Citocinas na imunidade Inata

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Imunologia
IMUNIDADE INATA
Tipos de citocinas de acordo com a classificação funcional.
Na figura, exemplos de citocinas que atuam de uma maneira mais
intensa na imunidade inata.
O TNF é um mediador da inflamação aguda particularmente nos
processos infecciosos provocados por bactérias gran negativas: isso
acontece porque o LPS presente na membrana dessas bactérias é
capaz de estimular de uma maneira muita intensa os macrófagos,
particularmente macrófagos hepáticos, a produzirem grande
quantidade de fator de necrose tumoral. Os monócitos ou fagócitos 
do resto do organismo também podem produzir fator de necrose
tumoral em resposta a estimulação por LPS.
O efeito biológico do fator de necrose tumoral tem uma via comum
que é a expressão do fator de transcrição NF kapa beta. A produção
do NF kapa beta é mediada por uma cascata de transdução de sinal
que é desencadeada pela porção citosólica do receptor do fator de
necrose tumoral.
O receptor do fator de necrose tumoral é trimérico, possui 3
unidades que formam um espaço triangular. No centro do trímero
se acopla o fator de necrose tumoral (azul escuro).
O fator de necrose tumoral desencadeia uma resposta inflamatória
no organismo, principalmente com a produção de radicais livres
(como o oxido nitroso, PAF, radicais livres de O2 e etc). A intensidade
da resposta inflamatória vai ser determinada pela quantidade de
LPS que estimulou a produção de fator de necrose tumoral.
Ações biológicas do TNF: estimula o recrutamento de
neutrófilos através da produção da IL8, como O TNF estimula a
produção de IL8, ela vai desencadear um processo de alteração da
parede do endotélio dos vasos que irrigam o sitio de infecção. A
consequência disso é que vai ocorrer um recrutamento de
neutrófilo pro sitio de infecção; atua diretamente no neutrófilo
estimulando sua atividade microbicida: ou seja, estimula a
produção de radicais livres; altera o endotélio dos vasos porque
aumenta a expressão de IL8; estimula a secreção de outras
citocinas, como a IL8 e IL6; o TNF é produzido pelo NF kapa beta e
também estimula sua produção nas células alvo.
Quantidade pequena, menor que 10 a menos 9 molar de
concentração plasmatica de TNF: inflamação local, migração de
neutrófilo. É uma alteração mediada pelas células endoteliais
dos vasos sanguíneos que irrigam o local inflamado: aumenta a
expressão de moléculas no endotélio e a expressão de IL1 e outras
quimiocinas.
Se houver uma concentração maior ou igual a 10 a menos 7
molar: pode afetar a força de contração do coração, então
diminui a pós carga do coração, logo menos sangue é bombeado;
diminui a pressão/contração dos vasos sanguíneos; favorece a
formação de trombos; favorece o processo de gliconeogênese no
figado e a diminuiçao de reservas de carboidrato (glicogenólise).
O indivíduo sofre choque séptico e vai a óbito.
O que acontece no organismo em função da quantidade de fator
de necrose tumoral?
Efeitos intermediários: ação sobre o cérebro no hipotálamo,
atuando sob a termo regulação: provoca hipertermia e promove a
produção de proteínas de fase aguda (não de forma direta). São
efeitos sistêmicos.
Os alvos do efeito sistêmico do TNF são o hipotálamo; os
hepatócitos alteram seu metabolismo para aumentar a
disponibilidade de glicose no sangue; o endotélio altera a expressão
de moléculas de adesão e aumenta a produção de IL8.
Efeitos mais graves quando a concentração molar do TNF for
superior a 10 a menos 7: caquexia, hipotensão, trombose,
hipoglicemia, que resultam na morte.
OBS.: caquexia é a perda da condição corporal, o indivíduo perde
massa, principalmente massa magra.
A alfa é uma IL1 com menor potência de ação.
A beta é uma citocina inflamatória muito potente.
Uma outra proteína da imunidade inata que tem uma ação similar (é
redundante com relação ao TNF), é a IL1. Ela também é produzida
por fagócitos mononucleares e ativa o fator de transcrição NF-kbeta;
outras células também a produzem.
Ela existe em duas formas: IL1 alfa e IL1 beta. 
A IL1 ativa fatores de transcrição AP1 e também potencializa a
inflamação (pq estimula IL6).
Estimula a produção de IL6 muito melhor que o TNF; produção de
plaquetas e neutrófilos na medula óssea. 
Existe uma estrutura associada a ação da IL1 que é o inflamossomo:
um complexo enzimático estimulado pela presença direta de
patógenos (e pelo TNF tamném). Ele é montado no interior do
citoplasma da célula linfocitária e converte a forma alfa da IL1 na
forma beta. Por consequência, ele amplia a inflamação. 
O aparecimento do linfamossomo está associado com o fenótipo de
linfócito T auxiliar denominado Th17.
A IL2 pode ser produzida antes do TNF, mas a medida que a
imunidade caminha em direção a uma infecção, as quantidades de
IL12 podem ser aumentadas no sangue.
Ela estimula a produção de interferon gama; tem papel importante
nas infecções intracelulares promovidas por vírus, isso porque os
interferons são citocinas que controlam a reprodução dos vírus no
interior das células, impedindo que novas células sejam infectadas e
facilitando a apoptose das células que já foram infectadas.
A IL2 é produzida por células dendríticas, macrófagos ativados, e
células NK. E também atua sobre as células NK (induzem a apoptose
de células infectadas por virus ja no primeiro momento da infecção).
O receptor para IL12 é um receptor do tipo 1 via JAK STAT.
Efeitos: está envolvida na diferenciação dos linfócitos T CD4 aux. em
células Th1; acentua a citotoxidade de células NK e linfócitos T
citotóxicos, porque facilita o processo de apoptose.
Os interferons tipo I interferem com o processo de infecção de
novas células e atrapalham o processo de replicação viral no interior
das células infectadas; também fazem com que aumente a expressão
de moléculas de MHC classe I, que são moléculas apresentadoras de
antígenos. O interferon é produzido pelas células infectadas, que
normalmente são os fagócitos.
O interferon produzido pela célula infectada pega uma célula
vizinha não infectada e estimula a produzir receptor para
interferon, e quando o interferon produzido pela célula infectada se
liga ao receptor de interferon na célula vizinha começam a ocorrer
alterações e ativações no metabolismo da célula infectada que vão 
 resultar nos seguintes efeitos biológicos: inibição da síntese de
proteínas virais, degradação de RNA viral e inibição da expressão do
gene viral e montagem do vírus. Esses efeitos são feitos por
transduções de sinal promovidas pelos receptores de interferon na
célula vizinha.
OBS.: o MHC de classe I favorece o processo de apoptose.
A IL10 tem um efeito antagônico sobre o processo inflamatório
estimulado principalmente pela IL12: primeiro ela inibe a produção
de IL12, depois ela diminui a quantidade de moléculas
coestimulatórias na superfície das células e inibe a expressão de
moléculas de MHC de classe II em macrófagos e células dendríticas.
Ela também evita que a resposta imune promovida pela ativação
celular decorrente da ação das citocinas seja muito grande e leve a
um quadro inflamatório descontrolado.
Na figura: cinética, o ápice de ação das citocinas em cada momento.
Tempo 0: momento da infecção, pode ser marcado pela presença de
LPS das bactérias gran negativas no interior do organismo, e
estimulação dos macrófagos a produzirem citocinas. 
A primeira citocina que apareceria em questão de horas seria o TNF,
logo em seguida viria a IL1 no sangue em altas concentrações, e por
último viria a IL12 (mesmo sendo produzida no inicio, ela só aparece
em grandes conc. 3h depois da infecção).
O primeiro processo é a migração de células pro sitio de infecção.