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Neoplasias Hematológicas Diferenciação de Células Hematopoiéticas Células tronco hematopoiéticas: - Progenitores linfoides - Progenitores mieloides Propriedades essenciais para a manutenção da hematopoiese: pluripotência e a capacidade para a autorrenovação. o Pluripotencia: Capacidade de uma única célula tronco hematopoiética gerar todas as células hematopoiéticas maduras. o Autorrenovação: Quando uma célula tronco se divide, ao menos uma célula-filha deve se autorrenovar para evitar a depleção de células-tronco. --> quem regula isso: Fatores de crescimento específicos (ex: fator de células tronco ou ligante do c- Kit, eritropoetina, trombopoetina, etc) Tumores de células hematopoiéticas: Mutações que bloqueiam a maturação de células progenitoras (perda de pluripotência) Mutações que anulam a dependência de células tronco pelo fator de crescimento → Expansão clonal desregulada de elementos hematopoiéticos → Substituição dos progenitores normais da medula e frequente disseminação para outros tecidos hematopoiéticos Fatores etiológicos e patogenéticos na neoplasia de leucócitos Translocações cromossômicas - Presentes na maioria das neoplasias leucocitárias - Produzem uma proteína “dominante-negativa” (perda de função) ou aumento de atividade (ganho de função) - Criam oncoproteínas que muitas vezes bloqueiam a maturação normal. - Ativação de proto-oncogene sem células linfoides por erros que ocorrem durante a diversificação e o rearranjo gênico do receptor de antígeno. *Translocação cromossômica vai levar ativação de protooncogenese em oncogenes -> vão bloquear a maturação normal CONCEITO São neoplasias de leucócitos: ➢ Leucemias: neoplasias do sistema hematopoiético caracterizadas por multiplicação clonal de célula-tronco cujas células proliferadas substituem progressivamente a medula óssea normal e podem ser liberadas no sangue periférico. ➢ Linfomas: neoplasias de células linfoides que se apresentam como massas tumorais em órgãos do sistema linfático (linfonodos). LEUCEMIAS - Linfoides: (80% em crianças e 20% em adultos) - AGUDA E CRONICA - Mieloides: (80% em adultos e 20% em crianças) - AGUDA E CRONICA LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA o É mais frequente em adultos. o Média de idade ao diagnóstico é de 55 a 60 anos, e menos de 10% dos casos ocorre em pacientes com menos de 20 anos. o É uma doença mieloproliferativa crônica clonal, caracterizada por leucocitose com desvio à esquerda, esplenomegalia e encontro do cromossomo Philadelphia. Cromossomo Philadelphia ou gene BCR-ABL: dá origem a proteína BCR-ABL. - Derivado de translocações equilibradas do gene BCR no cromossomo 22 e o gene ABL no cromossomo 9. - não é patognomonico da LMC, mas a grande maioria dos pacientes que tem LMC possuem cromossomo philadelphia. PATOGENIA MOLECULAR MORFOLOGIA Medula Óssea LMC: - **Não perde o poder de diferenciação - Marcantemente hipercelular - Destruição de trabéculas ósseas e de células adiposas - Geralmente incluem uma proporção elevada de precursores granulocíticos, eosinófilos e basófilos -> blastos mieloide, eosinófilo imaturo, basofilo imaturo - Presença de muitos megacariócitos e geralmente incluem formas pequenas e displásicas (micromegacariócitos). **Na MO normal: não se ve muito celulas-tronco Na MO acometida com LMC: se ve muito celula imatura. Sangue Periférico: • Leucocitose, frequentemente excedendo 100.000 células/mm3: - Predomínio de bastonetes, metamielócitos, mielócitos, eosinófilos e basófilos. - Os blastos geralmente representam menos de 10% das células circulantes. - Geralmente, há um aumento no número de plaquetas, algumas vezes de modo marcante. *O botão leucocitário na amostra de sangue fica bem maior que o normal SINAIS E SINTOMAS •Fadiga •Fraqueza •Perda de peso •Anorexia → Anemia moderada devido a renovação celular aumentada •Desconforto abdominal •Dor aguda no quadrante abdominal superior esquerdo → Esplenomegalia ou infarto esplênico devido a hematopoiese extramedular EVOLUÇÃO Fase Crônica: cerca de 3 anos --> anemia moderada - Se tratada pode reverter Fase Acelerada: Perda da capacidade de diferenciação (cerca de 2 a 12 meses) - Anemia acentuada - Trombocitopenia/Trombocitose Fase Blástica TRATAMENTO • 1o: Imatinibe: inibidor seletivo da enzima tirosina quinase Abl. •Dasatinibe: inibe as formas ativas e inativas da molécula BCR-ABL. - Se o imatinibe não der conta, usa o dasatinibe •Transplante de MO: é o que vai curar LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA LMA: tumor de progenitores hematopoiéticos causado por mutações oncogênicas adquiridas que impedem a diferenciação, resultando na acumulação de blastos mieloides imaturos na medula. **Diferença LMA e LMC: - Aguda: perde a capacidade de diferenciação. • Ocorre em todas as idades, mas a incidência aumenta durante a vida (máximo de incidência após 60 anos). • LMA têm em comum início clínico abrupto e evolução rápida para óbito caso o paciente não seja tratado. ALTAMENTE HETEROGENEA • Mutações são divididas em 2 grandes grupos: - Alterações cromossômicas: ocorrem em 55% dos casos de LMA, constituindo na sua maioria translocações. - Alterações moleculares: geralmente mutações somáticas. Conferem a uma determinada população de células hematopoiéticas capacidades proliferativas anormais, associadas a perda de diferenciação, bem como resistência à apoptose. Classes Fundamentais de Mutações Mutações de classe I: Genes associados a transdução de sinal conferindo uma vantagem proliferativa ou resistência à apoptose. - FLT3-ITD, PTPN11 - protein tyrosinephosphatase, non-receptor type11, RAS, KIT -proto- oncogene receptor tyrosinekinase. Mutações de classe II: Genes associados a fatores de transcrição que parecem contribuir para o bloqueio da diferenciação mielóide e para a autorrenovação do clone de células neoplásicas. - Inclui anomalias citogenéticas que originam genes de fusão -RUNX1/ETO, CBFβ/MYH11 e PML/RARα – e anomalias moleculares -RUNX1 -Runtrelatedtranscriptionfactor1, CEBPA e MLL –mixed lineage leucemia. MORFOLOGIA Medula Óssea: - Hipercelular - Pelo menos 20 % de blastos mieloides - Pode-se observar células em divisão Sangue Periférico: - O número de células leucêmicas no sangue é altamente variável. - Presença de bastonetes de Auer: Não é sempre visível. SINAIS E SINTOMAS •Fadiga •Febre: por conta da neutropenia •Hemorragia espontânea na mucosa e cutânea •Equimoses e petéquias cutâneas - Relacionadas à anemia, neutropenia e trombocitopenia Cútis leucêmica: maculas e pápulas TRATAMENTO •QUIMIOTERAPIA: Esquema LMA AD 98: Citarabina + Idarubicina. - Indução: eliminar blastos periféricos/ reduzir blastos na medula. - Consolidação: eliminar blastos remanescentes. - Intensificação: manutenção. Citarabina: bloqueia a progressão das células da fase G1 para a fase S. Aparentemente age através da inibição da DNA polimerase. Idarubicina: Inibe diretamente a topoisomeraseII, impedindo a sintesede DNA. Interage com as membranas celulares e mitocondriais, perturba a transmissão de sinais intracelulares e forma radicais livres. Finalmente, desencadeia o processo de morte celular por apoptose. **Diferença LMA e LMC: - Diferenciação --> na crônica ela mantem a característica de diferenciação por um bom tempo; a aguda perde rapidamente a capacidade de diferenciação LEUCEMIA LINFOIDE •85% a 90% das neoplasias linfoides é derivada de células B, com o restante sendo tumores de células T; raramente são encontrados tumores de células NK. LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRONICA (LLC) Leucemia LinfocíticaCrônica (LLC)/Linfoma de Linfócitos Pequenos (LLP) Caracteriza-se por proliferação e acúmulo de linfócitos B biologicamente imaturos, mas com aspecto morfológico de linfócito maduro; é a mais comum das doenças linfoproliferativas crônicas. - Tem origem na MO e mais raramente em linfonodos. - Aidade média ao diagnóstico é de 60 anos. - Predomínio em indivíduos do sexo masculino (2:1). PATOGENIA MOLECULAR •Translocações cromossômicas são raras. Alterações Cromossômicas Produtos ou Genes Envolvidos − Deleções do 13q14,3 Supressores tumorais miR-15a e miR-16-1 − Deleções do 11q Gene ATM (reparo do DNA) − Deleções do 17p Gene p53 (supressor tumoral) − Trissomia do 12q Oncogenes-cdk2, cdk4, stat6 (proliferação e apoptose) MORFOLOGIA Medula óssea - Aumento da celularidade - Infiltrado focal (padrão nodular) e difuso na MO (padrão difuso) - Formação de massa nodular --> característica LLC Linfócitos pequenos e esféricos - Infiltrado difuso em linfonodo Presença de pró-linfócito com nucléolo centralizado Sangue Periférico •Contagem de leucócitos altamente variável Leucócitos pequenos, com cromatina condensada e citoplasma escasso. Presença de células borrões. SINAIS E SINTOMAS Frequentemente assintomático Quando sintomático: • Fadiga • Perda de peso • Anorexia • Linfadenopatia generalizada e hepatoesplenomegalia Transformação pró-linfocítica: •Citopenia grave, esplenomegalia e números elevados de “pró-linfócitos” no sangue periférico Transformação para o linfoma difuso de grandes células B •Aumento da massa tumoral no linfonodo ou baço TRATAMENTO •Obinutuzumabe: anticorpo monoclonal humanizado recombinante Tipo II anti-CD20 do isotipo IgG1 •FCR (fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe) - Fludarabina: inibe ribonucleotídeo redutase, DNA polimerase alfa/delta e épsilon, DNA primase e DNA ligase, inibindo assim a síntese de DNA. - Ciclosfosfamida: é citotóxico e inibe a síntese proteica em células em proliferação - Rituximabe: anticorpo monoclonal contra o antígeno CD20 •Clorambucil: interferência na replicação do DNA LEUCEMIA INFOCÍTICA AGUDA/LINFOMA LINFOBLÁSTICO AGUDO (LLA) São neoplasias compostas de células B ou T imaturas, as quais são chamadas de linfoblastos. o 85% das LLAs de linfócitos B, manifestam-se na infância. o Geralmente ocorre em crianças antes dos 15 anos (incidência máxima aos 3 anos de idade). o Acomete mais meninos do que meninas. o As LLAs-T se apresentam como “linfomas” tímicos (adolescentes). PATOGENIA MOLECULAR •Aproximadamente 90% das LLAs têm alterações cromossômicas estruturais ou numéricas. •Desregulam a expressão e a função dos fatores de transcrição que são necessários para o desenvolvimento normal das células B e T Alterações Cromossômicas Produtos ou Genes Envolvidos − t (12;21) (p13;q22) TEL/AML-1 (hematopoese anormal) − t (4;11) (11q21;23) MLL-AF4 (desregulação transcricional) − t (1;19) (q23;p13.3) E2A/PBX1 (altera o desenvolvimento de cel. B) − t (8;14) (q24;32) Proto-oncogene–MYC-IgH(proliferação e indiferenciação) − t (1;14) (p33;q11) Oncogene-tal-1 (leucemogênese) − t (10;14) (q24;q11); t (7;10) (q35;q24) Gene hox-II (inibe a apoptose de cel.T) MORFOLOGIA SINAIS E SINTOMAS •Fadiga •Febre •Hemorragia •Dor óssea •Linfadenopatia •Esplenomegalia e hepatomegalia •Manifestações no SNC: cefaleia, vômito, paralisia de nervos TRATAMENTO •Prednisona: corticosteroide imunossupressor. •Vincristina: bloqueia a mitose com interrupção da metáfase. •Daunorrubicina: efeitos citotóxicos/antiproliferativos bloqueando funções bioquímicas e biológicas. •Asparaginase: impede a síntese de asparagina, sendo citotóxico para as células. •MTX IT: antagonista de ácido fólico NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS - Linfomas e Mieloma Múltiplo LINHAGEM LINFÓIDE: - LINFÓCITOS B --> TECIDO LINFÓIDE (linfonodo) - LINFÓCITOS PRÉ T --> TIMO (processo de maturação) --> LINFÓCITOS T • O que acontece no linfoma? o que acontece no tecido linfático ou linfóide? O que é circulação linfática? O que é linfa? – A linfa é o excesso de líquido intersticial – a linfa é Coletado --> sistema de “esgoto” que chamamos de SISTEMA LINFÁTICO. – Serve como “check point”: para ser reaproveitada ou para ativar sistema imune – Quem faz parte do sistema linfóide? Linfonodos, amigdalas, timo, baço, medula ossea. • Pra que serve esses linfonodos? – Identificar se a linfa está “limpa ou suja” – para fazer uma RESPOSTA IMUNE LINFONODO: é a casa do: - LT B – FOLICULO LINFÁTICO - LT T – AO REDOR DO FOLÍCULO LINFÁTICO - PLASMÓCITO – MEDULA DO LINFONODO *Plasmócito é um LT B, que tem capacidade de secretar Ig Folículo linfático, é formado por: - Zona do manto: LB virgem. Vai para centro germinativo e se transforma em centroblasto - Centro germinativo: Centroblasto --> centrocito. - Zona marginal ** LB virgem que está na zona do manto, vai para centro germinativo e se transforma em centroblasto. Centroblasto que está no centro germinativo, se transforma em centrocito. Que consegue ser liberado e transforma em plasmócito • Se tiver que escolher uma célula pra sofrer alteração neoplásica, qual vai ser? - Linfócito B, pq foi o mais sofreu transformação • Qual o momento que ocorre uma maior proliferação de DNA? - LB virgem de transforma --> célula grande *Obs: Linfoma B é mais comum que T. • Numa resposta imune (inflamação, infecção, e o linfoma): - o linfonodo cresce --> replicação de DNA --> formação de centroblasto. QUANDO BIOPSIAR UM LINFONODO?? • Duvida: benigno ou maligno? • Reacional ou neoplasia? • CONDUTA: BIOPSIA EXCISIONAL – INDICAÇÃO - Tamanho > 2cm. - Supraclaviculares ou escalênicos - Crescimento Progressivo - Consistência Endurecida - Aderidos a Planos profundos: está fixo DEFINIÇÃO DE LINFOMA - Tumor do tecido linfóide (Linfócito B, T e células NK) - Principal local: linfonodo QUADRO CLÍNICO - Linfadenomegalia não dolorosa - Sintomas B: Febre vespertina • Perda de peso ( >10% em 6 m) • Sudorese noturna - Fadiga ♦ LINFOMA HODGKIN • Disseminação por contiguidade: segue uma ordem • Acometimento extranodal (raro). • Mediastino (comum) • Adultos jovens • Maior chance de cura • Distribuição centrípeta (para dentro) ♦ LINFOMA NÃO - HODGKIN • Disseminação hematogênica • Acometimento extranodal (comum) • Mediastino: incomum (2 subtipos que pode pegar mediastino, geralmente criança) - Linfoma Pré T – linfoblástico - Burkit • Média 60 anos • Menor chance de cura • Distribuição centrífuga ***Quais são os 4 tumores que pegam mediastino anterior: 4 Ts - Timoma - Tireoide - Teratoma - Terrível linfoma LINFOMA HODGKIN • Origem: diferenciação aberrante de linf. B Essa diferenciação forma uma célula: Célula Reed – sternberg (RS) (parece uma coruja) - Não é patognomônica: pode dar em Mononucleose infecciosa, Carcinomas e sarcomas - *Avaliar o Pano de fundo reacional (histiócitos, plasmócitos.. Hodgkin • Quadro clínico o Distribuição bimodal: mas geralmente acomete jovens - Mulheres 20 – 35 anos - Homens > 50 anos o Adenomegalia: Cervical, supraclavicular, mediastinal, paraórtico o Febre alternadas (Febre Pel Ebstein) o Dor linfonodo após ingestão alcoólica • Diagnóstico – Biopsia excisional do linfonodo suspeito • Tipos de Linfoma Hodgkin - Esclerose nodular (65%): Mais comum, mulheres jovens - *Celularidade Mista (25%): HIV/ Epstein- Barr (EBV) - Predomínio “rico” linfócito (5%): relação célula Rs --> Melhor prognóstico - Depleção linfocitária (1%): muita célula RS do que linfócito --> Pior prognóstico, idosos • ESTADIAMENTO (hodkin e não hodkin) – ESTAGIO 1 E 2: LOCALIZADO - • 1 -> 1 Cadeia linfonodal ou estrutura linfóide - • 2 -> 2 ou mais cadeias do mesmo lado do diafragma – ESTAGIO3 E 4: AVANÇADO - • 3: ambos os lados do diafragma - III1: ANDAR SUPERIOIR - III2: ANDAR INFERIOR - • 4: Acometimento extranodal - Distante (fígado, MO) LINFOMA NÃO - HODGKIN • Disseminação hematogênica • Acometimento extranodal (comum) • Mediastino (2 tipos) • Média de 60 anos • Menor chance de cura • Sintoma B mais frequente SUBTIPOS: 26 subtipos • Tipos – Indolente – Agressivo – Altamente agressivo ➢ INDOLENTES o Mais comum: subtipo Folicular o Idade: Mulheres 55- 70 anos o Curso e sobrevida: Insidioso – sobrevida é medida em anos o Estadiamento • III ou IV • ➢ AGRESSIVOS o Mais comum: Difuso de Grandes Células o Idade: Homens 40 – 70 anos o Curso e sobrevida: Rápido - Sobrevida medida em meses o Estadiamento • I e II em 55% dos casos ➢ ALTAMENTO AGRESSIVO Mais comum: - Celulas Pré T – linfoblástico – crianças, mediastino - Burkit (crianças – massa em face/ abdome), HIV e EBV Idade: Infantil Curso e Sobrevida: Muito rápido - sobrevida em semanas Estadiamento: Maioria IV LINFÓCITOS PRÉ T: linfoma de celula pré-T CENTROBLASTOS: linfoma difuso de grandes celulas B CENTRÓCITO: folicular PLASMÓCITO: mieloma multiplo MIELOMA MÚLTIPLO • De onde vem? LT T ou B? - Nenhum!! - Vem do Plasmócito: discrasia plasmocitária maligna • Em quem é visto? Homens, negros e idosos (> 60 anos). • Qual a clínica? O plasmócito que ficou doidao vai para medula óssea, onde faz replicação intensa e uma inflamação intensa na medula --> libera citocinas --> ocorre anemia crônica **As citocinas liberam mais osteoclasto, onde desgasta muito osso --> lesões líticas **Quando o osso é corroido, libera Ca+ --> hipercalcemia ✓ Plasmócito -> 1 tipo Ig -> “doido” ✓ Vai pra medula -> reação inflamatória intensa ✓ Liberação de citocinas -> anemia doença crôncia ( hepsidina). ✓ Citocinas -> estimula osteoclastos ✓ Hipercalcemia -> insuf. Renal* 1- lesões ósseas líticas (dor óssea) 2- Hipercalcemia 3- Insuf. Renal*: pelo excesso de Ca+ 4- Anemia de doença crônica (normo/normo) • Pico monoclonal de imunoglobulina – Eletroforese de Imunoglobulina - Ve o pico monoclonal de Ig: normal seria ver a albumina alta, porem quando está alterado tem um pico maior de gama-globulina (ao inves de albumina) Diagnóstico: o Pico monoclonal > ou igual a 3g/dl. o Plasmócito > ou igual a 10% na MO o Clínica: • Lesões líticas (lesao ossea) • Anemia • Hipercalcemia (pode levar a IR) o Imunossupressão: MINTI O US, a RM e, a TC (em especial helicoidal), continuam sendo as principais técnicas utilizadas para a avaliação por imagem do tecido hematopioético. Enquanto a primeira ganha maior utilidade para o baço e para os linfonodos superficiais, as técnicas mais avançadas são, particularmente, úteis aos linfonodos, profundos, mediastinais e Timo. Baço Avaliação do baço são a: Ultrassonografia e a Ressonância Magnética Achados mais comumente relacionados a doenças linfoproliferativas: - Esplenomegalia ou alterações do parênquima, identificados pelas mudanças nas características básicas das imagens. **Esplenomegalia em exames por imagem, geralmente, é feito subjetivamente, de forma que, os achados que sugerem esplenomegalia são: dimensão do baço maior que 14 cm; **O aumento do baço, frequentemente, comprime e desloca órgãos adjacentes, especialmente o rim esquerdo Metástases: A maioria das metástases para o baço é microscópica e, não pode ser detectada por exames de imagem. Os tumores que mais comumente metastatizam para o baço são melanoma maligno e carcinomas de pulmão, mama, ovário, próstata e estômago. Mediastino Contém estruturas centrais cardiovasculares e traqueobrônquicas e, o esôfago envolto em gordura com linfonodos de permeio. As estruturas da abertura superior do tórax, são mais bem visualizadas por TC e RM. O compartimento mediastinal anterior (pré-vascular), inclui todas as estruturas por trás do esterno e anteriores ao coração e grandes vasos, bem como, os vasos mamários internos, linfonodos, timo e veias braquiocefálicas. Encontra-se imediatamente anterior à veia cava superior, arco aórtico e grandes vasos, artéria pulmonar principal e, mais inferiormente, ao coração. Mediastino médio. O compartimento mediastinal médio (vascular), compreende o pericárdio e seu conteúdo, o arco aórtico e grandes artérias proximais, artérias e veias pulmonares centrais, traqueia e brônquios principais e linfonodos. Mediastino posterior (pós-vascular), está localizado por trás do pericárdio e inclui o esôfago, a aorta descendente, as veias ázigo e hemiázigo, o ducto torácico e os nervos intercostais e autônomos. Linfonodos A avaliação dos linfonodos é uma parte vital do estadiamento dos tumores. A existência de um único linfonodo maligno ipsilateral, reduz a expectativa de vida do paciente em 50% e, a extensão extracapsular do linfonodo reduz a sobrevivência em mais 25%. Por conseguinte, a detecção de doença linfonodal é fundamental no estabelecimento de prognóstico e terapia. TC, RM e PET desempenham um papel essencial no estadiamento das neoplasias. Pelo menos 15% dos linfonodos malignos estão clinicamente ocultos devido a sua localização profunda e, portanto, não são palpáveis. Consequentemente, a PET, combinada com TC ou RM, é vital para a obtenção de informações mais precisas para o planejamento do tratamento. Quando se encontra um linfonodo dilatado em TC ou RM, pode ser difícil diferenciar um linfonodo reativo benigno, de um maligno. Entre as várias características que sugerem malignidade estão as seguintes: ■ Realce periférico de linfonodo com necrose central; ■ Disseminação extracapsular com infiltração dos tecidos adjacentes; ■ Massa de linfonodos. O tamanho do linfonodo, é um indicador menos confiável de malignidade, porém, é utilizado porque, muitas vezes, outras características diferenciadoras confiáveis não estão presentes. As características de malignidade descritas, são as mesmas que para a infecção e, que elas, não podem ser diferenciadas por imagem. Felizmente, esta distinção, muitas vezes, pode ser feita clinicamente. A PET é crucial no estadiamento dos processos malignos. Como os linfonodos metastáticos, independentemente de seu tamanho, são ávidos por glicose, tipicamente, a PET tem significativa sensibilidade e especificidade na detecção de metástases em linfonodos cervicais. Um linfonodo de aparência normal pelos critérios de tamanho em RM ou TC pode ser, de fato, maligno se “quente”(hipercaptativo) em PET. O inverso também é verdadeiro, um linfonodo que se mostra dilatado em TC ou RM pode, de fato, ser de natureza reativa benigna se for “frio” na PET. Linfonodos normais, demonstram intensidade de sinal homogênea em T1 e, T2 pré-contraste e pós- contraste. Qualquer heterogeneidade de sinal, especialmente quando houver alteração cística ou necrose, é compatível com doença metastática. Deve ser observado que, é um achado normal um hilo central gorduroso. A forma também é uma característica diferencial; formato arredondado, por exemplo, sugere infiltração neoplásica associada à expansão linfonodal. Ao contrário, se um linfonodo estiver dilatado, mas, mantiver sua configuração reniforme normal, mais provavelmente, refletirá uma alteração reativa benigna e, não doença metastática. Neoplasias Hematológicas NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS - Linfomas e Mieloma Múltiplo MINTI
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