Síndrome de Wolf hirschhorn

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1 Genética- Síndrome de Wolf Hirschhorn Daniel Duarte MED79 
 Introdução 
A síndrome de Wolf- Hirschhorn também 
pode ser chamada de Deleção do 4p ou Monossomia 
do 4p, uma vez que a causa dela, como os próprios 
sinônimos sugerem, é a deleção do braço curto (p) no 
cromossomo 4. 
A deleção do 4p é uma doença genética Rara 
e complexa, caracterizada por manifestações 
sistêmicas. Entre as manifestações mais comuns 
temos: 
 Fácies “Capacete grego”; 
 Convulsões; 
 Deficiência Intelectual Grave; 
 Retardo dos marcos motores. 
 
 
 
Devido aos problemas sistêmicos, a síndrome 
de Wolf-Hirschhorn apresenta uma alta letalidade 
das crianças no primeiro ano de vida (1/3 vai a 
óbito). Além disso, as crianças que acabam 
sobrevivendo irão apresentar uma qualidade de vida 
comprometida e precisarão de acompanhamento 
médico ao logo dela. 
 
 Epidemiologia 
É uma doença rara que vai apresentar uma 
prevalência de: 
1: 20.000 a 1: 50.000 nascidos vivos. 
Quanto a uma maior frequência em 
determinados grupos, não a predileção por etnia e 
por localidade. Porém, essa síndrome é mais comum 
no sexo feminino apresentando uma proporção de: 
2 meninas : 1 menino afetado 
Quanto à letalidade da síndrome, temos os 
seguintes parâmetros: 
 
Apesar da diminuição da mortalidade após os 
dois primeiros anos, as crianças e os adultos com 
Wolf-Hirschhorn vão apresentar algumas 
morbidades, como: 
 Defeitos cardíacos congênitos; 
 Contratura de Mãos, de pulsos e de 
pés; 
 Baixa estatura; 
 Deficiência Intelectual grave. 
Há uma subnotificação dos casos dessa 
síndrome, uma vez que a mortalidade nos primeiros 
anos e casos de abortos impedem o diagnóstico e 
notificação de novos casos. 
 
 Genética 
A causa genética da Síndrome de Wolf-
Hirschhorn (SWH) é a deleção do braço curto (p) do 
cromossomo 4, mais especificadamente a região 16 
na banda 3 desse cromossomo. 
Locus: 4p16.3 
 
Figura 1- Deleção da Região 4p16.3 
•Mortalidade de 33%
•Causas Cardiorespiratórias.1º Ano
•Mortalidade de 21%2º Ano
•Elevada diminuição da mortalidade 
entre as crianças portadoras.
Após os 2 
anos
Características semelhantes a Síndrome de 
Cri-du-Chat (Monossomia do 5p), por isso a 
necessidade de diagnóstico diferencial entre 
elas. 
 
 
2 Genética- Síndrome de Wolf Hirschhorn Daniel Duarte MED79 
Nessa região, que é mais distal, há alguns 
genes relacionados com a patogênese da doença, os: 
WHSC1, WHSC2 e LEMT1. 
O gene WHSC1 está presente em quase todos 
os casos da SWC. Ele é responsável por codificar uma 
proteína, a qual atua na remodelação da cromatina. O 
gene WHSC1 está relacionado com a dismorfologias 
faciais da síndrome. 
Para a causa das outras alterações 
sindrômicas, temos diversos outros genes, são eles: 
 
Os genes WHSC1 associado ao gene FGFRL1 
causam alteração craniofaciais mais severas. Além 
disso, o gene LEMT1 pode causar crises convulsivas 
mesmo não estando em ausência completa 
(Insuficiência ou Subexpressão causam efeitos 
semelhantes). 
Causas das mutações e Hereditariedade 
Como já foi dito, a SWH é causada por uma 
deleção do cromossomo 4p. Como causas dessa 
deleção, temos: 
 
Figura 2- Principais causas genéticas da SWH 
A partir da compreensão das principais 
etiologias genéticas, podemos traçar relações entre as 
causas da SWH e a questão da hereditariedade. 
Na figura 2, percebemos que a principal causa 
genética da Síndrome de Wolf-Hirschhorn são as 
mutações de Novo. Essas mutações ocorrem de modo 
aleatório, o que acaba não tendo relação com uma 
questão de transmissões entre gerações. 
Desse modo, pacientes com a SWH devido a 
mutações de novo, não oferecem risco aumentado 
para os outros possíveis filhos do mesmo casal, uma 
vez que não houve uma transmissão hereditária. 
Entretanto, há um caso em que há a 
transmissão, da etiologia da SWH, entre gerações. Isso 
ocorre quando pais possuem translocações 
balanceadas e essas durante a gametogênese 
(Ovogênese e espermatogênese) sofrem alterações. 
Em virtude da instabilidade dessa porção gênica, as 
translocações passam a ser desbalanceadas. 
Ao serem transmitidas para a prole, as 
translocações desbalanceadas causam a Síndrome de 
Wolf-hirschhorn. Nesse caso, houve a transmissão 
hereditária da síndrome. 
A proporção entre o caráter de 
hereditariedade da SWH é o seguinte: 
 
Figura 3- Gráfico da Hereditariedade da SWH 
Relação Genótipo-Fenótipo: 
Acredita-se que o tamanho da deleção da 
região 4p16.3 tem uma relação forte com as 
manifestações apresentadas no paciente. 
Desse modo, quanto menor a deleção, mais 
leve seria o fenótipo. Além disso, Microduplicações 
também apresentam um fenótipo mais leve. 
Quanto ao tamanho da deleção, temos a 
seguinte relação: 
•Frequência de 55% a 75% dos casos
•Não é Hereditário
Mutações de 
Novo
•Frequência de 40% a 45% dos casos
•Pode ser hereditário.
Translocações 
desbalanceadas
•São menos frequêntes
•Exemplos: Mosaicismos e Cromossomo em 
anel
Rearranjos 
cromossômicos 
87%
13%
Hereditariedade da SWH
Não Hereditário
(Mutações de
Novo)
Hereditário
(Trans.
Desbalanceadas)
 
3 Genética- Síndrome de Wolf Hirschhorn Daniel Duarte MED79 
 
Figura 4- Tamanho da Deleção e as características relacionadas. 
 Manifestações clínicas 
A principal característica facial da SWH é 
“Capacete Grego” ou “Capacete do Guerreiro Grego”. 
O qual é caracterizado pelas seguintes dismorfologias 
faciais: 
 Microcefalia; 
 Sobrancelhas Arqueadas; 
 Glabela Proeminente; 
 Ptose palpebral; 
 Hipertelorismo ocular; 
 Prega epicantica; 
 Ponte Nasal Alargada; 
 Nariz em continuidade com a face; 
 Nariz curto; 
 Micrognatia; 
 Rima labial voltada para baixo; 
 Cabelos ralos; 
A seguir temos a foto de um menino com 
aspectos do Capacete grego: 
 
Nesse imagem temos: Sobrancelhas 
Arqueadas, Hipertelorismo, Ponte nasal Alargada, 
Prega epicântica, micrognatia e Glabela proeminente. 
Além dessas dismorfologias presentes no 
capacete grego, podemos ter: 
 Angioma; 
 Fenda labial; 
 Baixa implantação das orelhas. 
 
Figura 5- Criança com Angioma 
A frequência de algumas manifestações 
clínicas são as seguintes: 
 
Alterações Sistêmicas: 
 
 
 
 
 
•Microcefalia, Retardo do crecimento 
pré e pós Nata 
0,3 a 1,4 
Mb
•Microcefalia, Retardo do crecimento 
pré e pós Natal, hipotonia, Fenda 
Palatina e Características Faciais.
Acima de 
10 Mb
•Malformações Faciais, Defeitos 
Cardíacos, Deficiência intelectual 
severa
Acima de 
22 Mb
Deficiência Intelectual Grave - 65%
Moderada - 25%
Leve - 10%
Microcefalia 90%
Convulsões 70%
Defeitos Cardíacos 60%
Surdez Neurossensorial 15%
 
4 Genética- Síndrome de Wolf Hirschhorn Daniel Duarte MED79 
Outras alterações físicas são: 
 Pé equinovaro 
 
 Colaboma da íris 
 
 
 Prognóstico 
Pacientes com deleções e translocações 
maiores vão apresentar formas mais graves da 
síndrome. Como já vimos, há uma letalidade muito 
alta nos primeiros anos de vida. 
Entretanto, ao passar do 5º de vida, o 
paciente apresenta uma diminuição na letalidade de 
até 50%. 
A expectativa de vida para esses pacientes 
que passam dos primeiros anos de vida pode chegar a 
ser de até: 
30 ou 40 anos de vida. 
 
 Diagnóstico 
 
 Tratamento