Journal Club Miopatia

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JOURNAL CLUB DE REVISÃO
R3 Reumatologia Roberta Zawadzki Bueno 
19/05/2021
INTRODUÇÃO
MIOPATIAS INFLAMATÓRIAS IDIOPÁTICAS 
 Subgrupos de doenças relacionadas/sobrepostas, principalmente: 
DERMATOMIOSITE e POLIMIOSITE
Apresentam clinicamente fraqueza muscular progressiva e achado histopatológico de infiltrado inflamatório no tecido muscular
Doenças inflamatórias da musculatura esquelética cuja patogenia não é bem elucidada
Outras formas: miosite necrotisante imunomediada e miosite por corpusculos de inclusao 
- Síndrome anti-sintetase (ASyS) : Cada vez mais alocada em um grupo separado.  incluem miopatia inflamatória e achados extramusculares, incluindo doença pulmonar intersticial, "mãos de mecânico" , artrite inflamatória e fenômeno de Raynaud
Há critérios de classificação porem compartilham fraqueza muscular e alteração na biopsia 
- 
- A vasculopatia é uma das marcas patológicas das doenças do tecido conjuntivo, incluindo miopatia inflamatória idiopática (IIM).
- Alterações teciduais evidentes nas DTC: Lesão endotelial, microangiopatia e inflamação perivascular. 
VASCULOPATIA: MARCA PATOLÓGICA DAS DOENÇAS DO TECIDO CONJUNTIVO. 
ES: Presença de manifestações vasculares evidentes: FRy e alterações capilaroscopia ungueal 
MAS E NAS MIOPATIAS INFLAMATÓRIAS IDIOPÁTICAS? 
- Alterações na capilaroscopia ungueal e FRy nem sempre estão presentes !!! 
Manifestações vasculares evidentes : 
Fenômeno de Raynaud
Anormalidades - Capilaroscopia Periungueal
ES: Onipresente
MII: Nem sempre presente !!
VASCULOPATIA: MARCA PATOLÓGICA DAS DOENÇAS DO TECIDO CONJUNTIVO. 
ES: Presença de manifestações vasculares evidentes: FRy e alterações capilaroscopia ungueal 
MAS E NAS MIOPATIAS INFLAMATÓRIAS IDIOPÁTICAS? 
- Alterações na capilaroscopia ungueal e FRy nem sempre estão presentes !!! 
OBJETIVO 
 
 Descrever a natureza da vasculopatia , significado etiopatogênico, prognóstico e terapêutico. 
 Avaliar a relevância clínica e utilizar como instrumento de diagnóstico e classificação da MII. 
"miopatia imunomediada" (IMM)
Onde aplicável, faremos comparações com CTDs mais extensivamente estudados (com respeito à vasculopatia), como ES, e destacaremos as áreas de necessidade de pesquisa não satisfeita
Comparar principalmente com esclerose sistêmica!! 
METODOLOGIA
 
Pesquisa no MEDLINE – 2020 Dos 1.760 estudos : 
Selecionados 59 artigos com base em sua relevância e originalidade
"miopatia imunomediada" (IMM)
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DA VASCULOPATIA NA MII
MICROVASCULATURA – Através da análise histológica / capilaroscopia periungueal 
MACROVASCULATURA – Vasoespasmo observado no Raynaud / Heliótropo/Eritema da região periungueal . Risco aumentado de IAM e TVP 
"miopatia imunomediada" (IMM)
Perivascular inflammatory infiltrate on muscle biopsy.
The characteristic erythematous heliotrope rash of dermatomyositis.
Eritema visível nas pregas ungueais em um paciente com IIM
Aumento da morbidade 
Pode indicar uma percepção de menor gravidade da vasculopatia digital 
Pode ser um fator prognóstico útil para doença pulmonar nas miosites
A vasculopatia é uma das principais características clínicas da ES e se manifestam mais comumente com sintomas de fenômeno de raynould RP, que é uma das principais causas de morbidade relacionada à doença na ES [7, 8]. Em contraste, características clínicas da vasculopatia são um tanto esquecidas na avaliação, classificação e relatórios da miopatia inflamatória idiopática.
ES
Vasculopatia é uma das principais características clínicas : FRy 
MII
 Menor DLCO nos pacientes com FRy e DPI
Prevalência FRy 11-40 %
Revisões incluíram FRy apenas quando há associação com outra doença
AUTO- ANTICORPOS 
SÍNDROMES DE SOBREPOSIÇÃO NAS DTCs : 
MIOPATIA INFLAMATORIA IDIOPÁTICA 
Artrite Reumatóide 
Lúpus eritematoso sistêmico 
Síndrome de Sjögren 
Esclerose sistêmica 
O envolvimento muscular costuma ser subclínico ou leve 
 Podem ocorrer elevações leves de CK e o exame pode ser a única indicação de envolvimento muscular 
 
- 
A presença de autoanticorpos não mostra apenas especificidade para doenças mas também está associado a características clínicas (como FRy) , além de poder demostrar a gravidade da miopatia e associação com malignidades. 
Esses achados oferecem uma visão potencial sobre as características de sobreposição clínica que existem entre os diferentes sorotipos (incluindo vasculopatia) e podem ter implicações terapêuticas importantes. Lembrar dos valores prognósticos. 
FRy em > 90 % dos pctes | Miopatia 1/3 dos pctes 
FRy em 40 -100% dos pctes 
Overlap ES/PM / LES ( Anti- DNA/Glomerulonefrite) 
Outros: anti-RuvBL1/ anti-BICD2 – Overlap ES/MII
DMTC: Fenotipo de LES, ES e PM 
Anti- PM /SCl : fenótipo ES/ PM
Anti – KU: ES/MII
SÍNDROME ANTI-SINTETASE 
Caracterizado pela presença de anticorpo anti-sintetase + miopatia inflamatória , DPI ,"mãos de mecânico", artrite inflamatória e fenômeno de Raynaud.
Considerada um subgrupo das doenças inflamatórias musculares 
*** Considerada um subgrupo das doenças inflamatórias musculares 
SÍNDROME ANTI-SINTETASE 
Estudo com 29 pacientes com síndrome anti-sintetase : 93% apresentavam FRy  Característica clínica valiosa para fins de diagnóstico e classificação
A prevalência do FRy pode diferir de acordo com as especificidades do anticorpo anti-sintetase variando de 65% com anti-PL12 , 40% com PL7 e 38% com anticorpos anti-Jo-1 
O FRy pode ser menos prevalente em pacientes com autoanticorpos anti-OJ e anti-KS 
ANTI-MDA 5
EXCEÇÃO: Úlceras cutâneas distintas associado a autoanticorpos do gene 5 associado à diferenciação antimelanoma (MDA5) : 
Vasculopatia Cutânea Grave 
 Esses anticorpos reconhecem a RNA helicase codificada pelo gene 5 associado à diferenciação do melanoma (MDA5), uma proteína envolvida na resposta imune inata. Inicialmente, o anticorpo anti-MDA5 foi relatado como um autoanticorpo particular para DM clinicamente amiopático (CADM) e foi referido como anti-CADM-140; o autoantígeno alvo foi mais tarde reconhecido como o gene 5 ligado à diferenciação do melanoma (MDA5) [ 20 ]. A presença de anti-MDA5 está fortemente associada à doença pulmonar intersticial, incluindo um fenótipo rapidamente progressivo com alta morbidade e mortalidade (consulte "Doença pulmonar intersticial na dermatomiosite e polimiosite: manifestações clínicas e diagnóstico" ). Pacientes com DM MDA5 tendem a não ter envolvimento muscular, mas costumam ter artrite [22,23 ]. Além disso, existe um fenótipo cutâneo característico que inclui ulcerações sobre as pápulas e sinais de Gottron, pápulas e máculas palmar dolorosas, ulcerações orais e alopecia sem cicatrizes 
ES
Úlceras digitais ocorrem em > 50 % dos pacientes 
MII
Úlceras digitais são incomuns . Necrose digital relatada em 13% dos pacientes
Úlcera digital isquêmica típica em um paciente com ES (anti-Ro positivo). Há branqueamento sutil, cianose da pele , edema e teleangiectasias . 
Ulceração cutânea típica em paciente com dermatomiosite e anticorpos anti-MDA5. A úlcera perfurada tem uma borda eritematosa e não há outras características que indiquem uma forte etiologia isquêmica. 
( A) Úlcera digital isquêmica típica em um paciente com ES (anti-Ro positivo). O local e a aparência da úlcera na ponta do dedo médio esquerdo são consistentes com a etiologia isquêmica. Há branqueamento sutil e cianose da pele ao redor, junto com outras características "vasculares", incluindo dedos inchados e telangiectasias. ( B) Ulceração cutânea típica em um paciente com dermatomiosite e anticorpos anti-MDA5. A úlcera perfurada tem uma borda eritematosa e não há outras características que indiquem uma forte etiologia isquêmica. IIM: miopatia inflamatória idiopática; MDA5: gene 5 associado à diferenciação de melanoma
Anti-SAE, anti-NXP-2 e anti-TIF-1 cAnti-SAE: Associada a fenótipo clínico de DM. Alterações periungueais, porém sem relato FRy
Anti-NXP-2 : Menor prevalência de FRy ( 10 vs 20 %), porém alta prevalência de calcinose e edema cutâneo. Aumento prevalencia neoplasia. 
Anti-TIF-1γ : FRy ocorreu raramente , alta prevalencia de fotoeritema e lesões teleangiectásicas vermelho sobre o branco. Aumento prevalência de neoplasia. 
Manifestações cutâneas e anormalidades capilaroscópicas da prega ungueal em um paciente com dermatomiosite clinicamente amiopática (anti-SAE positivo) sem FRy
( A) Erupção cutânea extensora eritematosa com eritema periungueal. 
( B) O sinal do xale.
 ( C) Aumento visível dos capilares da prega ungueal. 
( D) Neovascularização aberrante e aumento capilar evidente na avaliação de maior aumento. SAE: pequena enzima modificadora semelhante à ubiquitina.
DERMATOMIOSITE JUVENIL 
Fenótipo clínico de DM
FRy : 
Parece ser menor prevalente que na DM no adulto
 - Está associado a presença dos anticorpos anti-sintetase, anti-SRP e anti-Mi-2
 
Pode persistir por muitos anos após a resolução das outras manifestações clínicas  
Sugerindo que os sintomas clínicos associados à vasculopatia são irreversíveis
Erupção papular rara na face extensora dos joelhos e cotovelos aos 14 anos
Capilaroscopia de prega ungueal de baixa e alta ampliação com 24 anos de idade demonstrando densidade capilar preservada, mas morfologia capilar anormal com capilares 'espesso' ramificados
Vasculopatia persistente na idade adulta após resolução da dermatomiosite juvenil
O paciente desenvolveu DMJ positiva para anti-PMScl (com sintomas de RP) aos 9 anos de idade.
 ( UMA e B) Erupção papular rara na face extensora dos joelhos e cotovelos aos 14 anos. 
( C e D) Capilaroscopia de prega ungueal de baixa e alta ampliação com 24 anos de idade demonstrando densidade capilar preservada, mas morfologia capilar anormal com capilares 'espesso' ramificados. Seus sintomas de RP permaneceram problemáticos, mas sua miopatia havia resolvido e o teste de anticorpos anti-PM-Scl foi negativo em testes repetidos quando adulto.
Outras características clínicas de vasculopatia na MII
CALCINOSE 
Cada vez mais considerada uma complicação vascular na ES, muitas vezes ocorrendo em focos isquêmicos nas mãos e em aspectos extensores das articulações - ocorre em cerca de 11% dos pacientes adultos com DM e parece estar associado a maior duração da doença, a presença de ulceração cutânea, bem como autoanticorpos anti-NXP-2, anti-MDA5 e anti-PM-Scl, sugerindo que a isquemia tecidual pode ser um importante condutor etiopatogênico da pele calcinos
HIPERTENSÃO PULMONAR 
ES : Associada a características de vasculopatia cutânea, como telangiectasias e densidade capilar reduzida na dobra ungueal 
MII: É incomum . A ocorrência de HP em IIM foi associada à presença do subtipo de DM, anticorpos anti-SSA, envolvimento cutâneo e microangiopatia periférica . 
A ocorrência de disfunção VE na ES (presente em ∼5% dos pacientes) está associada à presença de miosite associada à ES e um fenótipo vascular mais forte, com pacientes com uma história de DU com quase o dobro do risco de uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo de <55% . 
O risco de complicações cardíacas da ES pode ser modificado com terapia vasodilatadora, com o uso de bloqueadores de canais de cálcio associado a um menor risco de disfunção ventricular esquerda 
 Marcadores de lesão endotelial e vasculopatia digital podem estar associados a um risco aumentado de doença cardiovascular convencional em IIM [ 3 , 60 ].
Capilaroscopia = sobrevida / hp 
Anormalidades capilares nas pregas periungueais na MII
Aumento visível dos capilares da prega ungueal 
Neovascularização aberrante e aumento capilar evidente na avaliação de maior aumento
Capilares 'espesso' ramificados ocasionais (seta sólida) e micro-hemorragia (seta pontilhada) 
Avaliação funcional da vasculopatia 
Outras modalidades de imagem microvascular não invasiva
podem ser usadas para realizar a avaliação funcional da
microvasculatura periférica após provocação fisiológica ou
farmacológica em DTC. Ex: Estudos de imagem a laser Doppler
 e ultrassonografia Doppler também tem sido usada para avaliar
a vasculopatia digital em um pequeno número de pacientes
com DM
Evidência histológica de vasculopatia
Biópsia de pele e músculo
 Dermatomiosite : Depleção da densidade capilar geral dentro do músculo associada a dilatação dos capilares restantes. 
Tanto no DM adulto quanto no juvenil (DMJ), a extensão da perda capilar está fortemente associada à gravidade da doença muscular
Pode ocorrer edema do membro afetado. 
A inflamação da pele e do músculo em IIM (particularmente DM) é predominantemente perivascular e os vasos intramusculares têm evidências de hiperplasia endotelial e
trombo de fibrina resultando em obliteração luminal
Perivascular inflammatory infiltrate on muscle biopsy.
Anormalidades de NC em IIM estão associadas a inflamação perivascular mais grave em amostras de biópsia de pele obtidas de pacientes com sinal de Gottron ou pápulas palmares, sugerindo ligações entre patologia de pele / músculo e microangiopatia em locais distantes
O dano endotelial mediado pelo complemento dentro dos capilares endomisiais é considerado um importante evento inicial no DM e um precursor da inflamação linfocítica perivascular
Uma análise de anormalidades histológicas com base nas especificidades de anticorpos sugere que o infiltrado inflamatório peri-vascular é mais comum em pacientes portadores de Jo-1 (69%, aumentando para 89% quando presente ao lado de anticorpos Ro-52), PM-Scl (78%) e anticorpos anti-Mi-2 (83%), mas em apenas 20% são comparativamente menos frequentemente identificados em pacientes portadores de anticorpos anti-MDA5 (tipicamente associados com DM clinicamente amiopático) ou aqueles sem anticorpos identificáveis (40%) [ 97 ] Biópsias musculares de pacientes com DM com anticorpos anti-NXP-2 (associados a fraqueza muscular grave e isquemia muscular multifocal) mostraram ter densidade de arteríola preservada, mas uma prevalência maior de espessamento e trombose dentro das arteríolas perimisiais (junto com a superexpressão de VEGF sarcoplasmático) [ 98 ] Até o momento, nenhum estudo correlacionou achados histológicos de músculo ou pele em IIM com sintomas vasculares digitais, como RP.
Uso de vasculopatia em critérios de diagnóstico / classificação para MII
Tratamento da vasculopatia digital
CONCLUSÃO
A vasculopatia é uma das marcas patológicas das doenças do tecido conjuntivo, incluindo as miopatia inflamatória idiopática.
 As características da vasculopatia são freqüentemente negligenciadas na miopatia inflamatória idiopática e não incluídas nas abordagens de classificação atuais.
 Miopatia inflamatória idiopática poderia apoiar um trabalho valioso que explora o significado etiopatogênico e clínico da vasculopatia através das doenças do tecido conjuntivo.
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Obrigada!
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