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Neurofisiologia Propriedades desejáveis dos Anestésicos Locais: Uma característica importante da anestesia local é a produção da perda de sensibilidade sem indução da perda de consciência Muitos métodos são usados para induzir anestesia local: 1. Trauma mecânico (compressão dos tecidos) 2. Baixa temperatura 3. Anóxia 4. Irritantes químicos 5. Agentes neurolíticos, como álcool ou fenol 6. Agentes químicos, como os anestésicos locais Propriedades consideradas desejáveis para um anestésico local: Não deve ser irritante para o tecido no qual é aplicado Não deve causar qualquer alteração permanente na estrutura dos nervos Sua toxicidade sistêmica deve ser baixa Deve ser eficaz, independentemente de ser infiltrado no tecido ou aplicado localmente nas membranas mucosas O tempo de início da anestesia deve ser o mais breve possível A duração de ação deve ser longa o suficiente para possibilitar que se complete o procedimento, porém não tão longa que exija uma recuperação prolongada Deve ter potência suficiente para proporcionar anestesia completa sem o uso de soluções em concentrações nocivas Deve ser relativamente isento quanto à produção de reações alérgicas Deve ser estável em solução e prontamente submetido à biotransformação no corpo Deve ser estéril ou capaz de ser esterilizado pelo calor sem deterioração OBS: Nenhum anestésico local em uso atualmente satisfaz todos esses critérios, entretanto, todos os anestésicos realmente satisfazem a maioria deles Fundamentos da geração e da transmissão de impulsos: Final do século XIX, foi descoberto um grupo de substâncias químicas com a capacidade de prevenir a dor sem induzir a perda de consciência A ação dos anestésicos locais irá impedir a geração e a condução de um impulso nervoso, ou seja, ele irá estabelecer um bloqueio da via química entre a origem do impulso e o cérebro Ex: imaginamos que temos uma dinamite, se acendermos o pavio, ele irá queimar até explodir a dinamite, mas se antes de queimar colocarmos água em um parte do pavio, o fogo queimará, mas quando chega na arte que está molhada, o fogo cessará. A mesma coisa acontece na ação anestésicos **O pavio sem o bloqueio chegará até a dinamite, ocorrendo a explosão, a mesma coisa acontece com o paciente, o impulso é gerado e chega até o cérebro gerando o estimulo de dor **Com parte do pavio bloqueado, o fogo não chegará a dinamite e consequentemente não ocorrerá a explosão, a mesma coisa acontece com o anestésico local, ele bloqueará que o impulso nervoso chegue até o cérebro Neurônio: É a unidade estrutural do sistema nervoso, é possui a capacidade de transmissão de mensagens entre o sistema nervoso central (SNC) e todas as partes do corpo Existe dois tipos básicos de neurônios: Sensoriais (aferentes) Motores (eferentes) Os neurônios sensoriais que são capazes de transmitir a sensação de dor consistem em três partes principais (corpo celular, axônio e dendrito) Os neurônios motores são estruturalmente diferentes dos neurônios sensoriais, pois seu corpo celular fica interposto entre o axônio e os dendritos. Nos neurônios motores, o corpo celular não somente é componente integrante do sistema de transmissão de impulsos, mas também proporciona suporte metabólico para a célula Axônio: Fibra nervosa única, o axônio, é um longo cilindro de citoplasma neural (axoplasma) envolto por uma bainha fina, a membrana nervosa ou axolema O axoplasma é uma substância gelatinosa, é separado dos líquidos extracelulares por uma membrana nervosa contínua, em alguns nervos, a própria membrana é coberta por uma camada isolante de mielina rica em lipídeos, o corpo celular e o axoplasma não são essenciais para a condução nervosa, porém, eles são importantes **O suporte metabólico da membrana provavelmente é derivado do axoplasma As proteínas são consideradas os elementos primários de organização das membranas, as proteínas são classificadas como proteínas de transporte (canais, transportadoras ou bombas) e como sítios receptores. As proteínas canais são consideradas poros contínuos através da membrana, permitindo o fluxo passivo de alguns íons (Na+ , K+ , Ca++), enquanto outros canais são providos de “portões”, permitindo o fluxo de íons apenas quando o portão se encontra aberto Obs: a bainha de mielina possui propriedades isolantes que possibilitam que um nervo mielinizado conduza impulsos de maneira muito mais rápida que um nervo não mielinizado de tamanho igual Fisiologia dos Nervos Periféricos: Os impulsos podem ser desencadeados através de estímulos químicos, térmicos ou elétricos >> Uma vez iniciado um impulso por um estímulo em qualquer fibra nervosa, a amplitude e a forma desse impulso permanecem constantes, independentemente das alterações na qualidade do estímulo ou de sua força O impulso permanece constante, sem perder força ao passar ao longo do nervo, porque a energia usada para sua propagação deriva daquela que é liberada pela fibra nervosa ao longo de seu comprimento, e não somente do estímulo inicial Eletrofisiologia da Condução Nervosa: **Superior, Potencial de repouso. Etapa 1, A e B, Despolarização lenta até o limiar. Etapa 1, C, Despolarização rápida. Etapa 2, Repolarização. Eletroquímica da Condução Nervosa: Estado de Repouso >> em seu estado de repouso, a membrana nervosa se mostra: Discretamente permeável aos íons sódio (Na+) Livremente permeável aos íons potássio (K+) Livremente permeável aos íons cloreto (Cl-) Excitação da membrana: Despolarização: A excitação de um segmento do nervo provoca aumento na permeabilidade da membrana celular aos íons sódio. Isso é realizado por um alargamento transitório dos canais iônicos transmembrana, o suficiente para permitir a passagem sem obstáculos de íons sódio hidratados O influxo rápido de íons sódio para o interior da célula nervosa causa despolarização da membrana nervosa de seu nível de repouso até seu limiar de descarga, de aproximadamente –50 a –60 mV >> A exposição do nervo a um anestésico local eleva seu limiar de descarga, a elevação do limiar de descarga significa que mais sódio precisará atravessar a membrana para diminuir o potencial transmembrana negativo até um nível em que ocorra a despolarização. Quando o limiar de descarga é alcançado, a permeabilidade da membrana ao sódio aumenta drasticamente e os íons sódio entram rapidamente no axoplasma >>Ao final da despolarização (o pico do potencial de ação), há efetivamente uma inversão do potencial elétrico do nervo; passa a existir um potencial elétrico de +40 mV >> Todo o processo de despolarização leva aproximadamente 0,3 ms Repolarização: O potencial de ação é encerrado quando a membrana se repolariza. Isso é causado pela inativação do aumento de permeabilidade ao sódio >> Em muitas células, a permeabilidade ao potássio também aumenta, ocasionando a saída de K+ e levando à repolarização mais rápida da membrana e ao retorno a seu potencial de repouso Canais de Membrana: Os poros aquosos discretos através da membrana excitável do nervo, denominados canais de sódio (ou de íons), são estruturas moleculares que medeiam sua permeabilidade ao sódio O canal também inclui uma parte que muda de configuração em resposta a alterações no potencial de membrana, desse modo modulando a passagem de íons através do poro Propagação de impulsos: Depois do início de um potencial de ação por um estímulo, o impulso precisa se mover ao longo da superfície do axônio A energia para a propagação do impulso é derivada da membrana do nervo da seguinte maneira: O estimulo rompe o equilíbrio de repouso da membrana do nervo >> o potencial transmembrana é invertido momentaneamente – mudando o interior da célula de negativo para positivo e o exterior de positivo para negativo **Esse novo equilíbrio elétrico nesse segmento de nervo produz correntes locais que começam a fluir entre o segmento despolarizado e a área em repouso adjacente Disseminação de Impulsos: O impulso propagado trafega ao longo da membrana do nervo em direção ao SNC, a propagação desse impulso difere, dependendo de ser um nervo é mielinizado ou não Nervos Não Mielinizados: Uma fibra nervosa não mielinizada consiste basicamente em um longo cilindro com uma membrana celular de resistência elétrica alta circundando uma região central de axoplasma condutora de baixa resistência, tudo isso sendo banhado em líquido extracelular de baixa resistência >>A propagação de um impulso numa fibra nervosa não mielinizada é caracterizada, portanto, como um processo anterógrado de arrastamento relativamente lento **Nos axônios não mielinizados, o impulso se move adiante por despolarização sequencial de segmentos curtos contíguos de membrana Nervos Mielinizados: A propagação de impulsos nos nervos mielinizados difere daquela dos nervos não mielinizados em virtude da camada de material isolante que separa as cargas intra e extracelulares. Quanto mais distanciadas as cargas, menor a corrente necessária para carregar a membrana >>A condução de impulsos em nervos mielinizados ocorre por meio de saltos de corrente de nodo a nodo, um processo denominado condução saltatória. Essa forma de condução de impulsos prova ser muito mais rápida e mais eficiente em energia do que a empregada nos nervos não mielinizados **A condução saltatória geralmente progride de um nodo para o seguinte de maneira gradual Modo e local de ação dos anestésicos locais: Os efeitos primários dos anestésicos locais ocorrem durante a fase de despolarização do potencial de ação. Esses efeitos incluem diminuição na taxa de despolarização, particularmente na fase de despolarização lenta **É na membrana nervosa que os anestésicos locais exercem suas ações farmacológicas** Teoria do Receptor Específico: A mais aceita hoje em dia, propõe que os anestésicos locais agem ligando-se a receptores específicos nos canais de sódio, a ação da droga é direta, não mediada por alguma alteração nas propriedades gerais da membrana celular >>Assim que o anestésico local tem acesso aos receptores, a permeabilidade aos íons sódio é diminuída ou eliminada e a condução nervosa é interrompida Os anestésicos locais são classificados por sua capacidade de reagir com sítios receptores específicos no canal de sódio: Dentro do canal de sódio (anestésicos locais que são aminas terciárias) Na superfície externa do canal de sódio (tetrodotoxina, saxitoxina) Em portões de ativação ou inativação (veneno de escorpião) OBS: Um fator adicional deve ser considerado em relação ao local de ação dos anestésicos locais em nervos mielinizados. A bainha de mielina isola o axônio elétrica **O único local em que as moléculas do anestésico local têm acesso à membrana nervosa é nos nodos de Ranvier, onde os canais de sódio são encontrados em abundância Como funcionam os Anestésicos Locais: A ação primária dos anestésicos locais na produção de bloqueio de condução consiste em diminuir a permeabilidade dos canais iônicos aos íons sódio (Na+). Os anestésicos locais inibem seletivamente a permeabilidade máxima do sódio, cujo valor é normalmente é cerca de cinco a seis vezes maior que o mínimo necessário para a condução dos impulsos Os anestésicos locais reduzem esse fator de segurança, diminuindo a taxa de elevação do potencial de ação e sua velocidade de condução. Quando esse fator de segurança cai abaixo da unidade, a condução falha e ocorre bloqueio nervoso >>Mecanismo proposto de ação dos anestésicos locais **Um impulso que chega a um segmento nervoso bloqueado é parado porque não é capaz de liberar a energia necessária para continuar sua propagação. O bloqueio nervoso produzido por anestésicos locais é denominado bloqueio nervoso não despolarizante Formas ativas de anestésicos locais: Moléculas dos Anestésicos Locais – Em sua maioria, os anestésicos locais injetáveis são aminas terciárias. Apenas alguns (ex. a prilocaína e a hexilcaína) são aminas secundárias Todos os anestésicos locais são anfipáticos, ou seja, possuem tanto características lipofílicas quanto hidrofílicas, geralmente em extremidades opostas da molécula. A parte hidrófila é um amino derivado do álcool etílico ou do ácido acético. Anestésicos locais sem parte hidrofílica não são adequados para injeção, mas são bons anestésicos tópicos (ex. a benzocaína) Os anestésicos locais são classificados como aminoésteres ou aminoamidas, de acordo com suas ligações químicas. A natureza da ligação é importante para definir várias propriedades do anestésico local, inclusive a modalidade Deslocamento de íons cálcio do sítio receptor dos canais de sódio o que permite a ligação da molécula de anestésico local a esse sítio resceptor e então produz o bloqueio do canal de sódio ocasionando uma diminuição na condutância de sódio levando à depressão da taxa de despolarização elétrica ocorrendo uma falha em obter o nível do potencial de limiar juntamente com a falta de desenvolvimento dos potenciais de ação propagados o que irá gerar o BLOQUEIO de condução básica de biotransformação. Os anestésicos locais ligados a ésteres (p. ex. a procaína) são prontamente hidrolisados em solução aquosa. Os anestésicos locais ligados a amidas (p. ex a lidocaína) são relativamente resistentes à hidrólise A procainamida, que é a procaína com uma ligação amida substituindo a ligação éster, é um anestésico local tão potente quanto a procaína, mas é hidrolisada muito mais lentamente por causa de sua ligação amida >>A procaína é hidrolisada no plasma em somentes alguns minutos, mas apenas aproximadamente 10% da procainamida são hidrolisados em 1 dia OBS: Sabe-se bem que o pH de uma solução de anestésico local (e o pH do tecido em que é infiltrado) influencia muito sua ação no bloqueio do nervo. A acidificação do tecido diminui a eficácia do anestésico local. Resulta em anestesia inadequada quando os anestésicos locais são infiltrados em áreas inflamadas ou infectadas O processo inflamatório gera produtos ácidos: o pH do tecido normal é de 7,4; o pH de uma área inflamada é de 5 a 6 **A elevação do pH (alcalinização) de uma solução de anestésico local acelera o início de sua ação, aumenta sua eficácia clínica e torna sua infiltração mais confortável. No entanto, por ser instável, a base do anestésico local precipita nas soluções alcalinizadas, tornando essas preparações pouco adequadas para uso clínico Dissociação dos Anestésicos Locais: A proporção relativa das formas iônicas também depende do pKa, ou constante de dissociação, do anestésico local específico. O pKa é uma medida da afinidade de uma molécula pelos íons hidrogênio (H+ ). Quando o pH da solução tem o mesmo valor que o pKa do anestésico local, exatamente 50% da droga existem na forma RNH+ e 50%, na forma RN. A porcentagem da droga existente em qualquer das duas formas pode ser determinada pela equação de Henderson-Hasselbalch (pH = pKa + log([A-]/[HA])) Ações sobre as Membranas de Nervos: Existem dois fatores envolvidos na ação de um anestésico local: 1. A difusão da droga através da bainha do nervo 2. Ligação ao sítio receptor no canal iônico **A difusibilidade é responsável pela eficácia do anestésico local, e é extremamente importante na prática atual >> Um anestésico local com um valor elevado de pKa tem muito poucas moléculas disponíveis na forma RN a um pH tecidual de 7,4. O início da ação anestésica dessa droga é lento porque existem muito poucas moléculas de base disponíveis para se difundirem através da membrana do nervo (p.ex., procaína, com pKa de 9,1 >> Um anestésico local com pKa inferior (< 7,5) tem um número maior de moléculas lipofílicas com base livre disponível para se difundir através da bainha do nervo; entretanto, a ação anestésica dessa droga é inadequada porque, em pH intracelular de 7,4, apenas um número muito pequeno de moléculas de base se dissocia de volta para a forma catiônica, necessária para a ligar-se ao sítio receptor Implicações clínicas do ph e da Atividade do Anestésico Local A maioria das soluções de anestésicos locais preparadas comercialmente sem um vasoconstritor tem pH entre 5,5 e 7 Quando injetadas nos tecidos, a ampla capacidade de tamponamento dos líquidos teciduais rapidamente faz o pH retornar aos 7,4 normais no local de injeção **As soluções de anestésico local contendo vasopressor (p. ex., adrenalina) são acidificadas pelo fabricante pela adição de bissulfito de sódio para retardar a oxidação do vasoconstritor, prolongando assim o período de eficácia da droga OBS: A adrenalina pode ser adicionada a uma solução de anestésico local imediatamente antes de sua administração, sem o acréscimo de antioxidantes; entretanto, se a solução não for usada em um curto período de tempo, a mesma oxidará, tornando-se lentamente amarelo-acastanhada Os anestésicos locais são clinicamente eficazes nos axônios e nas terminações nervosas livres. As terminações nervosas livres situadas abaixo da pele intacta podem ser atingidas somente pela infiltração do anestésico abaixo da a pele. A pele intacta constitui uma barreira impenetrável à difusão dos anestésicos locais Para aumentar a eficácia clínica dos anestésicos tópicos, usa-se comumente uma forma mais concentrada da droga (lidocaína a 5% ou a 10%) do que para a infiltração (lidocaína a 2%) Cinética do início e da duração de ação dos anestésicos locais Barreiras à Difusão da solução: Um nervo periférico é composto de centenas a milhares de axônios compactamente aglomerados. Esses axônios são protegidos, sustentados e nutridos por várias camadas de tecidos fibrosos e elásticos Vasos sanguíneos e canais linfáticos nutrientes trafegam por toda a extensão das camadas ** *O perineuro e o perilema constituem as maiores barreiras anatômicas à difusão em um nervo periférico Indução da Anestesia Local Após a administração de um anestésico local nos tecidos moles próximos a um nervo, as moléculas do anestésico local atravessam a distância de um local a outro de acordo com seu gradiente de concentração >>Durante a fase de indução da anestesia, o anestésico local se desloca de seu local de depósito extraneural para o nervo - Esse processo é denominado difusão ** A taxa de difusão é governada por vários fatores, o mais significativo dos quais é o gradiente de concentração. Quanto maior a concentração inicial do anestésico local, mais rápida é a difusão de suas moléculas e mais rápido é seu início de ação >>Ao se difundir para dentro do nervo, o anestésico local torna-se progressivamente mais diluído por líquidos teciduais, com parte dele sendo absorvida por capilares e vasos linfáticos. Os anestésicos ésteres sofrem hidrólise enzimática quase imediata O bloqueio completo da condução de todas as fibras nervosas num nervo periférico exige que sejam depositados um volume adequado e uma concentração apropriada do anestésico local Em nenhuma situação clínica 100% das fibras de um nervo periférico são bloqueadas, mesmo nos casos de controle da dor clinicamente excelente Processo de Bloqueio: Após o depósito do anestésico local o mais próximo possível do nervo, a solução se difunde em todas as direções de acordo com os gradientes de concentração que prevalecem. Uma parte do anestésico local infiltrado se difunde em direção ao nervo e nele penetra, no entanto, uma parte significativa da droga infiltrada se difunde também para longe do nervo, e com isso ocorre as seguintes reações: 1. Uma parte da droga é absorvida por tecidos não neurais (p. ex., músculo, gordura) 2. Uma parte é diluída pelo líquido intersticial 3. Uma parte é removida por capilares e vasos linfáticos do local de infiltração 4. Os anestésicos do tipo éster são hidrolisados A soma total desses fatores incide para diminuir a concentração de anestésico local fora do nervo A concentração de anestésico local no interior do nervo continua a aumentar à medida que progride a difusão. Esses processos continuam até que resulte equilíbrio entre as concentrações intra e extraneurais de solução anestésica Tempo de Indução: É definido como o período da deposição da solução anestésica até o bloqueio completo da condução. Diversos fatores controlam o tempo de indução de determinada droga. Aqueles sob o controle do operador são a concentração da droga e o pH da solução de anestésico local. Os fatores que não estão sob o controle do clínico incluem a constante de difusão da droga anestésica e as barreiras anatômicas do nervo à difusão Propriedades Físicas e Ações Clínicas: Recuperação do Bloqueio com Anestésico Local: A concentração extraneural de anestésico local é reduzida continuamente pela difusão, dispersão e captação da droga, enquanto a concentração intraneural do anestésico local permanece relativamente estável O gradiente de concentração é revertido com a concentração intraneural excedendo a concentração extraneural e as moléculas de anestésico passam a se difundir para fora do nervo >>A recuperação da anestesia é um processo mais lento do que a indução porque o anestésico local fica ligado ao sítio receptor da droga no canal de sódio e, portanto, é liberado mais lentamente do que é absorvido Readministração de Anestésico Local: Ocasionalmente um procedimento dentário ultrapassa a duração do controle da dor clinicamente eficaz, sendo necessário repetir a infiltração de anestésico local Em geral, essa infiltração repetida acarreta imediatamente um retorno da anestesia profunda Em algumas ocasiões, porém, o clínico pode encontrar maior dificuldade no restabelecimento do controle adequado da dor com infiltrações subsequentes >>No momento da reinfiltração, a concentração de anestésico local nas fibras centrais é menor do que aquela nas fibras do manto Depois do depósito de nova concentração elevada de anestésico próximo ao nervo, as fibras do manto são novamente expostas a um gradiente de concentração dirigido ao interior do nervo, isso finalmente produz uma concentração aumentada nas fibras centrais Essa combinação de anestésico local residual (no nervo) e do suprimento recém-depositado resulta em início rápido de anestesia profunda e com menor volume de anestésico local administrado Dificuldade em reobter anestesia profunda: O procedimento odontológico ultrapassou a eficácia clínica do anestésico local e o paciente está sentindo dor. O profissional readministra um volume de anestésico local, mas diferentemente do que se é esperado, não ocorre controle eficaz da dor Taquifilaxia: É definida como aumento da tolerância a uma droga que é administrada repetidamente. É muito mais provável que se desenvolva se for permitido que a função do nervo retorne antes da reinfiltração (ex. se o paciente se queixa de dor) A duração, a intensidade e a disseminação da anestesia diminuem muito com a reinfiltração **A taquifilaxia provavelmente é ocasionada por algum ou todos os seguintes fatores: 1. Edema 2. Hemorragia localizada 3. Formação de coágulo transudação 4. Hipernatremia 5. Diminuição do pH dos tecidos Duração da Anestesia: À medida que o anestésico local é removido do nervo, sua função retorna rapidamente no início, mas depois o retorno gradual - mente se torna mais lento. Em comparação com o início do bloqueio do nervo, que é rápido, a recuperação do bloqueio nervoso é muito mais lenta porque o anestésico local se liga à membrana do nervo Anestésicos locais de ação mais longa (ex. bupivacaína, etidocaína, ropivacaína, tetracaína) ligam-se mais firmemente à membrana do nervo (aumento da ligação proteica) do que as drogas de ação mais curta (ex. procaína, lidocaína) e, portanto, são liberados mais lentamente dos sítios receptores nos canais de sódio **A duração da anestesia aumenta nas áreas de vascularidade diminuída (ex. bloqueio do nervo mandibular de Gow- Gates x Bloqueio do nervo alveolar inferior) e a adição de um vasopressor diminui a perfusão tecidual para uma área local, aumentando assim a duração do bloqueio
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