Insuficiência hepática e seus mecanismos fisiopatológicos

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Insuficiência hepática e seus mecanismos fisiopatológicos
A insuficiência hepática é a consequência clínica mais severa da doença
hepática e pode ser manifestada por três mecanismos:
● Resultado de uma destruição hepática súbita e maciça, caracterizando a
insuficiência hepática aguda;
● Desenvolvida após anos ou décadas de uma lesão crônica progressiva no
fígado, caracterizando a insuficiência hepática crônica; ou ainda
● A Insuficiência hepática crônica agudizada, na qual uma lesão aguda
não relacionada se sobrepõe a uma doença crônica bem compensada em
estágio final, ou a própria doença crônica possui um surto de atividade
que resulta diretamente na insuficiência hepática.
Insuficiência Hepática Aguda
A insuficiência hepática aguda, antigamente denominada "insuficiência hepática
fulminante", é definida como uma doença hepática aguda associada com
encefalopatia e coagulopatia, que ocorre dentro de 26 semanas após a lesão
hepática inicial, na ausência de uma doença hepática preexistente.
Essa patologia é causada por necrose hepática maciça, na maioria das vezes
induzida por fármacos ou toxinas.
A ingestão acidental ou deliberada de acetaminofeno é responsável por quase 50%
dos casos nos Estados Unidos, enquanto a hepatite autoimune, outros
medicamentos/toxinas e as infecções agudas por hepatites agudas A e B são
responsáveis pelo restante dos casos. Na Ásia, as hepatites B e E agudas
predominam. Com toxicidade do acetaminofeno, a insuficiência hepática ocorre
dentro de 1 semana após o aparecimento dos sintomas, enquanto a insuficiência
devido ao vírus da hepatite leva mais tempo para se desenvolver. O mecanismo da
necrose hepatocelular pode consistir em dano tóxico direto (como com o
acetaminofeno), porém na maioria das vezes consiste em uma combinação variável
de toxicidade e destruição de hepatócitos mediada imunologicamente (p. ex.,
infecção pelo vírus da hepatite). 1
A insuficiência hepática aguda se manifesta primeiramente com náuseas,
vômitos e icterícia, seguidos por encefalopatia potencialmente fatal e alterações
na coagulação. Tipicamente, as transaminases séricas hepáticas são
acentuadamente elevadas. 1
O fígado é inicialmente volumoso devido à tumefação dos hepatócitos, ao infiltrado
inflamatório e edema; no entanto, conforme o parênquima é destruído, o fígado
diminui drasticamente. Portanto, o declínio das transaminases séricas com a
diminuição do volume do fígado muitas vezes não é um sinal de melhora, mas sim
uma indicação de que há poucos hepatócitos viáveis restantes; essa suspeita é
confirmada se houver agravamento da icterícia, coagulopatia e encefalopatia. Com
a progressão ininterrupta, ocorre insuficiência de múltiplos órgãos e, se o
transplante não for possível, em seguida, ocorre morte. 1
No quadro de insuficiência hepática aguda, há um amarelecimento clássico de pele,
esclera e mucosas, e a colestase*1 aumenta o risco de infecção bacteriana
potencialmente fatal. 1
O amarelecimento da pele (icterícia) e esclera (icterus) são evidências clínicas de
alterações da formação e fluxo de bile, devido à retenção de bilirrubina. Já a
colestase ocorre devido à retenção sistêmica da bilirrubina e outros solutos
eliminados na bile.
*1: diminuição do fluxo biliar devido a obstrução nos ductos biliares.
A encefalopatia hepática é um espectro de alterações da consciência, variando de
anormalidades comportamentais sutis, passando por confusão acentuada e estupor,
até coma profundo e morte. A encefalopatia pode progredir ao longo de dias,
semanas ou meses após a lesão aguda. 1
Os sinais neurológicos flutuantes associados incluem rigidez e hiperreflexia. O
asterix, um sinal particularmente característico, se manifesta como movimentos de
extensão-flexão rápidos e não ritmados da cabeça e das extremidades, observados
mais facilmente quando os braços são mantidos em extensão, com os punhos em
dorsiflexão. A encefalopatia hepática é considerada um distúrbio da
neurotransmissão no sistema nervoso central e no sistema neuromuscular. Níveis
elevados de amônia no sangue e no sistema nervoso central estão correlacionados
com a função neuronal prejudicada e edema cerebral. 1
O fígado é responsável pela produção de fatores de coagulação dependentes e
independentes de vitamina K. Desse modo, com a função de síntese hepática
extremamente prejudicada, a coagulopatia se desenvolve. A tendência a
sangramento é um sinal precoce desse processo, o que pode levar à hemorragia
intracraniana fatal ou potencialmente fatal. O fígado também é responsável por
ajudar a remover os fatores de coagulação ativados da circulação, e a perda dessa
função em alguns casos pode levar à coagulação intravascular disseminada,
agravando ainda mais a tendência de sangramento. 1
A hipertensão portal surge quando há diminuição do fluxo através do sistema
venoso portal, o que pode ocorrer devido à obstrução nos níveis pré-hepático,
intra-hepático ou pós-hepático. Embora possa ocorrer na insuficiência hepática
aguda, a hipertensão portal é observada com mais frequência com insuficiência
hepática crônica. Na insuficiência hepática aguda, se a hipertensão portal se
desenvolver dentro de dias ou semanas, a obstrução será predominantemente
intra-hepática e as principais consequências clínicas são ascite e encefalopatia
hepática. Na doença hepática crônica, a hipertensão portal se desenvolve ao longo
de meses a anos, e seus efeitos são mais complexos e generalizados. 1
A síndrome hepatorrenal é uma forma de insuficiência renal que ocorre em
indivíduos com insuficiência hepática nos quais não há causas intrínsecas
morfológicas ou funcionais para a disfunção renal. Retenção de sódio, excreção de
água livre prejudicada e diminuição da taxa de perfusão renal e filtração glomerular
são as principais alterações funcionais renais. Há uma diminuição da pressão de
perfusão renal devida a vasodilatação sistêmica, ativação do sistema nervoso
simpático renal com vasoconstrição das arteríolas renais aferentes, e maior ativação
de eixo renina/angiotensina, causando vasoconstrição, o que diminui ainda mais a
filtração glomerular. O aparecimento da síndrome começa com uma queda na
produção de urina e um aumento dos níveis de nitrogênio de ureia e creatinina no
sangue. 1
Insuficiência Hepática Crônica e Cirrose
As principais causas de insuficiência hepática crônica em todo o mundo incluem
hepatite B crônica, hepatite C crônica, doença hepática gordurosa não alcoólica e
doença hepática alcoólica. Nos Estados Unidos, a doença hepática crônica é a 12ª
causa mais comum de mortalidade, representando a maioria das mortes
relacionadas com o fígado. 1
A insuficiência hepática na doença hepática crônica é associada mais
frequentemente com a cirrose, uma condição marcada pela transformação difusa
de todo o fígado em nódulos parenquimatosos regenerativos, circundados por faixas
fibrosas e graus variáveis de derivações (shunts) vasculares (muitas vezes
portossistêmicos). 1
No entanto, a cirrose não está sempre presente. Em doenças crônicas como a
cirrose biliar primária, colangite esclerosante primária, hiperplasia nodular
regenerativa, esquistossomose crônica e doença hepática fibropolicística muitas
vezes não são acompanhadas por cirrose plenamente estabelecida, mesmo no
estágio final. Já pacientes com hepatite autoimune bem tratada ou aqueles com
hepatite B suprimida ou hepatite C curada muitas vezes não progridem para o
estágio final, mesmo sendo cirróticos.
Nesse contexto, o paciente com cirrose pode ser avaliado de acordo com a
classificação Child-Pugh, que além de estratificar o risco cirúrgico, distingue o
paciente entre a classe A (bem compensado), B (parcialmente compensado) e C
(descompensada). É calculado de acordo com pontos dados aos níveis anormais
de albumina e bilirrubina, ao prolongamento do tempo de protrombina e grau de
ascite e encefalopatia:
3
Cada uma das classes se relaciona, histologicamente, com diferentes
características morfológicas. Além disso, a utilidade desse sistema é que ele ajuda a
monitorar o declínio de pacientesna evolução para a insuficiência hepática crônica.
Mesmo nas doenças que são suscetíveis a dar origem à cirrose, como a hepatite
viral não tratada, doença hepática alcoólica, doença hepática gordurosa não
alcoólica e doenças metabólicas, a morfologia e fisiopatologia da cirrose podem ser
diferentes. Portanto, enquanto o termo cirrose implica a presença de doença
crônica grave, ele não é um diagnóstico específico e carece de implicações
precisas de prognóstico. Algumas vezes, o termo cirrose criptogênica é usado para
descrever a cirrose quando não há uma causa clara. 1
Aproximadamente 40% dos indivíduos com cirrose são assintomáticos até os
estágios mais avançados da doença. Quando sintomáticos, eles apresentam
manifestações não específicas: anorexia, perda de peso, fraqueza e, na doença
avançada, os sinais e sintomas de insuficiência hepática. A encefalopatia hepática,
o sangramento de varizes esofágicas e as infecções bacterianas (resultantes de
danos à barreira mucosa no intestino e disfunção das células de Kupffer) são muitas
vezes os eventos terminais. 1
O curso e a gravidade das manifestações clínicas da cirrose variam de paciente
para paciente. Em um pequeno número de casos, a cessação da lesão hepática
pode fornecer o tempo necessário para a reabsorção do tecido fibroso e a
“regressão” da cirrose. Mesmo nesses casos, a hipertensão portal (a partir de
derivações vasculares irreversíveis) e o risco de carcinoma hepatocelular
geralmente permanecem. 1
A icterícia, a encefalopatia e a coagulopatia são praticamente as mesmas que
na insuficiência hepática aguda. No entanto, existem algumas características
adicionais significativas. A icterícia, quando crônica, pode levar ao prurido, ou seja,
coceira, cuja intensidade pode ser profunda. Alguns pacientes podem até mesmo
arranhar sua pele, levando a riscos de ataques repetidos de infecção
potencialmente fatal. O prurido pode ser tão grave que poderá ser aliviado apenas
por transplante de fígado. 1
Alterações do metabolismo estrogênico e a consequente hiperestrogenemia em
pacientes masculinos, com insuficiência hepática crônica, podem resultar em
eritema palmar (um reflexo da vasodilatação local) e aranhas vasculares (spider
angiomas) na pele. Cada angioma consiste em uma arteríola dilatada, central,
pulsante, a partir da qual são irradiados pequenos vasos. 1
Em homens, a hiperestrogenemia também provoca hipogonadismo e ginecomastia.
O hipogonadismo também pode ocorrer em mulheres a partir da alteração da função
do eixo hipotálamo-hipófise, seja através de deficiências nutricionais associadas à
doença hepática crônica ou alterações hormonais primárias. 1
Especificando melhor a Hipertensão Portal
O aumento da resistência ao fluxo sanguíneo portal pode desenvolver-se em uma
variedade de circunstâncias, que podem ser divididas em causas pré-hepáticas,
intra-hepáticas e pós-hepáticas. As principais condições pré-hepáticas consistem
em trombose obstrutiva, estreitamento da veia porta antes de sua ramificação no
interior do fígado ou esplenomegalia maciça com aumento do fluxo sanguíneo
venoso esplênico. As principais causas pós-hepáticas são insuficiência cardíaca
direita severa, pericardite constritiva e obstrução do fluxo da veia hepática. A causa
intra-hepática dominante é a cirrose, representando a maioria dos casos de
hipertensão portal. Causas intra-hepáticas muito menos frequentes consistem em
esquistossomose, alteração gordurosa maciça, doenças granulomatosas fibrosantes
difusas, como a sarcoidose, e doenças que afetam a microcirculação portal, como
hiperplasia nodular regenerativa. 1
A fisiopatologia da hipertensão portal:
AO NÍVEL DOS SINUSOIDES
contração de células da musculatura lisa vascular e miofibroblastos + interrupção do
fluxo sanguíneo por cicatrização e formação de nódulos parenquimatosos
||
\/
resistência ao fluxo portal ao nível dos sinusoides
Além disso, ocorrem alterações nas células endoteliais sinusoidais, como
diminuição na produção de óxido nítrico e um aumento da liberação de endotelina-1
(ET-1), angiotensinogênio e eicosanoides => contribuem para a vasoconstrição
intra-hepática associada com hipertensão portal
A remodelação sinusoidal e a anastomose entre o sistema portal e arterial nos
septos fibrosos => imposição de pressões arteriais no sistema venoso portal de
baixa pressão.
A remodelagem sinusoidal e as derivações intra-hepáticas também interferem com a
troca metabólica entre o sangue sinusoidal e os hepatócitos.
+
Aumento no fluxo de sangue venoso portal causado pela CIRCULAÇÃO
HIPERDINÂMICA:
Vasodilatação arterial, principalmente na circulação esplâncnica
||
\/
Maior fluxo sanguíneo arterial esplâncnico => Aumento do efluxo venoso para o
sistema venoso portal
Embora vários mediadores como prostaciclina e TNF tenham sido implicados na
causa da vasodilatação arterial esplâncnica, o NO emergiu como o mais
significativo. 1
As quatro principais consequências clínicas da hipertensão portal são ascite,
formação de derivações venosas portossistêmicas, esplenomegalia congestiva e
encefalopatia hepática.
Nas mulheres, oligomenorreia, amenorreia e esterilidade são resultados frequentes
do hipogonadismo 1
Ascite
O acúmulo de líquido em excesso na cavidade peritoneal é conhecido como ascite.
Em 85% dos casos, a ascite é causada por cirrose. A ascite, em geral, é
clinicamente detectável quando há acúmulo de, pelo menos, 500 mL. O líquido
geralmente é seroso, apresentando menos de 3 g/dL de proteína (em grande parte
albumina) e um gradiente de albumina entre o soro e a ascite ≥ 1,1 g/dL. O líquido
pode conter um número escasso de células mesoteliais e leucócitos mononucleares.
O influxo de neutrófilos sugere infecção, enquanto a presença de células
sanguíneas aponta para um possível câncer intra-abdominal disseminado. 1
Na ascite de longa duração, o vazamento do líquido peritoneal pelos linfáticos
transdiafragmáticos pode produzir hidrotórax, mais frequentemente do lado direito. A
patogenia da ascite é complexa, envolvendo os seguintes mecanismos: 1
● Hipertensão sinusoidal, que altera as forças de Starling e impele o líquido
para o espaço de Disse, de onde é removido pelos linfáticos hepáticos;
esse movimento do líquido também é promovido pela hipoalbuminemia.
● Percolação da linfa hepática para a cavidade peritoneal: O fluxo linfático
normal no ducto torácico corresponde a aproximadamente 800 a 1.000
mL/dia. Com a cirrose, o fluxo linfático hepático pode atingir 20 L/dia,
excedendo a capacidade do ducto torácico. A linfa hepática é rica em
proteínas e pobre em triglicerídeos, o que explica a presença de proteína
no líquido ascítico.
● Vasodilatação esplâncnica e circulação hiperdinâmica. A vasodilatação
arterial na circulação esplâncnica tende a reduzir a pressão arterial. Com
o agravamento da vasodilatação, a frequência cardíaca e o débito
cardíaco não conseguem manter a pressão arterial. Isso desencadeia a
ativação de vasoconstritores, incluindo o sistema renina-angiotensina, e
também aumenta a secreção do hormônio antidiurético. A combinação de
hipertensão portal, vasodilatação e retenção de sódio e água aumenta a
pressão de perfusão dos capilares intersticiais, causando o
extravasamento de líquido para a cavidade abdominal.
Derivações Portossistêmicas
Com a elevação da pressão no sistema portal, o fluxo é invertido da circulação
portal para a sistêmica pela dilatação de vasos colaterais e pelo desenvolvimento de
novos vasos. Circuitos venosos secundários se desenvolvem em qualquer local
onde as circulações sistêmica e portal compartilhem de leitos capilares comuns. 1
Os principais pontos consistem nas veias ao redor e no interior do reto
(manifestados como hemorroidas), na junção gastroesofágica (produzindo varizes),
no retroperitônio e no ligamento falciforme do fígado (envolvendo colaterais
periumbilicais e da parede abdominal). Embora possa ocorrer sangramento
hemorroidário, este raramente é maciço ou ameaça a vida. Muito mais importantes
são as varizes gastroesofágicas que aparecem em cercade 40% dos indivíduos
com cirrose hepática avançada e causam hematêmese maciça e morte em
aproximadamente metade dos casos. Cada episódio de sangramento está
associado a uma mortalidade de 30%. Colaterais da parede abdominal aparecem
como veias subcutâneas dilatadas, as quais se estendem do umbigo até as bordas
das costelas (cabeça de medusa) e constituem uma importante característica clínica
típica da hipertensão portal.
Esplenomegalia
A congestão de longa duração pode causar esplenomegalia congestiva. O grau de
aumento esplênico varia muito e pode chegar a até 1.000 g, mas não está
necessariamente correlacionado a outras características da hipertensão portal. A
esplenomegalia maciça pode induzir secundariamente anormalidades
hematológicas atribuíveis ao hiperesplenismo, como trombocitopenia ou até mesmo
pancitopenia. 1
Além desses quadros, há duas síndromes adicionais que ocorrem na insuficiência
hepática crônica:
• A síndrome hepatopulmonar é observada em até 30% dos pacientes com cirrose
do fígado e hipertensão portal. Esses pacientes desenvolvem dilatações vasculares
intrapulmonares envolvendo vasos capilares e pré-capilares de até 100 μM de
tamanho. O sangue flui rapidamente através desses vasos dilatados, não dando
tempo suficiente para a difusão de oxigênio e levando ao descompasso
ventilação-perfusão e ao desvio da direita para a esquerda, que se manifestam
como hipoxia. A hipoxia e a dispneia resultante ocorrem preferencialmente na
posição vertical em vez da posição de decúbito, à medida que a gravidade agrava o
descompasso ventilação-perfusão. Os pacientes com essa síndrome apresentam
um pior prognóstico do que pacientes sem a síndrome hepatopulmonar. A patogenia
da síndrome hepatopulmonar não é clara, embora tenha sido postulado que o fígado
doente pode não inativar vasoconstritores, como a endotelina-1, ou pode produzir
alguns vasodilatadores como o NO. 1
• Hipertensão portopulmonar se refere à hipertensão arterial pulmonar decorrente de
doença hepática e hipertensão portal. Ainda mal compreendida, ela parece
depender da hipertensão portal, da vasoconstrição pulmonar excessiva e
remodelação vascular concomitantes. As manifestações clínicas mais comuns são a
dispneia aos esforços e hipocratismo (baqueteamento) digital. 1
Insuficiência Hepática Crônica Agudizada
Alguns indivíduos com doença hepática crônica avançada estável, mas bem
compensada, de repente desenvolvem sinais de insuficiência hepática aguda. Em
tais pacientes, muitas vezes há uma cirrose estabelecida, com extensa derivação
vascular. Dessa forma, grandes volumes de parênquima hepático funcional
possuem um suprimento vascular limítrofe, deixando-os vulneráveis a agressões
sobrepostas potencialmente letais. A taxa de mortalidade, em curto prazo, dos
pacientes com esse tipo de insuficiência hepática é de cerca de 50%. 1
Os pacientes com hepatite B crônica que se tornam superinfectados com hepatite D
podem sofrer descompensação súbita, assim como os pacientes com hepatite B
controlada por medicamentos, nos quais surgem mutantes virais que são resistentes
à terapia. Em ambos os casos há um surto agudo de doença. A colangite
ascendente em um paciente com colangite esclerosante primária ou doença
hepática fibropolicística poderia ter o mesmo efeito, rapidamente transformando um
indivíduo cronicamente doente, ainda que bem compensado, em alguém com risco
de morte ou transplante. 1
Outras causas podem ser sistêmicas em vez de serem primariamente
intra-hepáticas. Por exemplo, a sepse e sua hipotensão associada podem prejudicar
ainda mais o parênquima insuficientemente vascularizado, levando a uma lesão
aguda sobreposta, que algumas vezes é grave. Da mesma forma, a insuficiência
cardíaca aguda, um medicamento administrado ou uma lesão tóxica podem fazer
com que um paciente cirrótico, bem compensado, apresente insuficiência.
Finalmente, existe a possibilidade de malignidade, seja ela uma malignidade
metastática extra-hepática não relacionada com o fígado cronicamente doente ou
uma secundária à própria doença do fígado, particularmente carcinoma
hepatocelular ou colangiocarcinoma. 1
Referências
-1: K. Robbins & Cotran Patologia - Bases Patológicas das Doenças. Grupo GEN,
2016. 9788595150966.
-2: Definição de descritor no Bvsalud
-3: C.M.T. Sabiston Tratado de Cirurgia - A Base Biológica da Prática Cirúrgica
Moderna. Grupo GEN, 2019. 9788595150461.