Farmacologia doa antiácidos

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4. Elucidar a farmacologia do hidróxido de alumínio (antiácido) e o outro medicamento, bem como seus usos
clínicos nas síndromes dispépticas e as consequências da automedicação.
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H2
REF: Goodman
A descrição do bloqueio seletivo dos receptores H2 de
histamina representou um marco fundamental no
tratamento da doença ácido-péptica. Antes da
disponibilidade dos antagonistas dos receptores H2, o
cuidado-padrão consistia simplesmente em neutralizar o
ácido no lúmen gástrico, geralmente com resultados
inadequados.
A longa história de segurança e eficácia dos antagonistas
dos receptores H2 levou finalmente à sua disponibilidade
sem a necessidade de prescrição médica. Entretanto, eles
estão sendo cada vez mais substituídos pelos
inibidores da bomba de prótons na prática clínica.
Química: mecanismo de ação e farmacologia
Os antagonistas dos receptores H2 inibem a produção
de ácido competindo de modo reversível com a
histamina pela ligação aos receptores H2 na membrana
basolateral das células parietais. Quatro antagonistas
diferentes dos receptores H2, que diferem principalmente
na sua farmacocinética e propensão a causar interações
medicamentosas, estão disponíveis nos EUA: a cimetidina,
a ranitidina, a famotidina (droga usada esporadicamente
pela paciente do caso) e a nizatidina.
Esses fármacos são menos potentes do que os inibidores
da bomba de prótons, porém ainda suprimem a secreção
de ácido gástrico em ~ 70% durante 24 h. Os antagonistas
dos receptores H2 inibem predominantemente a secreção
de ácido basal, explicando a sua eficácia na supressão da
secreção ácida noturna. Como o determinante mais
importante da cicatrização de úlceras duodenais consiste
no nível de acidez noturna, a administração de
antagonistas dos receptores H2 à noite constitui um
tratamento adequado na maioria dos casos. A ranitidina e
a nizatidina também podem estimular a motilidade GI,
porém a importância clínica desse efeito não é conhecida.
Todos os quatro antagonistas dos receptores H2 são
disponíveis em formulações adquiridas com e sem
prescrição médica para administração oral. Dispõem-se
também de apresentações para uso intravenoso e
intramuscular de cimetidina, ranitidina e famotidina.
Quando as vias oral ou nasogástrica não constituem uma
opção, esses fármacos podem ser administrados em
injeções intravenosas intermitentes ou por infusão
intravenosa contínua. Esta última proporciona um melhor
controle do pH gástrico, porém não se comprovou ser mais
eficaz na prevenção de sangramentos significativos em
pacientes criticamente enfermos.
Farmacocinética
Os antagonistas dos receptores H2 são absorvidos
rapidamente após administração oral, com concentrações
séricas máximas em 1-3 h. A absorção pode ser aumentada
pela presença de alimento ou diminuída por antiácidos;
entretanto, esses efeitos não são provavelmente
importantes no contexto clínico.
Os níveis terapêuticos são alcançados rapidamente após
uma dose intravenosa e se mantém por 4-5 h (cimetidina),
6-8 h (ranitidina) ou 10-12 h (famotidina). Ao contrário
dos inibidores da bomba de prótons, apenas uma pequena
porcentagem dos antagonistas dos receptores H2 liga-se
às proteínas. Pequenas quantidades (de < 10% a ~ 35%)
desses fármacos sofrem biotransformação hepática;
todavia,a presença de doença hepática em si não constitui
uma indicação para ajuste das doses. Os rins excretam
esses fármacos e seus metabólitos por filtração e secreção
tubular renal, e é importante reduzir as doses de
antagonistas dos receptores H2 em pacientes com
diminuição da depuração de creatinina. Nem a
hemodiálise nem a diálise peritoneal removem
quantidades significativas desses fármacos.
Reações adversas e interações medicamentosas
A exemplo dos inibidores da bomba de prótons, os
antagonistas dos receptores H2 geralmente são bem
tolerados, com baixa incidência (< 3%) de efeitos
adversos. Os efeitos adversos são habitualmente mínimos
e incluem diarreia, cefaleia, sonolência, fadiga, dor
muscular e constipação.
Os efeitos menos comuns incluem aqueles que afetam o
SNC (confusão, delírio, alucinações, fala arrastada e
cefaleias), que ocorrem primariamente com a
administração intravenosa dos fármacos ou em indivíduos
idosos.
O uso da cimetidina em altas doses e por longo tempo —
que hoje é raramente utilizada na clínica —, diminui a
ligação da testosterona ao receptor de androgênio e inibe a
CYP que hidrolisa o estradiol. Clinicamente, esses efeitos
podem provocar galactorreia nas mulheres e ginecomastia,
redução da contagem de espermatozoides e impotência
nos homens. Vários relatos associaram os antagonistas dos
receptores H2 a várias discrasias hematológicas, incluindo
trombocitopenia.
Os antagonistas dos receptores H2 atravessam a placenta
e são excretados no leite materno. Embora nenhum risco
teratogênico significativo tenha sido associado a esses
fármacos, justifica-se, ainda assim, muita cautela quando
são utilizados durante a gravidez.
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Todos os fármacos que inibem a secreção de ácido
gástrico podem alterar a velocidade de absorção e a
biodisponibilidade subsequente dos antagonistas dos
receptores H2.
As interações medicamentosas com os antagonistas dos
receptores H2 são observadas principalmente com a
cimetidina, e o seu uso diminuiu acentuadamente. A
cimetidina inibe as CYP (p. ex., CYP1A2, CYP2C9 e
CYP2D6) e, dessa maneira, pode aumentar os níveis de
uma variedade de fármacos que são substratos dessas
enzimas.
A ranitidina também interage com as CYP hepáticas,
porém com afinidade de apenas 10% daquela observada
com a cimetidina; por conseguinte, a ranitidina tem apenas
interferência mínima no metabolismo hepático de outros
fármacos. A famotidina e a nizatidina são ainda mais
seguras nesse aspecto, sem nenhuma interação
medicamentosa significativa mediada pela inibição das
CYP hepáticas.
Usos terapêuticos
As principais indicações terapêuticas dos antagonistas
são promover a cicatrização de úlceras gástricas e
duodenais, tratar a DRGE não complicada e evitar a
ocorrência de úlceras de estresse.
CUIDADO!!
Pode ocorrer tolerância e rebote com medicações
supressoras de ácido!
A tolerância aos efeitos supressores dos antagonistas dos
receptores H2 sobre a secreção de ácido já está bem
descrita e pode ser responsável por uma redução do efeito
terapêutico observado com a administração contínua do
fármaco. Pode-se desenvolver tolerância em 3 dias após o
início do tratamento e pode-se ser resistente ao aumento
da dose da medicação.
Os inibidores da bomba de prótons, apesar de elevações
ainda maiores da gastrina endógena, não causam esse
fenômeno, provavelmente porque o local de ação é distal à
ação da histamina sobre a liberação de ácido. Entretanto,
aumentos de rebote na acidez gástrica podem ocorrer
quando ambas as classes desses fármacos são
interrompidas, refletindo, possivelmente, alterações na
função e justificando uma redução gradual do fármaco ou a
sua substituição por agentes alternativos (p. ex.,
antiácidos) nos pacientes de risco.
Sub Sub Tópico
Atenção para mudanças nos hábitos e estilos de vida que
podem ser adotados nos estágios iniciais da DRGE.
ANTIÁCIDOS
REF: Farmacologia Básica e Clínica
Os antiácidos são utilizados há séculos no tratamento de
pacientes com dispepsia e doenças ácido-pépticas.
Constituíram a base do tratamento dos distúrbios
ácido-pépticos até o advento dos antagonistas dos
receptores de H2 e dos inibidores da bomba de prótons.
Continuam sendo usados como remédios de venda livre
para tratamento da pirose e da dispepsia intermitente
Os antiácidos são bases fracas que reagem com o ácido
clorídrico gástrico, formando sal e água. Seu principal
mecanismo de ação consiste em reduzir a acidez
intragástrica.
As formulações que contêm hidróxido de magnésio ou
hidróxido de alumínio reagem lentamente como HCl,
formando cloreto de magnésio ou cloreto de alumínio e
água. Como não há produção de gás, não ocorre eructação.
A alcalose metabólica também é incomum, devido à
eficiência da reação de neutralização.
Como os sais de magnésio não absorvidos podem causar
diarréia osmótica, e os sais de alumínio podem provocar
constipação intestinal, esses fármacos costumam ser
administrados juntos em formulações comerciais para
minimizar o impacto sobre a função intestinal (um cancela
o efeito do outro).
Tanto o magnésio quanto o alumínio são absorvidos e
excretados pelos rins. Por conseguinte, os pacientes com
insuficiência renal não devem tomar esses fármacos por
um longo período de tempo.
Todos os antiácidos podem afetar a absorção de outras
medicações por causa de sua ligação ao fármaco
(reduzindo a sua absorção) ou do aumento do pH
intragástrico, com consequente alteração na dissolução ou
solubilidade do fármaco (em particular os fármacos pouco
básicos ou ácidos). Por isso, não se deve administrar
antiácidos dentro de 2 horas após a ingestão de doses de
tetraciclinas, fluoroquinolonas, itraconazol e ferro.
AINE
REF: Golan
Mais de 100 mil pacientes são hospitalizados por ano
com complicações gastrintestinais associadas ao uso de
AINE, e, nesses pacientes, o sangramento gastrintestinal
apresenta uma taxa de mortalidade de 5 a 10%. O trato
gastrintestinal constitui o alvo mais comum dos efeitos
adversos dos AINE.
A lesão gastrintestinal associada aos AINE é atribuída
tanto à lesão tópica quanto aos efeitos sistêmicos desses
fármacos. Os AINE são, em sua maioria, ácidos orgânicos
fracos. No ambiente ácido do estômago, esses agentes são
compostos neutros que podem atravessar a membrana
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plasmática e penetrar nas células epiteliais gástricas. No
ambiente intracelular neutro, os fármacos são reionizados
e retidos. A consequente lesão intracelular é responsável
pelo dano gastrintestinal local associado ao uso de AINE.
Os AINE também causam lesão sistêmica do
revestimento gastrintestinal, em grande parte em
decorrência da diminuição da síntese de prostaglandinas
na mucosa. Conforme descrito detalhadamente no
Capítulo 42, a formação de prostaglandinas a partir do
ácido araquidônico é catalisada por duas enzimas
ciclo-oxigenases. Em geral, a ciclo-oxigenase-1 (COX-1) é
expressa de modo constitutivo e produz as
prostaglandinas gástricas responsáveis pela integridade da
mucosa, enquanto a ciclo-oxigenase-2 (COX-2) é induzida
por estímulos inflamatórios. A inibição da COX-1 pelos
AINE pode levar à ulceração da mucosa, uma vez que a
inibição da síntese de PGE2 remove um dos mecanismos
protetores que mantêm a integridade da mucosa gástrica.
Embora os AINE seletivos da COX-2 (coxibes) possam estar
associados a menor risco de formação de úlceras do que os
AINE não seletivos, os coxibes parecem estar vinculados a
aumento na taxa de infarto do miocárdio e acidente
vascular encefálico. Vários dos AINE seletivos da COX-2
foram voluntariamente retirados do mercado (rofecoxibe e
valdecoxibe), enquanto o uso do terceiro foi
voluntariamente limitado (celecoxibe). Os efeitos
cardiovasculares adversos dos inibidores seletivos da
COX-2 podem resultar da supressão da produção de
prostaciclinas pelas células endoteliais vasculares
(catalisadas pela COX-1 e pela COX-2), possibilitando que o
tromboxano produzido pelas plaquetas (catalisado pela
COX-1) exerça efeito protrombótico sem qualquer
oposição.
Embora haja muitas evidências de lesão de AINE causada
pela inibição da síntese de prostaglandinas, há outros
mecanismos sistêmicos pelos quais esses fármacos podem
causar úlceras.
Os AINE, por exemplo, elevam a expressão de moléculas
de adesão intercelular no endotélio vascular da mucosa
gástrica, e o aumento da aderência dos neutrófilos ao
endotélio vascular provoca a liberação de radicais livres e
proteases, que causam lesão da mucosa.
DIPIRONA
O mecanismo de ação da dipirona é via inibição da
síntese de prostaglandina. A dipirona inibe a
ciclooxigenase, síntese do tromboxano, a agregação
plaquetária induzida pelo ácido araquidônico e a síntese
total de prostaglandina E1 e E2. A ação da droga pode ser
tanto central como periférica. Há evidências de que a ação
central da dipirona no hipotálamo reduz a febre. Inibe a
COX-3 no SNC justificando seus efeitos antipiréticos e
analgésicos.
Drogas anti-inflamatórias não esteroidais (AINEs)
podem provocar sangramento gastrintestinal, causando
resultado falso positivo no teste de hemocultura fecal em
alguns indivíduos. A maioria dos efeitos colaterais
relacionados com o uso de AINEs é devida à inibição da
COX-1.
× Dispepsia (“indigestão”);
× Hemorragia gástrica;
× Em administração prolongada, risco de úlcera gástrica;
× Náuseas;
× Vómitos;
× Alergias como urticária na pele, eritemas e até raros
casos de choque anafilático;
× Insuficiência renal reversível com a cessação da
medicação;
× Nefropatia associada ao uso de analgésicos e
anti-inflamatórios: por vezes irreversível, decorre do uso
contínuo de aspirina, paracetamol, indometacina,
ibuprofeno, diclofenaco. O consumo crônico (por mais de
três anos) de AINEs pode levar a formas irreversíveis de
nefrotoxicidade.
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× Síndrome de Reye - grave condição causada raramente
pela aspirina em crianças.
× A overdose de aspirina causa acidose metabólica.
Um dos principais efeitos colaterais dos AINEs é o
desenvolvimento de gastrites e úlceras gástricas. Isso
ocorre porque inibindo a COX-1, há uma diminuição nas
concentrações da prostaglandina E2 (PGE2), responsável
por estimular as células principais do estômago a
produzirem muco e bicarbonato que recobre e protege as
paredes do estômago do próprio ácido clorídrico (liberado
pelas células parietais do estômago). Por este motivo, a
administração dos AINEs deve ser feita junto à refeição,
evitando-se utilizá-los durante o jejum. Este fato está
relacionado com a função da COX-1 que, dentre outras
funções, é responsável pela produção de muco no
estômago. Daí a importância de se administrar AINEs
durante as refeições: o alimento, por si só, diminui o pH do
estômago e causa um efeito protetor à mucosa gástrica, o
que diminui a ação corrosiva do ácido à mucosa.
A administração de AINEs geralmente é feita junto a
medicamentos protetores gástricos (como o Omeprazol,
um inibidor da bomba de cloro gástrica) e/ou por meio de
outra via de administração que não seja oral (como a via
endovenosa ou intramuscular). Esta conduta é largamente
utilizada para pacientes com úlceras gástricas graves. O
Misoprostol (Cytotec®) é a versão sintética da
prostaglandina E1 (PGE1) também é uma droga protetora
gástrica utilizada por pacientes que apresentam graves
úlceras gástricas. O Misoprostrol, entretanto, pode causar
aborto como efeito colateral: este medicamento age ainda
como a PGF2α, que apresenta, entre outras funções, a
capacidade de intensificar as contrações uterinas
(podendo ser utilizada como auxiliar no trabalho de parto
normal, quando bem indicada).
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