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1 Amanda Mendonça FARMACOCINÉTICA BIZU: Sempre lembrar do acrônimo ladme, que significa: L = liberação A = absorção D = distribuição M = metabolismo (biotransformação) E = excreção INTRODUÇÃO: É tudo que um organismo faz com um fármaco (ele absorve, distribui, metaboliza e elimina). - Exemplo: fazer com que o pH fique baixo ou alto (de acordo com sua necessidade), metabolizar o fármaco (transformando-o no fígado), sofre ações de metabolismo (oxidação, redução, conjugação e etc). Tudo isso em conjunto, é de enorme importância para o fármaco, para que assim ele faça efeito no corpo e que possa ser eliminado logo após. Quando fazemos o uso do fármaco via oral em cápsula, é necessário que ocorra a liberação do mesmo - que está dentro da cápsula). 2 Amanda Mendonça O QUE ACONTECE COM O MEDICAMENTO, QUANDO ENTRA NO CORPO: 1- Dose administrada (ao administrar o medicamento, será necessário que ele seja liberado, da cápsula, do comprimido e etc). 2- Absorção (passagem do fármaco do local de administração, até a corrente sanguínea, para que seja distribuído). OBSERVAÇÃO: em casos de fármacos administrados por via intravenosa, não ocorrerá absorção – pois já está sendo aplicado diretamente na corrente sanguínea. Esses fármacos serão transportados através das membranas, e existe 3 tipos de transporte: 1 - TRANSPORTE PASSIVO: Acontece sem gasto de energia, já que a célula não gasta seu ATP para realizar esse transporte; além de ser a favor do gradiente de concentração (o fármaco passa do seu local mais concentrado, para o local menos concentrado). Ele pode ser de dois tipos, por difusão simples (o fármaco passa diretamente pelos fosfolipídios, ou seja, necessita-se que o mesmo seja lipossolúvel, para que consiga interagir e atravessar essa membrana; ou então pode ocorrer por pequenos canais sendo preenchidos por água, em casos de fármacos hidrossolúveis), ou difusão facilitada (acontece através de proteínas, que transportarão o fármaco mais rapidamente). 2 - TRANSPORTE ATIVO: Ocorre o gasto de ATP, e acontece contra o gradiente de concentração (passando do local menos concentrado para o local mais concentrado). E acontece através de proteínas. 3 - ENDOCITOSE: Acontece quando o fármaco possui a molécula grande (exemplo: a vitamina B12, é absorvida por endocitose). Também ocorre gasto de energia e é por meio da invaginação da membrana plasmática. 3- Concentração do fármaco na circulação sistêmica (corrente sanguínea). 3 Amanda Mendonça Temos a dose do fármaco, que tem que ser liberado e absorvido (passagem para corrente sanguínea). Na corrente sanguínea se tem um equilíbrio entre fármacos livres e os ligados a proteínas (se ligam a proteínas por ter a necessidade, já que assim se estabilizam) – a parte livre, faz a ação e é eliminada, já que só ele consegue passar pelas correntes ou vasos sanguíneos (sua molécula é pequena). Vale lembrar que quando a parte livre é consumida tende ir para o outro lado, como mostra o esquema: E assim mais fármaco livre vai ser liberado. - SUMÁRIO: FP: fármaco ligado a proteína F: fármaco P: proteína L: fármaco livre (o exemplo dizia que o fármaco entrava, e 70% do fármaco estaria ligado a proteína, e 30% estava livre, então esses 30% passam a ser consumidos e vão para o tecido e fígado, mas a reação quer equilíbrio, fazendo com que o estivesse ligado a proteína, se desligasse para promover esse equilíbrio, após esse processo, o fármaco vai sendo liberado tanto para fazer efeito no nosso corpo, quanto para ser metabolizado). 4 Amanda Mendonça 4- Fármacos livres vão ser distribuídos ou eliminados. 5- Fármaco livre faz a ação. 6- Efeito farmacológico (este deve sair da corrente sanguínea, ir para o tecido e fazer efeito). Fármaco ligado a proteína não vai funcionar, então o fármaco livre precisa sofrer o metabolismo, ir para os reservatórios teciduais, ir para os receptores (fazer sua ação), ou ir para ação de lugares inesperados (ocorre efeito colateral). FATORES QUE AFETAM A ABSORÇÃO DO FÁRMACO: - Dificultam essa absorção. LIGADOS AO FÁRMACO: - Lipossolubilidade (nossa membrana plasmática é uma bicamada lipídica // já que são lipossolúveis, irão passar mais facilmente por essa membrana plasmática, as substâncias lipossolúveis). - Tamanho da molécula (quanto menor, mais fácil será para atravessar). - Grau de ionização (grau de ionização é saber se o fármaco vai ficar na forma polar ou apolar/ Fármaco na forma iônica X Fármaco não iônico FA ----------- F+ + A- FORMA NÃO IÔNICA FORMA IÔNICA pois a não iônica, não possui carga, já na iônica possui \\ então é mais fácil que a forma não iônica passe pela membrana plasmática, pois a carga do iônico repele ou segura ao passar por ela e não atravessa). - Concentração (quanto maior a diferença de concentração, maior a difusão \\ fármacos entram no corpo por difusão). LIGADOS AO ORGANISMO: - Superfície de absorção (quanto mais fina for a membrana, melhor será a absorção do fármaco por isso que o intestino, já que contém microvilosidades, será um local tem uma maior superfície de absorção de fármaco). - Circulação no local (quanto maior for a corrente sanguínea que passar por aquele local, melhor vai ser a absorção, já que a absorção é a passagem de fármaco para a corrente sanguínea. A maioria dos fármacos administrados por via oral, são absorvidos no intestino por ser muito vascularizado, sendo assim, seu fluxo sanguíneo é muito intenso). - Influência do pH (a maioria dos fármacos são ácidos fracos ou bases fracas, e são melhores absorvidos na forma molecular, mas quando o administramos, eles podem assumir a forma ionizada e a forma molecular, e o pH do meio que determina \\ Exemplo: já que o estômago possui um pH ácido, quando se ingere um fármaco ácido, assumirá a formula molecular e será melhor absorvida fármaco ácido= melhor absorvido em ambiente ácido \\ fármaco básico= melhor absorvido em ambiente básico). 5 Amanda Mendonça - Presença ou ausência de alimentos (pois alguns alimentos influenciam na absorção de alguns fármacos). - Glicoproteína P (encontra-se na membrana de algumas células, como a dos rins e fígados; e ela bombeia o fármaco para fora da célula, então depois de absorvido, são bombeados e ocorre essa dificuldade, mas muitas bactérias utilizam esse mecanismo como meio de defesa). OUTROS CONCEITOS IMPORTANTES A LEMBRAR: É importante lembrar que o fármaco tem que passar por muitas células, até alcançar a corrente sanguínea (então se tem uma barreira de célula e pele). Essa barreira, é permeável a moléculas de água (pois há um canal na membrana para a passagem de água – as aquaporinas – já que água e lipídeo não se misturam, pois a água é polar e lipídeo apolar). Proteínas + moléculas de fármacos = muito grandes e polares para passarem através da membrana (reservatórios inativos). PKA: - pKa é o logaritmo negativo da constante de dissociação de ácido ou valor Ka. Um valor de pKa mais baixo indica um ácido mais forte. - O que difere de pH é que escala do pH vai de 1 a 14, onde 7 é considerado neutro (água), de 7.1 a 14 é básico (sangue) e de 1.0 à 6.9 é ácido. Já o pKa, é o pH onde o fármaco é 50% ionizado e 50% não ionizado. Pka sempre será usado em relação ao fármaco. Já que o Pka de 4 é fraco, ele está em um ponto de equilíbrio (50% ionizado, e 50% não-ionizado) RESPOSTA DA PERGUNTA 1: não-ionizado no estômago, (pois está colocando em um Pka) ou pH mais ácido, vai ocorrer a forma não-ionizada \\ e ionizado. 6 Amanda Mendonça RESPOSTA DA PERGUNTA 2: bem absorvido na mucosa gástrica (até mais do que no intestino). BIODISPONIBILIDADE: - É a fração do fármaco que foi absorvido. - Quando administramos um fármaco, ele vai se perdendoao longo do caminho. Então ele nunca vai ser absorvido 100%, já que vai se perdendo. - A fração que absorvemos se chama = biodisponibilidade. - Exemplo: administrei um fármaco de 100mg, ele se perde ao longo do caminho, e só absorvi 70mg. Sendo assim, sua disponibilidade foi de 70% (fração absorvida). FATORES QUE INFLUENCIAM A BIODISPONIBILIDADE: Metabolismo de primeira passagem (após administrar um medicamento via oral, o fármaco será encaminhado para o fígado, através da veia porta-hepática, chegando lá será metabolizado, onde uma fração será destruída e outra voltará para a circulação sanguínea.) Como evitar: administrando por outra via. Solubilidade do fármaco (se é mais solúvel, lipossolúvel, hidrossolúvel). Instabilidade química (alguns ao chegar no estômago e encontrar o pH ácido, perde sua estabilidade) Como evitar: administrando por outra via, como é o caso da insulina, não podemos administrar pela via oral, pois ela seria destruída ao chegar nesse pH ácido do estômago. INFORMAÇÃO SOBRE ANTI-HISTAMÍNICO: Os de primeira geração, como polaramine e fenergam, dão muito sono. O motivo é que esses atravessam facilmente a barreira encefálica, e estão mais em posição não-ionizada. Os de segunda geração, como o aleggra, foi peggo uma molécula dos de primeira geração e acrescentaram algumas outras cadeias carbônicas, deixando-a maior e mais apolar, então não passa tão facilmente por essa barreira hemato-encefálica DISTRIBUIÇÃO: Após toda essa explicação de absorção, iremos falar de distribuição. - Após o fármaco ser absorvido, ele precisa ser distribuído para todos os tecidos do corpo. - Transporte através do sangue ou da linfa. - Para que isso ocorra, é necessário que ele esteja ligado a proteínas plasmáticas (transportadoras), onde a principal é a albumina. - É o volume necessário para a droga estar distribuída homogeneamente entre o sangue e os tecidos V= Dose/[Fármaco]plasma - É o volume do fármaco que vai para o tecido (então uma pessoa obesa com muito tecido adiposo, terá um volume de distribuição alto, pois o fármaco lipofílico gosta de gordura // pessoa muito magra com o mesmo fármaco lipofílico, terá um baixo volume de distribuição). 7 Amanda Mendonça Se o fármaco não está no tecido, está na correte sanguínea. Um fármaco com alto volume de distribuição, fica pouco na corrente, e muito no tecido e vice-versa. Volume de distribuição alto = concentração do plasma baixo (inversamente proporcional) // o fármaco com alta distribuição está no tecido. - Fármacos hidrossolúveis (volume de distribuição baixo – não vai muito para o tecido), ficam confinados principalmente no plasma e no líquido intersticial. - Fármacos lipossolúveis (volume de distribuição alto), chegam a todos os compartimentos, podendo acumular no tecido adiposo. - Precisa ser distribuído para a corrente sanguínea e ir para esses outros locais. Locais: Local de ação terapêutica: tecido onde irá fazer a ação. Reservatórios teciduais. Local de ação inesperado. Ou não sair da corrente sanguínea (estando ligados a proteínas). - O fármaco precisa alcançar seu órgão ou órgãos-alvos em concentrações terapêuticas para exercer o efeito desejado. - Principais locais de distribuição dos fármacos: Água (no meio intra e extracelular e nos vasos sanguíneos \\ fica armazenado ácidos fármacos hidrossolúveis). Sangue (vasos sanguíneos \\ armazena fármacos ligados a proteínas e fármacos hidrossolúveis, já que tem o plasma) Gordura corporal (tecido reservatório – armazena fármacos lipofílicos, já que é tec. adiposo) Tecidos. FATORES QUE INFLUENCIAM NA DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS: FATORES FISIOLÓGICOS: - Fluxo sanguíneo (quanto mais sangue, mais fármaco é distribuído). - Barreira hematoencefálica (ela é responsável por separar o sistema circulatório do sistema nervoso, então se algum fármaco tem ação no sistema nervoso, ele precisa atravessar essa membrana espessa e lipídica, ou seja, o fármaco deve ser lipossolúvel para conseguir atravessá-la). - Coeficiente de partição óleo:água (quase toda molécula é um pouco lipofílica e um pouco hidrofílica mas algumas são mais um do que outro \\ essa partição fala a respeito de quanto mais esse fármaco é lipofílico ao invés de hidrofílico \\ então se esse coeficiente for alto, ele passará rapidamente pelas barreiras da membrana \\ se o coeficiente for baixo, ela é hidrofílica e não passará com facilidade). - Diferença de pH pelos compartimentos. - Ligação dentro dos compartimentos (ligado a proteínas, não passarão). LOCAIS QUE TEM MAIOR FLUXO SANGUÍNEO NA DISTRIBUIÇÃO: 1- Fígado; 2- Rim; 3- Cérebro; 8 Amanda Mendonça Então quando toma medicamento, vai nessa ordem, primeiro para os de maiores fluxos sanguíneos. Mas existe situações, como a de fuga, aí iria primeiro para os músculos e coração; ou quando apaixonado, vai muito para o coração e sai no cérebro. LIGAÇÃO DOS FÁRMACOS AS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS: LIGAÇÃO AS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS: - Fármacos na forma não-ligada -> forma ativa do fármaco. - Fármacos na forma ligada (a proteínas) -> forma inativa (depósito). PROTEÍNAS PLASMÁTICAS: Albuminas -> se liga a fármacos ácido. B-globulina e glicoproteína ácida -> se ligam a fármacos básicos BIOTRANSFORMAÇÃO: - Após chegar no seu local de ação será biotransformado (metabolizado), para que consiga ser eliminado, então, o fármaco pode ir para o fígado, para que seja destruído. - Conversão enzimática de uma entidade química em outra dentro do organismo (transformação de um fármaco lipossolúvel em um hidrossolúvel). - Ocorre principalmente no fígado, mas a maioria dos tecidos realizam metabolização. -No efeito de primeira passagem (no fígado), pode ocorrer: Inativação do fármaco Ativação de fármacos (pró-fármacos, que é como se você tomasse o fármaco e para que ele funcionasse, fosse necessário primeiro passar pelo fígado e ser matabolizado – por conta de suas características e não aguentar alguns processos – passa pelo fígado -> é transformado -> é ativado // Exemplo: prednisona é pró-fármaco, e após ingerir, torna-se prednisolona, que é o princípio ativo e fará o efeito). Facilitação da excreção (formar produtos mais polares, formar produtos menos lipossolúveis // pois o sangue passa pelos rins, então o fármaco é biotransformado para o deixar mais polar e assim consegue ser excretado pelos rins). - A metabolização ocorre em duas fases: 9 Amanda Mendonça Fase 1: Onde o fármaco vai sofrer reações de redução, hidrólise ou oxidação, para que fique mais hidrossolúvel, mais polar, para que melhor seja sua eliminação, já que são principalmente eliminados na urina (que tem água em sua composição). São catabólicas – Essas reações produzem grupos reativos (e.g. OH, COOH e NH2) que as vezes podem ser mais tóxicos. Esses grupos reativos atacam as reações de conjugação Essas reações são feitas pela ‘’enzima CYP450’’. Vale lembrar que, a maioria dos fármacos ao passar pela fase 1, já é enviado para os rins par serem eliminados, mas o que são muito lipossolúveis, são mandados para a fase 2. Fase 2: Ocorre conjugação, que é quando o fígado une a esse fármaco uma molécula muito hidrossolúvel, como por exemplo, ácido glicurônico, ácido acético, aminoácidos; ao se unirem, eles ficam mais hidrossolúveis, são enviados para os rins e eliminados. São anabólicas (reação de síntese), e resultam em compostos inativos * pode ocorrer só uma das fases, depende do fármaco. - Desfecho do processo de biotransformação: Término da ação do fármaco: Inativa compostos. Passou pelo fígado, ocorreu a reação e inativou o composto. Facilitar a excreção: Torna mais hidrossolúveis. Não inativa, ainda pode ter ação, mas vai ser mais fácil de ser excretado (por ser mais hidrossolúvel). Ativaçãodos fármacos: Ativar drogas originalmente inativas (pró-fármacos // passa a ter ação depois de passar pelo fígado), alterar perfil farmacocinético (faz com que fique mais fácil de passar para o tecido), e pode gerar metabólicos ativos (já tem ação, quando passa pelo fígado, tem ação ainda maior). - Casos em que a biotransformação não ocorre, ou ocorre de forma reduzida: em casos como anti- helmínticos, que não são nem absorvidos, pois não passam pelo fígado. - SISTEMA MONOXIIGENASE -> CITOCROMO P450 MICROSSOMAL (CYP450): CY450 fase 1 Citocromo P45: - É um conjunto de enzimas, responsáveis por matabolizar fármacos e outras substâncias. É muito importante para a biotransformação destes. - Grupo de hemoproteínas. - Envolvidos no metabolismo de cerca de 80% dos fármacos. - Principal mecanismo para metabolização de produtos endógenos e xenobióticos. - Realiza reações do tipo 1. - Presentes principalmente no fígado. - Elas que metabolizam, por exemplo, o álcool. - Todos nascem com uma quantidade de CYP450 diferente, pois possui variabilidade genética. 10 Amanda Mendonça (reações do tipo 1 e tipo 2) 1: Se tem a aspirina, que sofre oxidação, hidroxilação, hidrólise, etc. Nessa imagem vemos que ela sofre uma hidrólise, já que foi retirado essa cadeia carbônica (OCOCH3) e trocou por álcool (OH). Fase 1 deixa mais polar, neste caso, o OH é polar. 2: Ocorre a conjugação, quando adiciona o ácido glicurônico nessa molécula. Ocorrendo então a fase 2. Indução e inibição enzimática: - Exemplo: com o tempo se passa a ter resistência ao álcool da bebida alcoólica, pois o etanol é um INDUTOR ENZIMÁTICO (quanto mais você utiliza, mais o fígado entende que deve produzir enzimas, produz mais enzimas do CYP450, e se torna mais resistente). A produção dessas enzimas, é baseada na nossa demanda, então se o corpo diminui o álcool, ele entende que não precisa mais produzir as enzimas. A cafeína também é um exemplo de indutor enzimático, quanto mais café\energético você ingere, mais você necessita deles para se manter acordado. - Aceleração do metabolismo: será ruim, pois se o fármaco ativa a biotransformação (se tomo muito medicamento, consumo muito álcool, ocorrerá o aumento dessa enzima) – quando tomar outro medicamento, o corpo já estará pronto para metabolizar, então o que era para ser metabolizado, por exemplo 10%, será metabolizado 20%. Então, estando com excesso dessas enzimas, o fármaco passa menos tempo no corpo e será metabolizado mais rápido (pela grande quantidade de enzimas). 11 Amanda Mendonça - Os fármacos inibidores enzimáticos, ao inibir a quantidade de enzimas CYP450, inibi então sua biotransformação e o fármaco passará mais tempo no corpo, sendo assim, o indivíduo terá reações adversas. ELIMINAÇÃO: - Acontece principalmente através dos rins, sendo eliminados através da urina. Mas é importante lembrar que as substâncias químicas também são eliminadas por outras vias, como via pulmonar (álcool – eliminado através da respiração), glândulas sudoríparas e etc. - Quando o fármaco chega aos rins, pode passar por três etapas: Filtração glomerular: O fármaco é filtrado quando se tem uma molécula pequena, então será filtrado no glomérulo. Secreção tubular: Caso a molécula seja grande e não consiga sofrer a filtração, ocorre a secreção tubular, para que entre nos rins. Reabsorção tubular: Quando os rins percebem que o fármaco não está totalmente hidrossolúvel e compatível com a urina, ele é reabsorvido, saindo do nefron e voltando para circulação sendo encaminhado então para o fígado, para ser mais metabolizado ainda e que consiga ser mais hidrossolúvel ainda. - Principais vias: rins, sistema hepatobiliar (fígado e bile) e pulmões. Excreção renal: - É a principal, pois é a que mais libera. - O fluxo sanguíneo renal apresenta aproximadamente 25% do fluxo sanguíneo sistêmico total. Ou seja, esses 25% de toda circulação está indo para os rins, então como o fármaco sempre estará passando por lá, há a possibilidade de ser excretado. - A taxa de eliminação dos fármacos por meio dos rins depende do equilíbrio das taxas de filtração (pelo glomérulo), secreção (principalmente no túbulo distal) e reabsorção (do que passou pelo glomérulo, no túbulo proximal) de um fármaco. Excreção biliar: - A reabsorção dos fármacos também desempenha importante papel na excreção biliar. 12 Amanda Mendonça - As células hepáticas transferem diversas substâncias, incluindo fármacos, para a bile; e temos proteínas que são membros de transportadores do conjunto de ligação do ATP, ou seja, por transporte ativo. - Em muitos casos, os fármacos sofrem circulação êntero-hepática, onde o fármaco é absorvido e na absorção vai para veia cava superior e em seguida via para o fígado, depois para e bile e em seguida para o intestino, sendo absorvido novamente, e fica nesse ciclo, que se chama circulação êntero-hepática. Excreção pulmonar Outros fluidos (salivar, suor, leite materno, esperma) *A excreção do fármaco, depende da sua filtração!!!! - pH e Ionização: Conceitos importantes = A maioria dos fármacos são bases e ácidos fracos. A alcalinização da urina acelera a excreção de ácidos fracos e retarda a excreção de bases fracas. Exemplo: Para um fármaco ácido fraco ser melhor absorvido, deve ser colocado em que meio? Resposta: em um meio ácido. Então para excretar, ele deve estar em que ambiente? Resposta: em um meio básico. Vamos lembrar que: para ocorrer a reabsorção, a substância sai da formação da urina e voltando para o corpo, e para essa reabsorção ocorrer, ele precisa passar pela membrana plasmática (então para ele ser reabsorvido, sendo ácido fraco, precisa estar em um meio ácido) – e ele não sendo absorvido novamente, forma a urina e prossegue. Então para o ácido fraco ser eliminado e não seja absorvido, deve ser colocado em meio básico. Exemplo: Fármaco barbitúrico (antidepressivos), se ele é uma base fraca, para que ele seja eliminado mais facilmente, deve ser colocado em um meio ácido. Então se alguém toma barbitúrico para se envenenar, ao chegar no hospital vão dar vitamina C, já que ela acidifica a urina, conseguindo eliminar mais. ‘’Ácido fracos são ionizados’’, se fica ionizado, não é absorvido (pois precisa estar em forma molecular para ser absorvido, e não ionizado). Então se tenho um fármaco ácido fraco e quero eliminar rapidamente, devo alcalinizar com bicarbonato de sódio (urina fica alcalina). Fármacos bases fracas, devo colocar ele em urina ácida, pois tudo ácido, na formação não é absorvido e então é eliminado. 13 Amanda Mendonça ALGUNS CONCEITOS DA FARMACOCINÉTICA: - Clearance ou depuração: É a eliminação, a medida de quanto nosso corpo consegue eliminar o fármaco. Quanto maior o clearance, mais o corpo consegue eliminar. Medimos indiretamente, através de exames laboratoriais. Se uma pessoa tem o clearance baixo, significa que elimina pouco fármaco, então ele fica no corpo mais do que deveria, causando reações adversas. - Meia vida: Tempo que o organismo leva para reduzir em 50% a concentração do fármaco. Exemplo: você toma 500mg de dipirona, onde foi absorvido e ficou 10mg na corrente sanguínea. Então 10 mg é o que tem biodisponível, o que foi absorvido. A meia vida é o tempo necessário para que eu consiga eliminar 5mg (a metade) TEMPO 0 -> 10MG 3 HORAS -> 5MG ENTÃO O TEMPO DE MEIA VIDA DEESE FÁRMACO SERIA 3H. Esse tempo é imutável, cada fármaco tem sua meia vida. Então no caso da dipirona que é 3h, então se chega no corpo 50mg, com 3h só tem 25mg, com mais 3h só 12,5, com mais 3h só 6,75, e assim por diante Já o paracetamol tem meia vida de 10h, então com 10h só se tem 50%, com mais 10h se tem 25%. O fármaco está totalmenteeliminado, após 5 meia vidas. Então independente da dose que chegou na corrente sanguínea, a primeira dose será 100%, depois 50%, na segunda meia vida será 25% e assim por diante. A quantidade é tão pequena, que se considera eliminada. Casos de meia vida alterada: quando se tem cirrose, problema renal, pois não elimina ou não metaboliza corretamente, aí não libera. - Janela terapêutica: Após o fármaco ser absorvido, inicia-se absorção, então quando se toma por exemplo dipirona, demora 30min para fazer efeito, isso ocorre por ele estar chegando a concentração mínima eficaz (onde a linha do gráfico encosta no quadrado da janela terapêutica), então vai até a concentração máxima de absorção, e lá a absorção=eliminação do fármaco (no pico) – pois zera, então a eliminação ocorre mais que a absorção. Depois chega a um ponto que a eliminação e absorção são iguais, mas depois a eliminação é maior (quando ocorre essa diminuição): - Concentração tóxica: ocorre quando por exemplo, você deve tomar o fármaco de 8 em 8h e você toma de 6 em 6, ultrapassa essa concentração tóxica, gerando efeitos colaterais.