Antimicrobianos e mecanismos de defesa

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Antimicrobianos e mecanismos de defesa
● Estima-se que aproximadamente 50% das prescrições de antimicrobianos
são feitos de forma inadequada
● Uso excessivo ou má conduta do paciente está associada a elevação da
resistência microbiana, custos de tratamento e mortalidade
● A maioria dos antibióticos conhecidos foi descoberto até 1970 (considerada a
época de ouro dessa descoberta)
● No final da década de 1940, foi descoberta a resistência bacteriana levando a
necessidade da descoberta de novas substâncias
● O foco atual é o desenvolvimento de antimicrobianos sintéticos, com
propriedades mais desejáveis ou diferentes espectros de ação
● De maneira direta, ou indireta, vários setores da sociedade utilizam
antimicrobianos com impactos diretos nos seres humanos, animais e o
ambiente
○ Alguns dos usos terapêuticos: uso como antitumorais (efeito
citopático), doenças de plantas, preservante de alimentos,
estimulantes do crescimento animal (influencia na microbiota),
ferramenta na bioquímica e biologia molecular
● Antimicrobianos: substâncias químicas capazes de destruir microrganismos
ou de suprimir sua multiplicação
● A tendência atual é subdividir os antimicrobianos em:
○ Naturais:
■ Antibióticos: compostos químicos produzidos por
microrganismos, que inibem ou matam outros microrganismos
■ Antibióticos clássicos: Penicilina G.
○ Sintéticos ou semi-sintéticos:
■ Quimioterápicos: fármacos, sintetizados em laboratório, com
ação inibitória contra microrganismos ou células neoplásicas
■ Sintéticos químicos: ex. quinolonas, sulfonamidas, isoniazida
■ Semi-sintéticos: antibióticos modificados químicamente em
laboratório. Ex.: cefalosporinas, ampicilina
● Toxicidade seletiva
○ Inibição seletiva do crescimento do microrganismo sem danos ao
hospedeiro
○ Obtida explorando as diferenças entre o metabolismo e a estrutura da
bactéria e as características das células humanas
○ Toxicidade seletiva é relativa: concentração da droga deve ser
controlada (Índice Terapêutico: dose tóxica/dose terapêutica)
● Classificação dos antimicrobianos: atividade/efeito sobre os microrganismos
○ Microbicida:
■ Diminuição acentuada do número de células viáveis
■ Inibe de modo irreversível o crescimento e divisão do
microrganismo sensível
○ Microbiostático:
■ Interrompem de modo reversível o metabolismo do
microrganismo sensível
■ O número de células viáveis permanece constante por muitas
horas
● Espectro de ação:
○ Espectro restrito: atuam em um grupo limitado de microrganismos. Ex.:
isoniazida: somente contra micobactérias
○ Espectro ampliado: eficaz contra Gram + e significativo número de
Gram-. Ex.: Penicilina, Sulfonamidas
○ Amplo espectro: afetam ampla variedade de espécies microbianas. Ex.:
Tetraciclina
● Propriedades desejáveis para um agente antimicrobiano:
○ Alta toxicidade seletiva
○ O mais restrito possível
○ Solubilidade em líquidos corporais
○ Alcançar altas concentrações nos tecidos atingidos
○ Não ser afetado pela acidez estomacal ou proteínas do sangue
○ Não produzir efeitos colaterais
○ Disponibilidade e baixo custo
● Mecanismo de ação de agentes antimicrobianos sobre as células
bacterianas
○ Inibição da síntese da parede celular:
■ B-Lactâmicos:
■ Penicilinas, carbapenêmicos (Imipenem), monobactâmicos,
bacitracina
■ Beta-Lactâmicos: se liga aos receptores (PBP) na parede
celular bacteriana - bactericidas
■ Proteínas ligadoras de penicilina (PBP) - são
transpeptidases responsáveis pelas etapas finais das
ligações cruzadas da peptideoglicana
■ Complexo antibiótico PBP estimula a liberação de
autolisinas (hidrolases)
■ Glicopeptídeos:
■ Bactericida: impede a síntese da parede celular tendo
como estrutura alvo a porção D-alanina, D-alanina da
célula bacteriana
○ Inibição da síntese de proteínas:
■ cloranfenicol, eritromicina, tetraciclinas, estreptomicina
■ Agem no ribossomo da célula
■ Maior parte dos fármacos, mais 100 que tem essa ação
■ A diferença é no local em que ela vai funcionar
■ 30S e 50S - porções do ribossomo bacteriano
■ Mais fácil de criar resistência
○ Inibição da replicação de ácidos nucleicos e da transcrição:
■ quinolonas, rifampicina, metronidazol
■ Quinolonas: ácido nalidíxico (norfloxacina e ciprofloxacinas) e
fluoroquinolonas - bactericida
■ Espectro de ação: Gram+ e Gram-
■ Mecanismo de ação: as quinolonas se ligam à subunidade
beta da DNA girase, enzima essencial para a replicação
do DNA, que permite o superenovelamento ser relaxado e
regenerado
■ A ligação das quinolonas inibe a atividade da DNA girase
■ Rifamicinas: bactericida
■ Espectro de ação: Gram+ e Gram-
■ Mecanismo de ação: inibe a RNA polimerase DNA
dependente, através de forte ligação à subunidade beta
da enzima, interferindo especificamente com o processo
de iniciação da transcrição do DNA
■ Metronidazol: bactericida contra bactérias anaeróbicas
■ Espectro de ação: bactérias anaeróbicas
■ Mecanismo de ação: um pró-fármaco que necessita da
ativação redutora do grupo nitro por microrganismos
suscetíveis. Ferredoxinas doam elétrons ao metronidazol
reduzindo-o a radicais tóxicos intermediários altamente
reativos. Esses radicais complexam com o DNA bacteriano,
inativando-o e inibindo a replicação
○ Dano a membrana plasmática:
■ polimixina B: modificação da permeabilidade celular
■ Menor grau de toxicidade seletiva
■ Eficiente contra Gram-
○ Inibição da síntese de metabólitos essenciais:
■ sulfanilamida, trimetoprim
■ Inibidor da síntese do ácido fólico
● Combinações de antimicrobianos:
○ Podem ser utilizadas para:
○ Aumentar o espectro antibacteriano para a terapia empírica
○ Tratamento de infecções polimicrobianas
○ Atingir um efeito letal sinérgico
○ Apenas 10% da concentração de cada droga são necessárias
○ Reduz muito o surgimento de cepas resistentes
● Falhas na terapia antimicrobiana
○ Diagnóstico incorreto
○ Etiologia da doença: causa não infecciosa
○ Interpretação incorreta ou ausência do antibiograma
○ Erro de dosagem
○ Problemas de preparo do medicamento
○ Consumo insuficiente
○ Erro na escolha do antimicrobiano
○ A droga não atinge o órgão alvo
○ Imunossupressão
● Resistência a antimicrobianos
○ Se uma população de bactérias com poucos indivíduos resistentes for
exposta a um antimicrobiano, as bactérias susceptíveis morrerão, mas
as resistentes irão sobreviver, ou seja, populações resistentes são
selecionadas pelo uso de antibióticos
○ As bactérias resistentes a um determinado antimicrobiano são
selecionadas pelo uso desse antibiótico
○ Intrínseca: espécie ou gênero específico. Relacionada a genes
cromossomais. Eventualmente a bactéria pode sofrer uma mutação
cromossomal espontânea e adquirir resistência a uma determinada
droga - principalmente estrutural ou bioquímica
○ Micoplasma não contém parede celular e por isso são resistentes à
penicilina
○ Antimicrobiano pode ser incapaz de adentrar à parede ou a
membrana celular
○ Adquirida: geralmente mediada por genes plasmidiais, transposons e
integrons. Disseminada entre diferentes células bacterianas pelos
mecanismos de recombinação (conjugação, transformação ou
transdução)
● Mecanismos de resistência adquirida:
○ Mutação
○ Transferência horizontal de genes
○ Bloqueio de entrada
○ Inativação de enzimas - beta lactamase
○ Alteração da via metabólica
○ Efluxo do antibiótico
● Impactos da resistência microbianas
○ Aumento nas taxas de insucesso no tratamento
○ Aumento dos custos
○ Aumento da mortalidade
○ Necessidade de terapia combinada
● Formas de evitar o surgimento de resistência bacteriana às drogas
○ Associação de drogas
○ Administração de doses altas
○ Rodízio de drogas em ambiente hospitalar
○ Limitação de uso de drogas visando a promoção do crescimento de
animais
○ Investimento na busca de novas drogas
○ Restrição ao uso indiscriminado de antibióticos