ADENO-HIPÓFISE

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Adeno-hipófise
	As células acidófilas produzem somatotrofina e prolactina. As secreções da hipófise dependem de sua interação com o hipotálamo, e ele se relaciona com a hipófise de 2 maneiras: via endócrina e via neural. A via neural acontece na neuro-hipófise, onde estímulos neurais chegam nos neurônios que têm seu corpo celular presente no hipotálamo, e pelo prolongamento axônico desses neurônios que vão p a neuro-hipófise, é induzida a produção de neuro-hormônios. A via endócrina é pela adeno-hipófise, onde neurônios hipotalâmicos liberam hormônios que caem na circulação porta hipotalâmica-hipofisária, esses neurônios com hormônios então chegam na adeno, onde esses hormônios agem, fazendo com que as células secretem ou diminuam a produção de hormônios. Vamos ter corpos neuronais presentes em núcleos específicos no hipotálamo, um núcleo são conjuntos de corpos celulares dos neurônios, que ficam no SNC, são massa cinzenta. Os hormônios hipotalâmicos podem estimular ou inibir a liberação de hormônios pela adeno-hipófise, e no geral esses hormônios que vão participar do eixo hipotálamo-adeno-hipófise são hormônios liberadores ou inibidores. 
	Hoje vamos falar do somatotrofo, que libera somatotrofina (hormônio do crescimento) e do lactotrofo (sintetiza e secreta a prolactina), então esses 2 tipos celulares são vistos como células acidófilas, e o corticotrofo, tireotrofo e gonadotrofo são células basófilas. O hormônio do crescimento/somatotrofina/GH exerce um trofismo em uma determinada região, ele age em todos os tecidos do corpo estimulando suas atividades, ele tem uma estrutura proteica/é um hormônio proteico (grande sequência de aminoácidos) que se assemelha com a estrutura da prolactina e do lactogênio placentário humano (somatomamotrofina coriônica humana), e essa semelhança molecular acaba fazendo com que, em altas concentrações, um possa mimetizar o outro (agindo no receptor do outro). 
	Eixo hipotálamo-hipófise-fígado: o hipotálamo secreta hormônios que vão agir na adeno-hipófise, e a adeno secreta hormônios que vão agir em diversas partes do corpo. Temos um grupo neuronal que secreta o hormônio liberador de GH (GHRH) controlando a secreção de GH na adeno-hipófise, temos um grupo neuronal que secreta o hormônio inibidor da liberação de GH (somatostatina), havendo um equilíbrio que vai estimular o aumento ou diminuição da síntese do GH. Esses neurônios que levam à liberação de GHRH e somatostatina estão em núcleos diferentes no hipotálamo, tem um grupo neural diferente que produz a somatostatina, ele fica no núcleo paraventricular e nos núcleos periventriculares, e uma outra região, o núcleo arqueado, que tem neurônios que produzem GHRH. Uma vez que chegou o GHRH ou a somatostatina, vamos ter um balanço do quanto de GH vamos secretar. Quando o GHRH age no seu receptor (associado à proteína G estimulatória) que vai estimular a atividade da adenililciclase, ativando uma cascata de enzimas, que tem como efeito final induzir a secreção dos grânulos secretores/exocitose e ajuda na formação de novo hormônio, então a célula já estimulada vai secretar o que já está armazenado e vai sintetizar mais hormônio pra repor. A somatostatina vai agir em seu receptor específico associado à proteína G inibitória, essa proteína G, quando ativada, inibe a atividade da adenililciclase, inibindo a síntese e secreção do GH. Se a gente tem mais GHRH do que somatostatina, tem mais secreção, se tem mais somatostatina, tem menos secreção.
	Embora os hormônios proteicos sejam livres, o GH na circulação pode estar livre ou associado a uma proteína carreadora, e quando ele vai associado a uma proteína, sua meia-vida é aumentada. O GH vai agir num receptor de membrana, que tem um sítio de ligação (extracelular) e uma porção intracelular que está associada à sua maquinaria interna pra ativar uma cascata de sinalização quando ativado. Alguns tecidos, como o fígado, tem uma enzima na sua membrana que serve para clivar o receptor, e essa porção extracelular se dissolve no interstício, uma vez que essa porção tem um sítio de ligação pra o GH, ela funciona também como uma proteína de ligação. 
	Digamos que teve estímulo do GHRH, logo o somatotrofo vai secretar GH, que cai na circulação, uma parte vai livre e outra parte vai carreada, sendo que a parte livre está apta a interagir com seus receptores de membrana nos tecidos-alvo, como o adipócito, músculos e hepatócito (em todos têm efeitos), no adipócito e no músculo ele já ta exercendo seu efeito trófico e estimulando algo, mas no fígado o GH vai agir formando seus efeitos biológicos no metabolismo hepático e vai acabar estimulando o fígado a produzir uma proteína que vai funcionar como hormônio, o IGF-1, que vai agir como um sinalizador em outros tecidos, potencializando o efeito trófico do GH nesses tecidos, então vemos que o IGF-1 tem efeito de crescimento muito potente (a produção de IGF vai depender muito do estado nutricional do indivíduo), o IGF vai agir junto com o GH potencializando efeitos de crescimento (hiperplasia, hipertrofia...). O mecanismo de feedback do GH em relação ao GHRH é negativo de alça curta, o aumento da concentração de GH determina uma diminuição da produção do GHRH. Existem 3 mecanismos de controle de secreção hormonal, o primeiro é o chamado mecanismo de controle por hormônio, temos a concentração de um hormônio determinando a produção e liberação de um outro hormônio, tem outro que é o mecanismo mediado por produto (insulina-glucagon-glicose e outros), e o controle de secreção neural, que acontece a nível hipotalâmico (estímulos neuronais vão determinar a liberação de GHRH), então a liberação de GHRH é um controle de secreção hormonal neural, e a liberação do GH é um controle de secreção hormonal-hormonal. O GH tem liberação dependente de outro hormônio, mas outros diversos fatores podem fazer com que esse neurônio hipotalâmico aumente ou diminua a sua secreção. O efeito direto do GH é mais visível a nível de alterações metabólicas naquela célula. 
	O GH vai estimular a secreção dessa proteína, o IGF, que vai funcionar como um hormônio, ele também exerce um feedback negativo, uma vez que ele tem concentrações aumentadas no plasma, ele faz com que haja uma redução do GH e depois do próprio IGF. O IGF pode modular a atividade do somatotrofo inibindo sua atividade e age no neurônio inibitório que libera somatostatina, e essa somatostatina inibe a secreção do GH. O IGF funciona como um mediador parácrino, e o próprio fibroblasto sob situações de algum outro mediador pode levar à secreção de IGF localmente. Esse IGF vai exercer o feedback negativo no eixo do GH, pois ele pode ter de fato um efeito negativo no somatotrofo ou pode estimular a secreção da somatostatina que inibe o eixo endócrino, reduzindo as concentrações finais do GH e em seguida do próprio IGF, isso acontece quando estão aumentados na circulação além da conta, um vai diretamente inibir a atividade do estimulador e o outro estimula a atividade do inibidor, reduzindo GH, e como o IGF foi produzido no fígado, é de alça longa.
	O efeito biológico do GH é fenotipicamente o crescimento, mas o efeito metabólico do GH é mais rápido e silencioso, que é o metabolismo dos substratos energéticos, então um dos efeitos metabólicos gritantes é a hiperglicemia, ele faz com que haja aumento de glicose no plasma via hormonal, geralmente a glicose vai ser captada pelas células dos tecidos periféricos, os grandes captadores que reduzem a glicemia de forma eficiente é o tecido adiposo e o tecido muscular esquelético, mediados pela insulina, eles captam essa glicose, diminuindo seus níveis no sangue. O que o GH faz é diminuir a captação da glicose por esses tecidos, o outro mecanismo pra aumentar a glicemia é estimular a gliconeogênese hepática, o fígado faz gliconeogênese por 2 vias, ou seja, ele pode gerar nova glicose a partir de aminoácidos ou do glicerol (composto dos glicídios), então ele pode pegar a molécula dos triglicerídeos e converter em glicose, que vai pro sangue e aumenta a glicemia, então oGH tem 2 vias: reduz a captação de glicose pelo tecido adiposo e músculo esquelético e aumenta gliconeogênese (conversão do glicerol em glicose a nível hepático). Uma vez que esse efeito seja sustentado, digamos que o individuo tenha hipersecreção ou faz uso exógeno não controlado do GH, esse efeito hiperglicemiante do GH acaba mimetizando uma DM tipo 2, pois uma vez que ele deixou esses tecidos insensíveis à captação da glicose, mantendo uma glicemia elevada, essa glicemia elevada vai levar a uma secreção elevada de insulina pelo pâncreas pra tentar colocar essa glicose pra dentro dos tecidos, mas como o GH tira a sensibilidade desses tecidos, a insulina não consegue realizar seu trabalho.
	Uma vez que o adipócito não capta a glicose, o que vai ser utilizado como substrato energético é o ácido graxo, que ta normalmente reservado no tecido adiposo, logo, o GH vai atuar no tecido adiposo fazendo com que haja quebra do triacilglicerol, que vai ser quebrado em ácido graxo e glicerol, esse ác. graxo vai p a circulação e vai ser captado pelas células periféricas para ser utilizado p a formação de ATP, e logo o GH vai agir nesses tecidos tentando essa captação de ác. graxo, então o GH vai inibir a entrada de glicose, mas vai facilitar a entrada do ácido graxo, então um dos efeitos do GH vai ser a perda de massa gorda, o glicerol dessa quebra vai ser utilizado pra fazer gliconeogênese hepática (forma glicose que vai p circulação e aumenta a glicemia).
	Com relação ao metabolismo proteico, o GH vai fazer anabolismo proteico, então enquanto faz catabolismo/quebra de lipídios com o GH, na proteína ele estimula a produção, pois o crescimento requer síntese proteica, o GH faz isso estimulando a atividade de enzimas que fazem transcrição e tradução, e no fígado em especial, que é um órgão muito anabólico, as proteínas plasmáticas e fatores de coagulação são quase todos produzidos no fígado, então há um aumento de síntese proteica (efeito anabólico), e p produzirmos proteínas, precisamos da sua unidade básica: os aminoácidos, então o GH vai aumentar esse influxo de aminoácidos, então ele aumenta a atividade de transportadores de aminoácidos, aumenta a síntese dos próprios transportadores de aminoácidos, e o efeito final é o aumento da síntese proteica, redução das vias catabólicas de proteína e também estimula as vias mitogênicas/divisão celular e hiperplasia dos tecidos. Por conta desse efeito trófico, tem essa ideia de usar o GH para melhorar a performance muscular, mas em compensação vai ter aumento na retenção de líquidos, alteração articular permanente, vai induzir hiperglicemia, disfunções cardíacas...
	O efeito biológico do IGF-1 junto com o GH pra formar crescimento e aumento de peso: o osso pode crescer no sentido axial (longitudinalmente) ou em espessura, o osso só cresce no sentido axial enquanto ele tiver uma linha entre a parte epifisária e a parte da diáfise, ou seja, ele só cresce no sentido longitudinal se ainda tiver essa placa epifisária de cartilagem que separa a epífise da diáfise, pois na parte da epífise temos condrócitos em estado de repouso, e à medida que o GH e IGF-1 chegam, estimulam a proliferação dessas células em repouso, então vai gerar uma zona e proliferação dos condrócitos, depois de proliferarem loucamente, eles hipertrofiam e secretam vários fatores nesse ambiente cartilaginoso que calcifica a cartilagem, libera mediadores que atraem células osteoprogenitoras, que leva à ossificação dessa área, esse é um movimento que tende a fazer com que a cartilagem suba, então à medida que GH e IGF-1 vão agindo, vai aumentando mais ainda essas camadas, e então o osso vai crescendo enquanto tiver a placa epifisária. A única forma de aumentar o osso após o fechamento das epífises é via crescimento por espessura, então o GH e IGF-1 vão agir nessas células osteoprogenitoras (de superfície), que vão se transformar em osteoblastos, e o osteoblasto tem função de sintetizar a matriz, então ele vai depositando nova matriz óssea na superfície desse osso, o aumentando em espessura. Essa ação hormonal a nível ósseo não se dá somente pelo estímulo do GH, os estrógenos têm papel fundamental nessa parte da manutenção da massa óssea, no fechamento das epífises, e aí é que vai entrar essa parte do fim do crescimento relacionado com o fim da adolescência. 
	Após a adolescência você não cresce mais pois há o fechamento dessas placas. Temos 2 condições clínicas de aumento de produção de GH ou aumento da exposição do indivíduo a altas concentrações de GH, que são gigantismo e acromegalia. O que define se o indivíduo vai desenvolver gigantismo ou acromegalia é o quão precocemente ele foi exposto às altas concentrações de GH de forma sustentada, então se ele foi exposto antes desse período da adolescência, ele pode crescer até 3m, mas se a sua exposição a altas concentrações de GH foi após a vida adulta, ele acaba manifestando acromegalia. Quando acontece por qualquer motivo uma concentração de GH muito além da concentração fisiológica, acontece o gigantismo (antes do fechamento da epífise) ou a acromegalia, as manifestações clínicas estão relacionadas principalmente com o efeito metabólico, os efeitos metabólicos do GH vão estar amplificados. No gigantismo a criança começa a pular o canal de crescimento, já os sinais da acromegalia podem se confundir com os de outras doenças, e geralmente são assintomáticos.
	Temos diversos fatores que podem levar ao nanismo/resistência ao GH, que podem ser fatores genéticos em vários pontos do eixo hipotálamo-hipófise-fígado, desde uma mutação no receptor do GH até alterações na estrutura estável do complexo IGF-1, e outras alterações adquiridas, como anticorpos anti-GH, má nutrição... em geral tem uma associação genética bem forte, pode aparecer logo ao nascimento ou ao longo da vida por algum processo que leve a uma resistência ao GH, como DM1, má nutrição, e o nanismo adquirido pode vir a partir de infecções, hipofisite, processos que interfirm na comunicação do hipotálamo com a hipófise, e o tratamento vai ser dando GH recombinante para a criança repor seu tratamento normal.
	A prolactina é um outro hormônio adeno-hipofisário, é produzido pelos lactotrofo, constituem 15 a 20% da população da adeno-hipófise, mas no período da gravidez e amamentação essas células podem corresponder até 70% da população hipofisária. Os lactotrofos são as células produtoras de prolactina e a prolactina tem um papel fundamental no processo de produção do leite pelas glândulas mamárias, e isso acontece por conta de uma ação que a prolactina exerce principalmente na produção de itens proteicos do leite (caseína e lactoalbumina), é um hormônio peptídeo que respeita esse eixo hipotálamo-hipófise-mama. Enquanto falamos de um estímulo para o aumento da produção de um hormônio, na situação do eixo hipotálamo-hipófise-mama, a produção hormonal finca num processo contínuo de inibição, então os níveis de dopamina mantêm a produção da prolactina inibida pela hipófise, e a partir do momento que a mulher entra num processo gestacional, o aumento do índice de prolactina sérica retira essa inibição hipotalâmica, se sabe que outros hormônios podem interferir na produção de prolactina pela hipófise, como o TRH, então não é incomum prolactina elevada em portadores de hipotireoidismo. É uma glicoproteína com composição semelhante à do GH, os homens permanecem sob esse estímulo de inibição da dopamina, e podem também cursar com hiperprolactinemia. Existem uma serie de fatores que vão atuar interferindo nesses níveis endógenos da prolactina, como a gravidez, a amamentação, medicações que interfiram nas concentrações de dopamina (antidepressivos, psicotrópicos...), melatonina, e em termos de inibição existe uma correlação com a dopamina, somatostatina e GNRH. 
	A prolactina acaba interferindo na pulsatilidade do GNRH, então os hormônios hipotalâmicos, de forma geral, são secretados respeitando o ritmo circadiano e a pulsatilidade (impulsos controlados por FC), então existem ondas de liberação, e em algum momentodo dia ou da noite essas ondas se intensificam, a produção hormonal aumenta, e ela volta a diminuir, então o excesso de prolactina tira essa pulsatilidade do GNRH, reduzindo a produção das gonadotrofinas, tendo como consequência a redução de libido, amenorreia ou irregularidade menstrual... e esse é o mecanismo pelo qual se diz popularmente que as mulheres que estão amamentando não engravidam, na verdade se essa amamentação for exclusiva e intensa, pode acontecer amenorreia induzida pela hiperprolactinemia, só que à medida que a criança vai crescendo, que a intensidade e a frequência das mamadas vai reduzindo, essa inibição do GNRH deixa de existir e a mulher volta a ciclar e ovular.
· Caso clínico: ACS, 26 anos, feminino, natural e procedente de Salvador, advogada e solteira.
QP: amenorreia há 6 meses.
HMA: paciente encaminhada pela ginecologista à consulta com endocrinologista para investigação de amenorreia há 6 meses. Nega uso de anticoncepcional prévio, já realizou diversas dosagens de B-hcg negativas. Afirma que esse ano já realizou exames de imagem e preventivo com a ginecologista que foram normais, incluindo USG transvaginal.
IS: ganho de peso não quantificado no período, algo em torno de 5 kg. Cefaleia quase que diária, que atribui à sobrecarga de trabalho. Nega surgimento de pelos em face, tronco ou abdômen. Redução de libido
AP: nega comorbidades, cirurgias, alergias ou uso de medicações. Menarca aos 12 anos, ciclos previamente regulares com fluxo 2+/4+. Coitarca aos 16 anos, vida sexual com uso de preservativo, parceiro fixo. Nulípara.
AF: pais vivos, mãe hígida, pai obeso. Desconhece antecedentes da doença na família.
AE: epidemiologia negativa p Chagas e positiva p Esquistossomose
HV: crossfit 4x na semana. Etilismo cerca de 2 doses de destilados aos finais de semana. Nega tabagismo. Ingere água filtrada, alimentação balanceada, rica em fibras e leguminosas
Ant. psicossociais: trabalha em um escritório de advocacia, em horário administrativo. Tem namorado há 1 ano, reside com os pais, com quem tem bom relacionamento. Vida social ativa.
Exame físico:
IMC: 27,6
Tireoide discretamente aumentada de volume
Tórax: presença de galactorreia bilateralmente/descarga papilar
Lista de problemas: amenorreia, galactorreia, redução da libido, ganho de peso, cefaleia, epidemiologia + esquistossomose, aumento da tireoide, sobrepeso.
P1: hipotireoidismo = ganho de peso + aumento da tireoide + galactorreia + cefaleia
P2: adenoma hipofisário - prolactinoma = amenorreia + galactorreia + redução da libido + sobrepeso + aumento tireoidiano
P3: hiperprolactinemia a/e P4: SOP (síndrome de ovários policísticos)
P5: cefaleia tensional P6: menopausa precoce = amenorreia + ganho de peso + redução da libido 
P7: gravidez 
Tem que pedir TSH, T4l, USG tireoide em P1, P2 e P3. Em P4 pede texto total e livre, DHEA, SDHEA. Em P6 pede FSH, LH, estradiol. P7 tem que pedir B-hcg.
Após a chegada dos exames com hemograma normal, B-hcg negativo, a prolactina de 280 (valor referência é 29), GH, IGF, TSH, cortisol e glicemia normais, então o diagnóstico, após uma RM, é hiperprolactinemia secundária à adenoma hipofisário produtor de prolactina. Os adenomas hipofisários podem ser não funcionantes ou podem produzir qualquer um dos hormônios hipofisários, o mais comum é prolactina, depois GH, depois adenomas produtores de cortisol (desenvolve doença de Cushing), pode acontecer um tumor que co-secreta mais de um hormônio, principalmente prolactina e GH.
Após o diagnóstico de hiperprolactinemia secundário a adenoma hipofisário produtor de prolactina, foi iniciado tratamento com cabergolina (agonista dopaminérgico), com controle dos níveis de prolactina e redução do volume tumoral após 1 ano. A dopamina exerce uma inibição tônica à produção da prolactina, então se a gente dá uma medicação que mimetiza a ação dopaminérgica. O excesso da prolactina reduz a pulsatilidade do GNRH, que reduz a pulsatilidade dos gonadotrofo e o paciente vai apresentar hipogonadismo. As medicações que atuam no SNC acabam mexendo com os níveis dos neurotransmissores. Os prolactinomas são os tumores hipofisários que produzem prolactina, micro e macroprolactinomas (menos de 1cm e mais de 1cm), pseudoprolactinomas é quando um outro tumor interfere na produção da prolactina, como um que faça uma compressão da haste hipofisária. Em geral, as complicações estão relacionadas ao tamanho do tumor, que se for muito grande, pode comprimir o quiasma, apresentando hemianopsia bitemporal, se a invasão estiver invadindo a região da sela, pode acontecer rinorréia liquórica. O tratamento é a supressão da secreção hormonal excessiva com agonistas dopaminérgicos, e se o paciente não responde bem, a cirurgia é sempre uma alternativa.