDF/3TC.
Abacavir:
● Reações de hipersensibilidade em
portadores do alelo HLAB*5701
(antígeno leucocitário humano).
● Sintomas clínicos:
➔ Febre.
➔ Erupção cutânea.
➔ Sintomas gastrointestinais
(náusea, vômito, diarreia e
dores abdominais), letargia,
sintomas respiratórios e
choque.
● Precauções em pacientes com
risco cardiovascular elevado
(escala de risco de Framingham).
- Zidovudina (AZT) + Lamivudina (3TC).
● Coformulação, habitualmente bem
tolerada.
Zidovudina
● Lipoatrofia.
● Toxicidade hematológica.
➔ Precauções em anemia
e/ou neutropenia.
Tratamento para hepatites
- Hepatite b
● É causada por um vírus DNA pertencente
à família Hepadnaviridae.
● Apenas no gênero Orthohepadnavirus
estão os vírus que infectam mamíferos.
● DNA circular parcialmente duplicado,
envelope externo com antígeno HBsAg.
● Replicação é feita pela transcriptase
reversa.
Nicole de Castro Silva - Turma IV (Medicina - Nove de Julho).
● Fármacos:
➔ Tenofovir:
❏ Primeira linha de tratamento para
a hepatite B crônica.
❏ Elevada potência de supressão
viral e alta barreira genética de
resistência contra as mutações do
HBV.
❏ Bem tolerado, 300 mg/dia, via oral.
❏ Em associação com lamivudina,
uso em coinfectados com HIV.
❏ Contra Indicação: Doença renal
crônica / Osteoporose e outras
doenças do metabolismo ósseo /
Cirrose hepática / Intolerância ao
medicamento.
➔ Entecavir:
❏ Nas situações em que houver
contraindicação ao uso do
tenofovir ou presença de alteração
da função renal em decorrência do
seu uso.
❏ Primeira linha para pacientes em
tratamento com
imunossupressores e
quimioterapia.
❏ O entecavir apresenta eficácia
reduzida quando há presença de
mutações, encontradas
especialmente em vírus de
pacientes experimentados com
análogos de nucleosídeo, como
lamivudina e telbivudina.
➔ Alfapeginterferona:
❏ Proteína da classe das citocinas •
Possui atividade antiviral,
antiproliferativa e
imunomoduladora.
❏ Aplicação subcutânea semanal.
❏ Tratamento de 48 semanas,
reservado aos pacientes
portadores de infecção pelo vírus
da hepatite B com exame HBsAg
reagente (alto grau de replicação
viral).
❏ Os efeitos adversos são comuns e
assemelham-se aos sintomas da
gripe (que são mediados pela
liberação de citocinas), incluindo
febre, lassidão, cefaleia e mialgia.
❏ As injeções repetidas provocam
mal-estar crônico.❏ Também podem ocorrer
depressão da medula óssea,
erupções cutâneas, alopecia e
alterações nas funções
cardiovascular, tireoidiana e
hepática.
❏ Contraindicação: Consumo atual
de álcool e/ou drogas / Cardiopatia
grave / Disfunção tireoidiana não
controlada / Distúrbios
psiquiátricos não tratados /
Neoplasia recente / Insuficiência
hepática / Antecedente de
transplante, exceto hepático /
Distúrbios hematológicos: anemia,
leucopenia, plaquetopenia /
Doença autoimune/ Intolerância
ao medicamento
- Hepatite C
● Alfapeginterferona ⍺-2a 180 mcg
– solução injetável;
● Ribavirina 250mg – cápsula;
● Daclatasvir 30mg e 60mg –
comprimido;
● Sofosbuvir 400mg – comprimido
● Ledipasvir 90 mg/sofosbuvir
400mg – comprimido;
● Elbasvir 50mg/grazoprevir 100mg
– comprimido;
● Glecaprevir 100mg/pibrentasvir
40mg – comprimido;
● Velpatasvir 100mg /sofosbuvir
400mg – comprimido;
Nicole de Castro Silva - Turma IV (Medicina - Nove de Julho).
● Alfaepoetina 10.000 UI – pó para
solução injetável;
● Filgrastim 300mcg – solução
injetável.
a) ITRNN - inibidor da transcriptase reversa
não análogo de nucleosídeo: Efavirenz,
Nevirapina, Etravirina
- Se ligam em uma cavidade
alostérica hidrofóbica longe do
sítio catalítico = inibidores não
competitivos da enzima.
- Reduzem a flexibilidade
conformacional da enzima,
fixando a enzima em uma
conformação inativa.
- Não inibem DNA polimerase
humana.
- São todos substratos da CYP3A4.
b) Inibidores de integrase (INI).
* Bloqueio da atividade catalítica da integrase,
que integra o DNA viral ao genoma do
hospedeiro.
- Não existe enzima similar (uma
integrase) na célula hospedeira - efeitos
colaterais são mínimos.
* Dolutegravir, Raltegravir
- Dolutegravir (DTG):
● Alta potência.
● Alta barreira genética.
● Dose única diária.
● Poucos eventos adversos
● Regimes contendo DTG são
superiores a qualquer um dos
outros esquemas disponíveis.
● Risco de má-formação congênita.
● MVHIV em uso de Dolutegravir
que pretende iniciar o processo de
engravidar: Substituir por
Efavirenz (caso não tenha sido
anteriormente exposta a nenhum
ITRNN) ou atazanavir combinado
com ritonavir. Essa mulher deve
ser orientada quanto à
importância de engravidar
apresentando os seguintes
requisitos:
➔ Estar em TARV com boa
adesão;
➔ Ter carga viral do vírus HIV
(CV-HIV) indetectável;
➔ Ser rastreada e tratada para
outras IST (incluindo as
suas parcerias sexuais);
➔ Utiliza ácido fólico pelo
menos 2 meses antes da
gravidez e nos dois
primeiros meses da
gestação;
● Mulher que engravida
inadvertidamente em uso
de DTG:
➔ Se idade gestacional menor
que 12 semanas:
Recomenda-se a
substituição do DTG por
esquema contendo
atazanavir combinado com
ritonavir.
➔ Se idade gestacional maior
que 12 semanas: manter
DTG. Orientar que o uso do
DTG é seguro após o
primeiro trimestre de
gestação.
Nicole de Castro Silva - Turma IV (Medicina - Nove de Julho).
● Advertências e contra-indicações do
DTG:
➔ Pessoas usando fenobarbital,
carbamazepina, oxcarbazepina,
fenitoína - reduzem cp.
➔ Antiácidos contendo cátions
polivalentes, suplementos
contendo cálcio ou ferro - 6h antes
ou 2h depois.
➔ DTG aumenta concentração
plasmática metformina.
● Nos casos de intolerância ou
contraindicação, é substituído
pelo Efavirenz.
Efavirenz (EFV)
● Inibidor da transcriptase reversa não
análogo ao nucleosídeo.
● Dose única diária.
● Meia-vida longa (~50h).
● Supressão da carga viral por longo prazo.
● Perfil de toxicidade favorável.
● Desvantagens:
➔ Resistência primária em pacientes
virgens de tratamento.
➔ Baixa barreira genética.
● Efeitos adversos mais comuns:
➔ Tonturas.
➔ Alterações no sono.
➔ Alucinações - transitórios.
● Esquemas com EFV apresentam maior
efetividade e supressão de carga viral,
perfil de toxicidade e comodidade
posologia em relação a esquema com
inibidores de protease.
● Esquemas com EFV apresentaram
alguns resultados desfavoráveis em
relação à supressão viral, em
comparação com inibidores de integrase.
- Raltegravir (RAL):
● Administração duas vezes ao dia.
● Alta potência.
● Excelente tolerabilidade.
● Perfil toxicidade favorável.
● Poucas interações
medicamentosas.
● Coinfecção com hepatites e
tuberculose.
Tratamento para HIV
* O início imediato da TARV está recomendado
para todas as PVHIV, independentemente do seu
estágio clínico e/ou imunológico.
- Terapia inicial - combinação de 3
antirretrovirais: 2 ITRN + INI ou ITRNN
ou IPr (Inibidor de protease com reforço
de ritonavir) = Lamivudina + Tenofovir +
Dolutegravir.
* Em pacientes em uso de TARV, o foco do
monitoramento laboratorial deve ser a CV-HIV
para avaliar a eficácia da TARV e detectar
precocemente a falha virológica, caracterizada
por dois exames sequenciais de CV-HIV
detectáveis.
* A falha virológica é caracterizada por:
- CV-HIV detectável após seis meses do
início ou modificação da TARV ou
CV-HIV detectável em indivíduos em
TARV que mantinham CV-HIV
indetectável.
- Fatores associados a falha virológica:
● Má adesão do paciente.
● Fatores farmacológicos.
● Resistência viral adquirida.
Nicole de Castro Silva - Turma IV (Medicina - Nove de Julho).
1. Inibidores de protease (IP).
* Polipeptídeos precursores das proteínas
estruturais e funcionais sofrem clivagem pela
aspartil protease viral = ativação.
- IP são semelhantes a peptídeos, inibindo
competitivamente a aspartil protease
viral → bloqueiam a maturação do vírus.
- Não inibem as aspartil proteases
humanas.
* Uso com inibidores da transcriptase reversa.
* A combinação de 2 IP potencializa o efeito.
* O aparecimento de resistência é rápido, porém
não tão rápido quanto os inibidores
não-nucleosídeos de transcriptase reversa.
* Os efeitos adversos compartilhados pela
classe: alterações gastrintestinais (p. ex.,
náusea, êmese, dor abdominal), alterações
sanguíneas (às vezes anemia ou neutropenia) e
efeitos sobre o SNC (p. ex., insônia, tontura,
cefaléia), assim como risco de hiperglicemia.
* Atazanavir, Darunavir, Ritonavir, Lopinavir.
2. Inibidores da fusão.
* Enfuvirtida.
- Se liga na glicoproteína viral gp-41
responsável pela ligação do vírus aos
receptores na célula hospedeira.
- Administração IV ou subcutânea.
- T1/2 é de 3,8h = administração 2x ao dia.
- Alto custo.
- Apenas em casos de resistência ou
intolerância a outros fármacos.
3. Análogo de nucleosídeo.
* Remdesivir
- Aprovado em 12/03/2021 pela ANVISA.
- Análogo da adenosina trifosfato = se liga
na RNA polimerase dependente de RNA
do SARS-CoV-2 --> interrompe replicação
viral.
- Indicação: tratamento do COVID-19 em
adultos e adolescentes (com idade igual
ou superior a 12 anos e peso mínimo 40
Kg) com pneumonia que requerem
administração suplementar de oxigênio.
- O tempo médio de internação de
pacientes com suporte de oxigênio – mas
não com ventilação invasiva – tratados
com remédio diminuiu de 15 para 10 dias,
em comparação com os que não
receberam o antiviral.
- OMS aponta que não reduz mortalidade
geral.
- Principais dados dos estudos clínicos:
● Pacientes hospitalizados se
recuperaram cinco dias mais
rápido, em média, e pacientes com
doença grave, sete dias mais
rápido.
● Pacientes graves representaram
85% da população do estudo. O
remdesivir reduziu a
probabilidade de pacientes que
estavam recebendo oxigênio em
baixo fluxo progredirem para
estágios mais graves de COVID-19.
● No maior grupo de pacientes do
estudo, aqueles que necessitavam
de pouco oxigênio, houve uma
redução significativa na
mortalidade, de 9,9% para 2,6%.
- A aplicação inicial recomendada é
em dose única, de 200mg,
administrado por infusão
intravenosa. A partir do segundo
dia, a dosagem é reduzida para 100
mg e o máximo de tempo de uso
contínuo indicado são dez dias.
Nicole de Castro Silva - Turma IV (Medicina - Nove de Julho).
Tratamento - COVID-19
* Casirivimabe e imdevimabe são anticorpos IgG
monoclonais voltados para epítopos do domínio
RBD da proteína S do SARS-CoV-2, região
responsável pela ligação do vírus com os
receptores ECA2 das células humanas:
- A indicação é para casos confirmados
laboratorialmenteclassificados como
leves ou moderados em pacientes a partir
de 12 anos de idade e com no mínimo 40
kg e que sejam considerados como de
alto risco de progressão para formas
graves da doença.
- Consideram-se como fatores de risco
para agravamento:
● Idade avançada;
● Obesidade;
● Doença cardiovascular, incluindo
hipertensão arterial sistêmica;
● Doença pulmonar crônica,
incluindo asma;
● Diabetes mellitus tipos 1 e 2;
● Doença renal crônica, incluindo
pacientes em diálise;
● Hepatopatia crônica;
● Imunossupressão;
- Os estudos iniciais que levaram à
aprovação dos medicamentos mostraram
benefício na redução de hospitalização
por Covid-19 ou morte por todas as
causas quando comparados com placebo.
- Importante destacar que seu uso em
populações dependentes de suporte
respiratório com oxigênio de alto fluxo ou
ventilação mecânica não apresentou
benefício e esteve associado a pior
desfecho clínico nesses estudos.
- O uso da combinação de anticorpos só
está aprovado para pacientes que não
necessitam de suplementação de
oxigênio. Também não houve benefício
com o uso profilático da combinação.
- Evidências:
● Pacientes com Covid-19 moderado, que
necessitam de hospitalização e uso de
oxigênio, mas não de suporte de alto
fluxo ou de CTI, parecem ser um
subgrupo que se beneficia do uso de
anticoagulação terapêutica e remdesivir.
● Pacientes críticos sem evidências de
trombose venosa profunda não
apresentaram benefício com
anticoagulação plena. Da mesma forma,
pacientes sem necessidade de oxigênio
não apresentaram benefício com uso de
corticoide, podendo o seu uso nesse
subgrupo inclusive estar relacionado a
maior mortalidade.
● A associação de tocilizumabe e corticoide
parece reduzir mortalidade em pacientes
com comprometimento respiratório e
evidências de processo inflamatório em
curso.
● O índice ROX (índice que combina os
parâmetros respiratórios do paciente com
a quantidade de oxigênio recebida por
ele) parece ser um bom preditor precoce
de sucesso com o uso de CNAF (cânula
nasal de alto fluxo) em pacientes com
COVID-19 que falharam com terapias de
suporte de oxigênio de baixo fluxo.
* O início imediato da TARV está recomendado
para todas as PVHIV, independentemente do seu
estágio clínico e/ou imunológico.
- Terapia inicial - combinação de 3
antirretrovirais: 2 ITRN + INI ou ITRNN
ou IPr (Inibidor de protease com reforço
de ritonavir) = Lamivudina + Tenofovir +
Dolutegravir.
* Em pacientes em uso de TARV, o foco do
monitoramento laboratorial deve ser a CV-HIV
para avaliar a eficácia da TARV e detectar
precocemente a falha virológica, caracterizada
por dois exames sequenciais de CV-HIV
detectáveis.
Nicole de Castro Silva - Turma IV (Medicina - Nove de Julho).
* A falha virológica é caracterizada por:
- CV-HIV detectável após seis meses do
início ou modificação da TARV ou
CV-HIV detectável em indivíduos em
TARV que mantinham CV-HIV
indetectável.
- Fatores associados a falha virológica:
● Má adesão do paciente.
● Fatores farmacológicos.
● Resistência viral adquirida.
Nicole de Castro Silva - Turma IV (Medicina - Nove de Julho).