Regulação do fluxo sanguíneo

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Regulação do fluxo sanguíneo
● Mecanismos fisiológicos que controlam grau de contração e relaxamento dos vasos
sanguíneos
● São mecanismos capazes de estimular as células excitáveis lisas da camada média,
induzindo vasodilatação ou vasconstrição (aumentar ou diminuir o tônus
respectivamente). Isso modifica a distribuição do fluxo
● Classes de mecanismos:
○ Hormonal -> catecolaminas adrenais, SRAA (sistemia renina angiotensina
aldosterona), vasopressina (ADH), peptídeo atrial natriurético
○ Neural -> sistema nervoso simpático, parassimpático (participação
esporádica e pontual), inervação nitrérgica e inervação sensitiva
○ Local -> resposta miogênica, endotélio modulando tônus, fatores metabólicos
produzidos nos tecidos, fatores de ação parácrina, temperatura e PVAT
(gordura que envolve os vasos sanguíneos, gordura vascular periférica)
Relação entre fluxo, pressão e resistência
● Para ter fluxo, precisa ter gradiente de pressão
● Fluxo inversamente proporcional à resistência
Lei de Ohm
●
● Referência: tenho uma determinada pressão no sistema, comprimento e raio de tubo
e viscosidade do líquido
● Se o comprimento do tubo aumenta, o fluxo cai
● Se a viscosidade do fluido aumenta, o fluxo cai
● Aumento no raio eleva o fluxo a quarta potência
● Nossos mecanismos são capazes de modular o raio
● Fluxo é diretamente proporcional ao gradiente de pressão. Se a resistência é baixa,
para um mesmo nível de pressão, o fluxo é maior e vice versa. Isso é muito
importante para o sistema cardiovascular para fazer redistribuição de fluxo. Quem
faz isso é o grau de contração das arteríolas
● Nosso sistema de tubos é dinâmico, regulando momento a momento a distribuição
de fluido
● Quando abre a torneira, o fluxo vai da maior pressão para a menor. Se eu faço canais
de vazamento, a pressão vai ficando progressivamente menor. Se fazemos um
estreitamento, antes dele a pressão nos pontos 1 e 2 aumentou, e pós estreitamento,
como esse fluido tem que vencer a resistência, tem perda de energia, e a pressão cai
bem mais. Continua tendo um deltaP, mas o fluxo reduziu porque houve um aumento
de resistência no sistema mesmo com aumento de pressão pré-estreitamento. Isso
acontece o tempo inteiro nas nossas arteríolas
● Resistência depende do grau de contração e relaxamento das células lisas na
camada média, principalmente das artérias de resistência. Se há contração, aumenta
a razão parede luz e a resistência aumenta. Se o estímulo induz relaxamento, reduz a
razão parede-luz, e a resistência decai.
● Arteríolas são a região de maior razão parede-luz no basal, e controlam a passagem
de sangue das artérias para os capilares
Tônus vascular
● Os vasos podem aumentar ou diminuir seu tônus
● Regulando tônus eu regulo fluxo
● A regulação do fluxo por estímulos vasoconstritores ou relaxadores, a mudança
ocorre muito rápido
Mecanismo de contração - papel do cálcio
● Cálcio é o dispare do processo de contração
● Calmodulina vai ser o equivalente da TnC. Quando 4 íons Ca se ligam na
calmodulina, ativa a quinase da cadeia leve da miosina. Quando essa enzima é
ativada, há fosforilação da cadeia leve da miosina, a miosina está apta a interagir
com actina e contrair. Mas ao mesmo tempo que isso acontece, a calmodulina
desloca uma proteína chama caldesmon (analoga a tropomiosina), que se desloca
da actina, a qual expõe seu sítio de ligação à miosina para interagirem
● Precisa de ATP no meio
● Enquanto a miosina tá fosforilada e a actina tá livre, há uma contração mantida
● Musculatura lisa -> contração mantida tônica de alta intensidade, desenvolve muito
mais força por unidade
● O que quebra o processo de contração:
○ Redução do cálcio
○ Ativação da enzima fosfatase da cadeia leve da miosina, desfosforilando a
miosina, a qual perde afinidade pela actina e o músculo relaxa
● A cinética é lenta mas a magnitude é alta
● Vias de mobilização do cálcio para entrada
○ Vem ou do meio extracelular ou dos estoques intracelulares do retículo
○ O músculo liso tem pouco retículo sarcoplasmático, e está em posições não
tão orquestradas
○ Normalmente há receptores de membrana, sensíveis à ligante, à estiramento,
à deformação. Normalmente o estímulo é ou mecânico ou químico e dispara
a resposta pelo receptor
○ Pode haver um estímulo elétrico e a despolarização da membrana leva à
abertura de canais para cálcio dependentes de voltagem -> influxo de cálcio
○ Hormônio liga no receptor acoplado à Gq, que vai ativar a PLC (fosfolipase C)
que vai clivar o fosfatidil inusitol trifosfato de membrana em diacil glicerol e
inusitol trifosfato (IP3). O IP3 se liga ao seu receptor no retículo, e esse
receptor é acoplado a um canal para cálcio, gerando efluxo de cálcio para o
citosol. Aumento de carga positiva no meio intra leva a despolarização, que
abre canais voltagem de Cá, que leva a uma entrada adicional de cálcio
○ Subunidades beta e gama da Gq podem ainda atuar sobre canais operados a
receptor, e entra ainda mais cálcio
○ Em laboratório, quando medimos o tônus de uma artéria (força por tempo).
Usando um agentes vasoconstritor, ele vai ligar em Gq e vai levar à contração.
No segundo ponto, eu adiciono cálcio no meio extracelular, o influxo de cálcio
acontece e há aumento progressivo da contração
○ Falando de músculo liso vascular, o principal pool de cálcio é proveniente de
influxo, e o segundo, é a liberação de cálcio no retículo
● Vias de mobilização de cálcio para saída
○ Parte do cálcio será recaptado para o retículo por meio da SERCA, outra parte
vai para o meio extracelular por meio da bomba de cálcio da membrana,
parte sofre efluxo pelo trocador sódio/cálcio.
○ Mecanismo elétrico que induz relaxamento -> muito importante a atuação da
bomba Na/K e vários canais para potássio na membrana das células lisas.
Há muitos canais para potássio. Quando abre canal para K, há efluxo,
repolarizando ou hiperpolarizando a membrana -> inativa o canal para cálcio
dependente de voltagem. A bomba contribui para isso
○ Tudo que mexe na bomba ou canal para K induz relaxamento pois fecha os
canais para cálcio. Tudo que inativa a bomba ou canal para K, induz
contração
○ Sempre que aumenta PKA e PKG (segundos mensageiros) elas vão induzir
relaxamento
Mecanismos de controle local
● Forças físicas atuantes no vaso sanguíneo
○ Fluido gera pressão e gera um atrito gerando shear stress
○ Tensão circunferencial (de parede) - T -> leva em consideração a lei de
laplace (h = espessura da parede)
Resposta miogênica
● Tensão na parede é fundamental para disparar resposta miogênica, que é uma
propriedade das células lisas, que em resposta ao aumento ou diminuição da
pressão, a arteríola controla o grau de contração alterando o raio e a espessura da
parede
● Sempre que a pressão aumentar ou reduzir, o fluxo se mantém constante (em alguns
territórios). Isso porque as células lisas respondem à alteração de tensão. Sempre
que a pressão sobe, as células contraem, o raio reduz, aumenta a resistência, a
espessura da parede aumenta e o fluxo se mantém
● Essa resposta é essencial para que alguns territórios não oscilem fluxo mesmo com
queda ou aumento de pressão -> intervalo autoregulatório
● Se a pressão cair abaixo de um limiar, o fluxo cai de acordo com a queda pressão.
Por outro lado, se a resposta miogênica não consegue se contrapor ao aumento de
pressão, há aumento do fluxo. Isso pode ser perigoso para alguns territórios nobres,
como coração, cérebro
● Gráfico da direita
○ Se eu não tiver cálcio no meio extracelular, quanto maior a pressão dentro do
vaso, maior o diâmetro da artéria -> estiramento passivo
○ Quando tem cálcio dentro, eu coloco pressão dentro da artéria e o diâmetro
aumenta, mas a partir de um ponto, ele cai progressivamente com o aumento
de pressão, até que eu ultrapasso um ponto auto-regultório em que volta a
aumentar a pressão
○ Tônus miogênico: capacidade das células lisas de alguns territórios nobres
regularem o fluxo por contração e relaxamento
● Territórios nobres
○ Circulação encefálica
○ Sistema coronariano
○ Sistema renal○ Musculatura esquelética
○ Testículos
● Grau de resposta depende do território que eu estudo
○ Numa coronária eu já tenho tônus miogênico em 40mmHg. Na tíbia isso
ocorre a partir de 100mmHg
○ Isso é fundamental, pois esse grau depende o fluxo capilar. Se aumenta
muito a pressão hidrostática no capilar, aumenta a filtração, e o linfático vai
ter que estar funcionando direito
● Mecanismo contrátil do tônus miogênico
○ 1 teoria: células musculares lisas tem receptores sensíveis à estiramento,
sensíveis à deformação induzida pela pressão. São receptores também
canais não seletivos -> influxo de cálcio e sódio, e quando entram,
despolarizam a membrana. Vai liberar cálcio do retículo. O estiramento
também ativam canais acoplados à Gq, o que ativa PKC, que vai amplificar a
resposta contrátil inibindo a fosfatase da cadeia leve da miosina
Shear-stress - endotélio vascular
● Endotélio é sensível à tensão de cisalhamento (shear)
● O fluxo de sangue nos vasos sanguíneo é majoritariamente laminar, ele flui em forma
lamelar, onde quando atrita com as células endoteliais, leva a uma redução de
volocidade nas extremidades em contato com a parede, e a parte central corre de
forma mais rápida. Em algumas situações, pode ser um fluxo turbulento, em que
essas formas de velocidade se perdem, e o fluxo se desorganiza
● Sempre que um vaso se bifurca, pode haver turbilhonamento fisiológico na
bifurcação. Se ele aumentar, pode ser patológico, mudando a função endotelial
● Número de Reynolds
○ Determina se o fluxo será laminar ou turbulento
○ Se nós ouvirmos um ruído em uma artéria, é porque o fluxo está turbulento, o
turbilhonamento gera um ruído
○ Hemograma alterado pode aumentar a probabilidade de fluxo turbulento
● Fluxo laminar é fundamental para o funcionamento adequado das células
endoteliais. Sempre que eu tenho ele, tenho organização geométrica do endotélio,
melhor junção entre as células, o que facilita integridade e fisiologia da parede
vascular. Essa tensão de cisalhamento vai induzir o endotélio a liberar um fator que
age no músculo liso. Quanto maior o fluxo dentro da artéria, maior o atrito no
endotélio, maior o diâmetro, e a artéria relaxa
● O estresse de parede faz o endotélio liberar um vasodilatador, que age na camada
média e relaxa as artérias
● Célula endotelial produz vasodilatadores e vasoconstritores
○ Vasodilatadoras: óxido nítrico (NO) - se difunde pela membrana e leva a
formação de GMPc
○ Ácido aracdônico (AA) ativa COX, produzindo vasodilatadores (prostaciclina
que vai ativar PKA) ou constritores (tromboxano A2 e prostaglandina H2, que
atuam em Gq)
○ Fator vasodilatador hiperpolarizante (EDHF) -> pode ter várias formas
○ NO e prostaciclina são agentes anti agregantes
○ TXA2 e PGH2 são pró coagulantes
○ O principal vasodilatador fisiologicamente é o NO
○ Angio II também é muito importante
● Óxido nítrico
○ Cascata ativada por estiramento, ou por hormônios ou por meio de agonistas
-> aumento de cálcio no endotélio que se liga a calmodulina e ativa a enzima
cNOS (sintase de óxido nítrico). Essa enzima tem isoformas constitutivas, e
quando ativadas, ela dimeriza e usa a L-arg em NO e L-citrulina
○ O NO é pequeno, se difunde pela membrana, e no músculo liso ativa a enzima
GCs, que converte GTP em GMPc, que ativa PKG, que:
■ inibe fosfodiesterase e aumenta meia vida do AMPc
■ Estimula a Ca-ATPase, reduzindo a concentração de cálcio no citosol
■ Pode inativar canais para Ca
■ Pode desfosforilar a quinase da cadeia leve da miosina, e relaxa a
célula muscular lisa
■ Abertura de canal para K e bomba, hiperpolariza a célula e inativa
ainda mais os canais para Ca
○ NO induz relaxamento vascular
○ Experimento em animal hipertenso
■ Para um mesmo regime de fluxo, o diâmetro do hipertenso é sempre
menor por um regime de shear. Precisa de maior shear para ter um
relaxamento menor
■ Isso ocorre também no envelhecimento
■ O exercício físico melhora a resposta endotelial
Resposta miogênica vs endotélio
● Fisiologicamente, as forças físicas estão induzindo tanto shear stress quanto tônus
miogênicos
● Resposta final: contrair ou relaxar depende do momento e do grau da força que vai
ser aplicada, e vai depender se a célula endotelial funciona direito ou não. Se o
endotélio não funciona direito, a vasoconstrição é amplificada
Controle metabólico de fluxo
● Controle local
● Os metabólitos podem agir na artéria e controlar o grau de contração ou relaxamento
● Se eu tenho queda de pO2, aumento de CO2 e acidose -> potentes agentes
vasodilatadores
● Liberação de muito K+, maior síntese de adenosina -> aumento de atividade
metabólica -> vasodilatadores
● Se eu tenho constrição numa arteríola do coração por exemplo, esses fatores
gerados no metabolismo vão agir e bloquear o tônus miogênico
● Adenosina vem da hidrólise do ATP
● Adenosina se difundem para o meio extracelular, e se eles se acumulam, agem nas
células lisa abrindo canais para potássio e a célula relaxa
● Aumento de K+ extracelular vai ativar a bomba -> induz hiperpolarização ->
relaxamento do músculo liso
● Acidose, aumento de CO2 e queda da pO2 interferem na afinidade das proteínas com
afinidade ao cálcio, e actina e miosina interagem com menor intensidade
● Há hiperemia: aumento de fluxo e relaxamento
Fatores humorais - sistema renina angiotensina aldosterona
● Muito importante para homeostasia eletrolítica
● Fígado produz o angiotensinogênio, que quando cai na circulação, é substrato da
enzima renina, que vai clivar e liberar angiotensina 1, que sofre ação da ECA (enzima
conversora de angiotensina), a qual está presente no endotélio vascular de todos os
tecidos, com alta atividade no pulmão porque lá tem muitos vasos. Essa enzima
cliva e forma angiotensina 2
● Esse sistema também pode ser ativado no endotélio, camada muscular e camada
lipídica -> sistemas locais
● Quando a ECA recebe a ANg1, a transforma em Ang2, que pode agir em receptores
AT1 e AT2. AT1 está acoplado à proteína G e ativa PLC (mecanismo contrátil na
célula muscular lisa)
● Ang2 é um potente vasoconstritor de todo o sistema
● Na terminação nervosa ao redor da artéria, tem AT1, e lá PLC vai induzir aumento de
cálcio, e há fusão de vesículas na membrana plasmática, liberando noradrenalina,
que vai ligar num receptor alfa-1, acoplado à Gq, que também vai aumentar
● Ang 2 induz grande aumento de RVP
● Age no AT2, e induz hiperpolarização ou pode haver síntese de NO, que leva ao
relaxamento,
● Ang2 pode levar a formação de ROS, diminuindo a meia vida do NO, potencializando
a contração
● Há um braço de vasoconstrição e de vasodilatação
Inervação perivascular
● Há vários tipos de inervação
● A inervação parassimpática é predominante para glândulas, genitália e controle de
fluxo para pele. Nos outros territórios a grande inervação é a simpática, seguida da
sensitiva e da nitrérgica
● Inervação simpática
○ Ocorre o tempo todo nos vasos sanguíneos, sempre há um certo grau de
dispare liberando noradrenalina
○ Se há aumento da descarga simpática, na grande maioria dos vasos terá
predomínio da resposta vasoconstritora
○ Se a descarga diminuir, o vaso relaxa, cai a resistência e aumenta a
complacência venosa
○ Maioria dos vasos tem predomínio do receptor alfa-1 acoplado à Gq. NA liga
e faz tudo que a angiotensina fazia
○ Quanto mais NA, maior o grau de contração
○ Receptores alfa-2 presentes na fenda pós sináptica regulando a recaptação
de NA
○ Os vasos tem os 3 tipos de receptores beta. Em alguns territórios, a ativação
simpática e a presença desses receptores induz vasodilatação, pois beta é
acoplado à Gs, o que induz relaxamento (diferentemente do coração). A PKA
no músculo liso induz relaxamento por vários mecanismos
○ Beta é muito importante em arteríolas que irrigam musculatura esquelética