PATOLOGIA EPITELIAL - LESÕES PIGMENTADAS

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Patologia do epitélio de revestimento da mucosa oral
Lesões pigmentadas
NEVOS 
São malformações da pele (e mucosa) que são de natureza congênita ou de desenvolvimento e podem surgir a partir do epitélio da superfície ou a partir de qualquer variante do tecido conjuntivo subjacente.
- Nevo melanocítico adquirido: nevo mais comumente identificado.
Proliferação benigna e localizada de células provenientes da crista neural, frequentemente denominadas células névicas (consideradas “primas” dos melanócitos, são células provenientes da crista neural, produzem melanina e, em uma condição normal, são presentes em menor número no epitélio).
É uma lesão popularmente conhecida como mancha, pinta ou sinal.
Adultos brancos apresentam uma média de 10 a 40 nevos cutâneos por pessoas.
Quando ocorrem em pele, essas pigmentações normalmente não demandam nenhum cuidado, exceto quando há alguma alteração de cor/tamanho, podendo indicar sinais de malignidade.
Em mucosa oral, é importante que toda mancha pigmentada seja removida devido ao risco de melanoma.
Características clínicas:
· Ocorrência em homens e mulheres, mas há predileção pelo sexo feminino;
· Brancos possuem mais nevos que asiáticos ou negros e a maioria das lesões cutâneas está distribuída acima da cintura, e a região de cabeça e pescoço representa um sítio comum de acometimento.
· Nevos intraorais são raros, mas quando ocorrem, geralmente, apresentam menos de 6mm; sendo que sua maioria surge no palato, fundo de vestíbulo ou gengiva, mucosa jugal, mucosa labial, rebordo alveolar ou vermelhão dos lábios, embora qualquer sítio da mucosa oral possa ser afetado.
 
Características histopatológicas:
Proliferação benigna e não-encapsulada de células pequenas e ovoides, as células névicas. Essas células lesionais apresentam um núcleo pequeno e uniforme e uma quantidade moderada de citoplasma eosinofílico, com limites celulares indistintos. Tipicamente não possuem os prolongamentos dendríticos que os melanócitos apresentam. 
Um aspecto microscópico característico é que as células névicas superficiais tendem a estar organizadas em pequenos e arredondados agregados (tecas).
Zonas de diferenciação frequentemente são observadas por toda a lesão. As células superficiais tipicamente parecem maiores e epitelioides, com citoplasma abundante, melanina intracelular frequente e uma tendência a se agruparem em tecas. As células névicas da porção média da lesão têm menos citoplasma, são raramente pigmentadas e parecem muito com linfócitos. As células névicas mais profundas parecem muito com as células de Schwann ou fibroblatos, sendo de formato alongado e fusiforme.
Ciclo de vida do nevo melanocítico adquirido
· Iniciação: desenvolvimento de mutações em células progenitoras (célula tronco melanocítica ou melanócito diferenciado);
· Promoção: ativação e proliferação das células progenitoras mutadas;
· Senescência: parada do crescimento;
· Involuação.
Estágios clínicos (correlação entre características clínicas e histopatológicas) – Esta diferenciação se dá apenas a nível microscópico/histológico. Clinicamente denomina-se apenas nevo melanocítico.
· Nevo juncional: Manifestação mais inicial, se apresentando como uma mácula marrom ou negra bem delimitada com menos de 6mm de diâmetro. A localização histológica das tecas de células névicas se dá apenas ao longo da camada de células basais do epitélio, especialmente nas pontas das cristas epiteliais, ou seja, são encontradas na junção entre epitélio e conjuntivo. 
 
· Nevo composto: Pela proliferação ao longo dos anos, nesse estágio, a lesão se manifesta como uma pápula levemente elevada, de consistência macia e com uma superfície relativamente lisa. Seu grau de pigmentação se torna menos intenso (coloração marrom ou amarelo-amarronzada) pois as células já invadem tecido conjuntivo, ou seja, histologicamente se localizam em ambos os tecidos epitelial e conjuntivo.
· Nevo intramucoso / intradérmico: Um nevo com maior tempo de desenvolvimento, o que lhe confere uma perda gradual de sua pigmentação. Portanto, se apresenta ainda como uma pápula ou mácula pouco pigmentada e podendo apresentar uma superfície papilomatosa. Por vezes, pode haver crescimento de pelos a partir do centro (quando em pele). Geralmente permanece com menos de 6mm de diâmetro. A localização histológica dos ninhos de células névicas não é mais no interior do epitélio, porém apenas no interior do tecido conjuntivo subjacente.
 
Diagnóstico: Em sua maioria, são diagnosticados na fase de nevo intramucoso.
Deve-se fazer diagnóstico diferencial com:
- Tatuagem por amálgama: sobretudo em gengiva, em mucosa jugal, etc;
- Melanoma na fase inicial: saber o período de início do aparecimento, fazer biópsia.
Tratamento: 
Pelo fato de os nevos melanocíticos orais clinicamente poderem mimetizar um melanoma em fase inicial, é geralmente recomendado que seja realizada biópsia de todas as lesões orais pigmentadas de causa desconhecida, especialmente devido ao prognóstico extremamente sombrio do melanoma oral diagnosticado em seus estágios avançados.
- Nevo azul: 
Proliferação benigna, incomum, dos melanócitos da derme, geralmente em uma região profunda no interior do tecido conjuntivo subepitelial. 
Características clínicas:
Dois tipos principais de nevo azul são reconhecidos: 
· Nevo azul comum: É o segundo nevo mais comum em boca. Sua localização se dá mais frequentemente em palato. Ocorre mais em crianças e adultos jovens e tem predileção pelo sexo feminino. A lesão surge como uma mácula ou como uma lesão no formato de cúpula, sua coloração é azul ou azul-negra (isso ocorre devido à profundidade das partículas de melanina no tecido conjuntivo) e seu tamanho geralmente é menor que 1cm de diâmetro. 
 
· Nevo azul celular: Geralmente ocorre entre a segunda e a quarta décadas de vida, mas pode ser congênito. Ocorre mais em pele, sobretudo na região das nádegas. Surge como uma pápula ou nódulo de crescimento lento e uma coloração azul-enegrecida. Seu tamanho pode ser de 2 cm ou mais.
Características histopatológicas:
O nevo azul comum consiste em uma coleção de melanócitos alongados e delgados com extensões dendríticas que se ramificam e com numerosos glóbulos de melanina. Essas células estão localizadas profundamente no interior da derme ou da lâmina própria e, em geral, alinham-se paralelamente ao epitélio da superfície. 
O nevo azul celular surge como um agregado altamente celular, bem circunscrito, de células fusiformes amplas produtoras de melanina no interior da derme ou submucosa. Células mais típicas fusiformes dendríticas pigmentadas são observadas na periferia do tecido lesional.
Diagnóstico: 
Diagnóstico diferencial, por radiografia e/ou biópsia, com tatuagem por amálgama, nevos melanocítico, mácula melanótica e melanoma.
 Tatuagem por amálgama (pigmentação exógena).
Tratamento:
Excisão cirúrgica conservadora;
Transformação maligna para melanoma rara.
- Mácula melanótica oral (ou Melanose focal): 
Alteração de cor da mucosa, plana, marrom, produzida por um aumento focal na deposição de melanina e possivelmente um aumento concomitante no número de melanócitos. Sua etiologia ainda é obscura, mas sabe-se que essa lesão não é dependente de exposição solar. 
*Alguns especialistas têm questionado a alegada falta de associação à irradiação actínica com as máculas melanóticas localizadas na borda do vermelhão de lábio e preferem considerá-la como uma entidade distinta (mácula melanótica labial).
As máculas melanóticas orais e labiais foram encontradas muito mais frequentemente do que os nevos melanocíticos orais, melanoacantomas e melanomas.
Características clínicas:
· Ocorre em qualquer idade, tanto em homens quanto em mulheres, mas parece haver predileção pelo sexo feminino e indivíduos brancos (?);
· Área do vermelhão do lábio inferior é o sítio mais comum, seguido pela mucosa jugal, gengiva e palato;
· A lesão típica surge como uma mácula redonda ou oval, solitária (17% são múltiplas), bem delimitada, de coloração uniforme variando de amarelo-amarronzado a marrom escuro,assintomáticas, com um diâmetro de 7 mm ou menor. Ocasionalmente, podem ser azuis ou negras;
· Sugere-se que o tamanho máximo da lesão é alcançado rapidamente e permanece constante.
 
Características histopatológicas:
Aumento na quantidade de melanina (e talvez melanócitos) no interior das camadas basal e parabasal de um epitélio estratificado escamoso normal. A melanina também pode ser observada livre ou no interior de melanófagos dentro do tecido conjuntivo subepitelial (incontinência de melanina).
Não há tanta organização histológica quanto às lesões névicas.
 
Tratamento: 
Geralmente não é necessário fazer tratamento, exceto por questões estéticas, sendo a biópsia excisional o tratamento de escolha. Eletrocauterização, ablação por laser e criocirurgia são efetivas, porém nenhum tecido permanece para o exame histopatológico após esses procedimentos.
A mácula melanótica intraoral não possui potencial de transformação maligna, porém um melanoma precoce pode ter uma aparência clínica similar. Por essa razão, todas as máculas orais pigmentadas de início recente, tamanho grande, pigmentação irregular, duração desconhecida ou aumento de tamanho recente devem ser submetidas ao exame microscópico.
Neoplasias malignas de origem epitelial
Pigmentada
- Melanoma (Melanoma maligno; melanocarcinoma):
Neoplasia maligna de origem melanocítica que surge a partir de uma lesão melanocítica benigna ou de novo a partir de melanócitos no interior da mucosa ou da pele normal.
A radiação UV continua sendo considerado como seu principal fator etiológico. No entanto, o dano solar agudo pode ser de maior importância causal no melanoma do que a exposição crônica. As lesões de mucosa oral, obviamente, não estão relacionadas à exposição solar.
Pacientes com histórico familiar de câncer possui 2 a 8 vezes mais risco para o desenvolvimento do melanoma. Além disso, pele e cabelos claros, facilidade em desenvolver queimaduras pelo sol, história de queimaduras dolorosas ou bolhosas pelo sol na infância, história pessoal de melanoma e história pessoal de nevo congênito ou displásico são também fatores de risco.
Incidência: 91,2% de todos os melanomas surgem na pele, enquanto os oculares, os mucosos e os primários de localização desconhecida correspondem a 5,2%, 1,3% e 2,2% dos casos, respectivamente. Os melanomas em mucosa normalmente apresentam maior agressividade que os melanomas cutâneos.
 
Alterações genéticas recorrentes:
Uma grande parte dos melanomas (aproximadamente 50% a 70%) sofre mutações no gene que codifica BRAF (codifica proteína envolvida na via de sinalização MAPK relacionada com proliferação e diferenciação celulares. Quando há essa mutação, a codificação dessas proteínas fica desregulada e há proliferação e diferenciação excessivas de células cancerígenas. 
Características clínicas:
· Acomete com mais frequência homens brancos, sobretudo na faixa-etária de 50 a 55 anos, embora haja ocorrência frequente a partir dos 30 aos 80 anos;
· Tendem a exibir dois padrões direcionais de crescimento: Fase de crescimento radial (disseminação horizontal dos melanócitos malignos através da camada basal do epitélio) e Fase de crescimento vertical (disseminação dos melanócitos malignos em direção ao tecido conjuntivo subjacente, determinando o início do desenvolvimento de uma metástase).
Nos estágios iniciais do desenvolvimento do melanoma, a fase de crescimento radial tende a predominar no melanoma lentigo maligno, no melanoma de disseminação superficial e no melanoma lentiginoso acral. Ao final do processo, contudo, as células malignas começam a invadir o tecido conjuntivo subjacente, iniciando a fase de crescimento vertical. Já no melanoma nodular, a fase de crescimento radial é muito curta ou inexistente e a fase de crescimento vertical predomina.
· Subdividido em quatro tipos clinicopatológicos: Melanoma de disseminação superficial; Melanoma Nodular; Melanoma lentigo maligno; Melanoma lentiginoso acral.
Características clínicas ABCDE do melanoma:
Embora tenha sido desenvolvido inicialmente para a distinção do melanoma cutâneo, tem sido bastante usado para diferenciar o melanoma de sua contraparte benigna (nevo melanocítico) em mucosa oral.
Classificação clinicopatológica: As 3 primeiras manifestações são mais comuns em brancos.
· Melanoma de disseminação superficial: Representa 70% das lesões cutâneas;
· Melanoma nodular: Representa 15% dos melanomas cutâneos e um terço desenvolve-se na área de cabeça e pescoço. Tipicamente surge como uma elevação nodular que rapidamente invade o tecido conjuntivo. Geralmente se manifesta como uma lesão exofítica intensamente pigmentada, embora algumas vezes as células do melanoma sejam tão pobremente diferenciadas que não produzam mais melanina, resultando em um não-pigmentado melanoma amelanótico.
· Melanoma lentigo maligno: corresponde a 5% a 10% dos melanomas cutâneos, desenvolve-se a partir de uma lesão precursora denominada lentigo maligno
(sarda de Hutchinson). O lentigo maligno ocorre quase exclusivamente na pele exposta ao sol de adultos idosos de pele clara, na região do terço médio da face, surgindo como uma mácula grande, que se expande lentamente, com bordas irregulares e uma variedade de cores, incluindo a amarelo-amarronzada, marrom, negra e até mesmo a branca. O surgimento de um nódulo dentro do lentigo maligno sinaliza o início da fase invasiva ou de crescimento vertical e é a transição de um lentigo maligno para um melanoma.
· Melanoma lentiginoso acral (melanoma lentiginoso mucoso): Forma mais comum de melanoma em negros e de melanoma oral. Inicia-se como uma mácula com margens irregulares, fortemente pigmentada, que posteriormente desenvolve uma fase invasiva de crescimento nodular. 
· Melanoma lentiginoso acral
· Melanoma lentiginoso da mucosa: O melanoma oral é frequentemente nodular no momento do diagnóstico, porém as lesões iniciais podem ser planas. A faixa-etária de 60 a 70 anos é a ais afetada e dois terços dos pacientes são do gênero masculino. Acomete em sua maioria o palato duro e o alvéolo superior. Tipicamente inicia-se como uma mácula de coloração marrom a negra com bordas irregulares que se estende lateralmente e, ao se iniciar a fase de crescimento vertical, há um aumento de volume exofítico, lobulado.
A ulceração pode se desenvolver precocemente, porém várias lesões são aumentos de volume negros, lobulados e exofíticos sem ulceração no momento do diagnóstico. Mais de 20% dos melanomas orais apresentam essencialmente a coloração da mucosa normal (pouco pigmento). A dor não é uma característica comum, exceto nas lesões ulceradas, e a maioria das lesões permanece relativamente macia à palpação. O osso subjacente ou adjacente pode mostrar evidência radiográfica de destruição irregular ou em “roído de traça”.
O melanoma oral tem sido mais comumente diagnosticado já na fase de crescimento vertical (estado avançado).
 
 
Características histopatológicas:
Os melanócitos atípicos são cutâneos e orais e são inicialmente observados na junção entre o tecido epitelial e o tecido conjuntivo, de onde eles têm o potencial para proliferar por todo o epitélio, lateralmente ao longo da camada de células basais (melanócitos atípicos observados dispersos entre as células epiteliais basais ou em ninhos no interior da camada de células basais nos estágios iniciais da neoplasia) e em profundidade, para o interior do tecido conjuntivo.
Os melanócitos atípicos geralmente são maiores do que os melanócitos normais e têm graus variados de pleomorfismo nuclear e hipercromatismo.
No melanoma lentiginoso acral, vários dos melanócitos apresentam prolongamentos dendríticos proeminentes. As células invasivas do melanoma geralmente parecem de formato fusiforme ou epitelioide e infiltram o tecido conjuntivo como cordões e feixes pobremente agregados de células pleomórficas. As lesões orais tendem a mostrar mais prontamente a invasão de vasos sanguíneos e linfáticos do que as lesões de pele.
Na maioria das ocasiões, as células lesionais do melanoma contêm grânulos muito pequenosde melanina, porém podem não demonstrar produção de melanina (melanoma amelanótico).
No melanoma nodular, essa fase de crescimento vertical ocorre precocemente no curso do tumor e nenhum crescimento radial de células pode ser observado no epitélio suprajacente além das margens da invasão tumoral.
 
Melanócitos atípicos: pleomórficos.
 
 Fase de crescimento radial
 Fase de crescimento radial
 Crescimento vertical
 Fase de crescimento vertical
Tratamento: Encaminhamento para a oncologia.