Farmacologia dos antifúngicos

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Maria Luiza Maia – M3 
2021 FARMACOLOGIA 
Farmacologia dos antifúngicos 
INTRODUÇÃO 
 Os fungos são organismos eucarióticos 
 Possuem vias metabólicas são homólogas as hu-
manas (produção de energia, síntese de proteí-
nas e divisão celular) 
 Há maior dificuldade no desenvolvimento de anti-
fúngicos seletivos do que no desenvolvimento de 
antibacterianos – a principal estratégia é analisar 
as diferenças bioquímicas sendo o esterol da 
membrana uma grande diferença (colesterol x 
colesterol) 
 São microrganismos muito diferenciados com es-
trutura relativamente complexa 
 A patogenia das infecções fúngicas se baseia na 
interrelação entre o sistema imune do hospedeiro 
e a patogenicidade do fungo 
 O uso indiscriminado de antibacterianos alteraram 
a microbiota do ser humano, o que desencadeou 
a prevalência de alguns fungos que antes não 
causavam doenças e agora causam (imprescindí-
vel o uso racional de antimicrobianos) 
Fatores que contribuem para o aumento 
da incidência de infecções fúngicas 
 Uso indiscriminado de antibióticos de largo espec-
tro 
 Uso de corticoesteroides (imunossupressão) 
 Quimioterapia antineoplásica 
 Uso de cateteres e implantes permanentes 
 Utilização de drogas imunossupressoras 
 Pandemia do HIV/AIDS 
 Irradiação 
 
Alvos para os fármacos antifúngicos 
 
Antifúngico ideal 
 Amplo espectro de ação 
 Baixa toxicidade 
 Múltiplas vias de administração 
 Excelente penetração no líquido cefalorraquidiano, 
urina e osso 
Estratégias terapêuticas 
 Profilaxia – antifúngico para impedir que haja o 
desenvolvimento de uma infecção (pessoas imu-
nocomprometidas ou que vão fazer algum proce-
dimento cirúrgico) 
 Terapia empírica – empirismo embasado 
 Tratamento preemptivo – quando existe indicati-
vos mais específicos de infecção fúngica 
 Terapia específica – identificação concreta 
FÁRMACOS SISTÊMICOS DE COMBATE A 
MICOSES SUBCUTÂNEAS E SISTÊMICAS 
Anfotericina B 
 Polieno – agentes antifúngicos macrolídeos poli-
êncos desenvolvidos na década de 50 e derivados 
de espécies Streptomyces 
 Durante muito tempo foi o único tratamento para 
micoses sistêmicas (candidíase, meningite 
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criptocócica, aspergilose invasiva, zigomicose, 
coccidiodomiose, blastomicose e histoplasmose) 
 Estrutura molecular – porção polar e porção 
apolar (permite que se encroste na membrana) 
 Mecanismo de ação – entra na membrana plas-
mática fúngica e forma um poro (ionóforo) que 
resulta num descontrole hidroeletrolítico 
 Tem uma afinidade ao ergosterol (fungo) 500 ve-
zes maior que o colesterol (mamífero) – alguns 
fungos adquiriram resistência substituindo o er-
gosterol na sua membrana 
 Formulações – buscam reduzir a toxicidade em 
uma concentração plasmática eficiente 
 
 Farmacocinética (não possui boa absorção) 
 Via oral – fungos no TGI 
 IV – infecções sistêmicas 
 Intratecal – meningite coccidioide 
 Tópica – injeção subconjuntival direta 
 Tem baixa metabolização 
 Excreção lenta pelo rim e pela bile 
 Indicações terapêuticas 
 Indicações contra protozoários – leishmani-
ose 
 Padrão ouro no tratamento das infecções 
disseminadas (aspergilose e candidíase) 
 Pode atuar contra Candida spp., Cryptococcus 
neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histo-
plasma capsulatum, Sporotrix schenckii, Coc-
cioides immitis, Paracoccidioides braziliensis, 
Aspergillus spp., penicillium marneffei e agen-
tes da mucormicose 
 Ação sinérgica com a flicitosina 
 Não deve ser associada com os azóis (reduz 
o local de ligação da anfotericina) 
 Efeitos adversos 
 Febre, calafrios, insuficiência renal, hipoten-
são e anemia 
 Tempestade de citocinas – pode ter sintomas 
controlados com o uso de corticoides e anti-
piréticos 
 Hipotensão e anafilaxia em indivíduos mais se-
veramente atingidos 
 Hipopotassemia 
 Toxicidade renal relacionada a dose, isquemia 
renal (vasoconstrição das arteríolas aferen-
tes), redução da função renal (ter cuidado 
com outros fármacos nefrotóxicos) – podem 
ser utilizados infusão de solução salina normal 
ou de fármacos de formulação lipídica para 
amenizar os sintomas 
 Outras toxicidades são distúrbios acidobási-
cos, alteração da função hepática, trombo-
flebite local (IV), neurotoxicidade (intratecal), 
erupção cutânea (tópico) 
Flucitosina 
 Pirimidina fluorada descoberta em 1957 
 Mecanismo de ação – captação pelas células fún-
gicas (permeia pela citosina permeasse, especí-
fica das células fúngicas), citosina desaminase 
transforma ela em 5-fluoruracila (5-FU), essa é 
transformada em monofosfato ácido 5-fluorode-
soxiuridina, que entra como um falso substrato 
para a síntese de ácidos nucleicos e proteínas 
inibindo a enzima timidinato sintase 
 Tem um espectro de ação mais estreito que a 
anfotericina B 
 Normalmente é utilizada em associação com ou-
tros antifúngicos devido ao aparecimento de re-
sistência (mutações da citosina permeasse ou ci-
tosina desaminases) 
 Indicações terapêuticas 
 Criptococcus neoformans, Candida spp. (fluci-
tocina e anfotericina B) e agentes da cromo-
blastomicose (flucitosina + itraconazol) 
 Efeitos adversos 
 Náuseas, vômito e diarreia 
 Enterocolite grave e distúrbios das enzimas 
hepáticas 
 Supressão da medula óssea 
 Contraindicada na gravidez por ser teratogê-
nica 
FÁRMACOS INIBIDORES DA VIA DE 
SÍNTESE DO ERGOSTEROL 
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Derivados azólicos 
 Inibidores da enzima 14-alfa-desmetilase (trans-
forma o lanosterol em ergosterol) – acúmulo de 
lanesterol leva a desagregação dos fosfolipídeos 
comprometendos as funções enzimáticas ligadas 
as membrana o que inviabiliza o crescimento fún-
gico 
 Imidazois e Triazois 
 
 Mutações das enzimas do P450 fúngico e hipe-
rexpressão de proteínas transportadoras de 
efluxo de múltiplos fármacos 
 Indicações terapêuticas múltiplas 
 Pode atuar contra Candida spp., Cryptococcus 
neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histo-
plasma capsulatum, Coccioides spp., Paracoc-
cidioides braziliensis e fungos dermatófitos 
 Tem atividade intermediária contra o Asper-
gillus spp. e Scedosporium schenckii 
 Contraindicados para gestantes a menos que 
o benefício potencial supere os riscos ao feto 
(teratogênico) 
IMIDAZOIS 
 Menor especificidade pelas enzimas do CYP450 
dos fungos do que dos mamíferos quando com-
parados aos triazois – maior incidência de intera-
ções e efeitos adversos 
 Possuem alto risco de hepatotoxicidade – exige 
um monitoramento das enzimas hepáticas 
 Deve ser dada preferência as preparações tópi-
cas 
 Cetoconazol 
 1° azol utilizado para tratar infecções fúngi-
cas sistêmicas 
 Seu uso foi substituído pelo itraconazol no 
tratamento de todas as suas micose 
 Inibe a síntese de esteroides adrenocorticais 
e de testosterona em doses elevadas (esse 
efeito adverso foi redirecionado para o tra-
tamento da síndrome de Cushing, inibe a pro-
dução excessiva de cortizol) 
 A inibição do citocromo pode interferir na 
metabolização de outro fármacos 
TRIAZOIS 
 Itraconazol 
 Disponível em formulações oral e intravenosa 
 Tem ampla distribuição exceto no TCR, urina 
e saliva 
 É metabolizado no fígado se transformando 
em um metabólito ativo e aumentando o 
tempo de ação (hidroxi-itraconazol) 
 Indicado para dermatofitoses e onicomicoses 
(alta afinidade pela queratina), fármaco de es-
colha contra infecções fúngicas não menin-
ges, raramente utilizado contra aspergilose e 
candidíase, tem grande teratogenicidade 
 Efeitos adversos – hepatotoxicidade, náu-
seas, vômito, diarreia, dor abdominal, hipopo-
tassemia, edema de pés e queda de cabelo 
 Fluconazol 
 Alta biodisponibilidade oral e sofre livre difu-
são no LCR, no escarro, na urina e na saliva 
 Tem o maior índice terapêutico entre os azois 
– menor quantidade interações com as enzi-
mas do CYP450 e melhor tolerância gastrin-
testinal 
 Indicado para meningite criptocócica em paci-
entesHIV positivos após estabilização do 
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quadro clínico utilizando a anfotericina B por 
2 a 3 semana, formas não meníngeas de 
criptococose, tratamento de forma neuroló-
gica da coccidiodomicose, é utilizado na candi-
díase, na profilaxia contra infecções fúngicas 
invasivas em receptores de transplantes de 
medula e não é efetivo contra aspergilose e 
outros fungos filamentosos 
 
 Possui como efeitos adversos náuseas, vô-
mito, dor abdominal, diarreia, em menor quan-
tidade alopecia reversível com terapia oral 
prolongada e foram relatados casos raros de 
síndrome de Stevens-Johnson e insuficiência 
hepática 
 Voriconazol 
 Tem estrutura relacionado com o fluconazol 
 Disponível por via oral ou intravenosa 
 Tem cinética de ordem 0 (depende da dose) 
 Indicado no tratamento da aspergilose inva-
siva, candidemia e outros fungos filamentosos 
 
 Tem como efeitos adversos a hepatotoxici-
dade, arritmia cardíaca, concentrações ele-
vadas ainda podem causar alucinações visuais, 
auditivas e rash cutânea 
 É teratogênico 
 Posaconazol 
 Semelhante ao itraconazol 
 Ampla distribuição nos tecidos 
 Membro dos azois com maior espectro de ati-
vidade 
 Indicado no tratamento e profilaxia de infec-
ções invasivas por Candida spp. e aspergilose 
em pacientes gravemente imunocomprometi-
dos, infecções fúngicas invasivas causadas 
por Scedosporium e Zygomycetes e é o único 
agente com atividade significativa contra mu-
cormicoses (oportunista) 
 
 Os efeitos adversos são náuseas, vômitos, di-
arreia, dor abdominal e cefaleia (comum), 
pode ocorrer erupção cutânea, hipopotasse-
mia, trombocitopenia e alterações das provas 
de função hepática 
 É teratogênico 
 
Terbinafina 
 É uma alilamina sintérica 
 Inibe a esqualeno epoxidase (transforma o esqua-
leno em lanosterol) 
 Farmacocinética 
 Biodisponibilidade reduzida devido ao metabo-
lismo de primeira passagem 
 Composto fungicida queratinofílico, altamente 
lipofílico, ativo em uma ampla gama de pató-
genos da pele 
 Ainda não foi observado nenhum problema de 
teratogenicidade 
 Não é recomenda em pacientes com insufici-
ência renal e hepática (metabolização e ex-
creção) 
 Indicada para dermatofitoses em especial as 
onicomicoses ((afinidade com a queratina) 
 
 Possui efeitos adversos raros que são o descon-
forto gastrointestinal, cefaleia, exantema, hepa-
totoxicidade, síndrome de Stevens-Johnson, 
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neutropenia e exacerbação de psoríase ou lúpus 
eritematoso cutâneo subagudo 
EQUINOCANDINAS 
 Caspofungina, micafungina e anidulafungina 
 Micropeptídeos semissintéticos derivados de pro-
dutos naturais 
 Mecanismo de ação – inibem de maneira não 
competitiva a síntese de 1,3-beta-D-glicanos que 
ajudam a manter a estrutura da parede celular 
fúngica, assim a célula é encaminhada para a lise 
(o fungo não consegue comportar a pressão os-
mótica) 
 
 São indicadas no tratamento da aspergilose e da 
candidíase resistentes a outros tratamentos 
(emergências) 
 Caspofungina utilizada para o tratamento da 
candidíase e de formas daa aspergilose inva-
siva refratárias à anfotericina B 
 MIcafungina utilizada no tratamento da 
candidíase mucocutânea e da candidemia 
 Anidulafungina utilizada no tratamento da 
candidíase esofágica e invasiva 
 
 Normalmente são bem toleradas, mas pode oca-
sionar liberação de histamina, cefaleia, febre 
(caspofungina), provas de função hepática anor-
mais e raramente hemólise, tem potencial tera-
togênico (estudos em animais) 
 
 
 A caspofungina é utilizada para o tratamento da 
candidíase 
GRISEOFULVINA 
 Derivada do Penicillium griseofulvum 
 Mecanismo de ação – inibe a mitose dos fungos 
se ligando a tubulina e a uma proteína associada 
aos microtúbulos rompendo a organização do fuso 
mitótico (fungestático) 
 Farmacocinética 
 Boa absorção por VO e melhorada com ali-
mentos ricos em gordura 
 Boa distribuição em tecidos queratinizados e 
adiposo 
 Indicada contra dermatóficos, caiu um pouc em 
desuso em função do itraconazol e da terbinafina 
que apresentam maior eficácia e segurança 
 
 Baixa incidência de reações adversas, mas pode 
causar um amplo espectro de reações 
 Contraindicado na gestação 
 É um indutor do CYP450 (interações medicamen-
tosas) 
 Aumenta o metabolismo da varfarina 
 Diminui a eficácia de anticoncepcionais com 
baixo teor de estrogênio 
FÁRMACOS TÓPICOS UTILIZADOS 
CONTRA MICOSES CUTÂNEAS 
Nistatina 
 Polieno muito semelhante a anfotericina B (for-
mação do poro 
 Indicada no tratamento da candidíase acometendo 
a pele, mucosa oral e vaginal 
 Não é utilizada por via parenteral (alta toxicidade), 
a administração deve ser tópica ou oral (atua no 
próprio TGI, tem uma péssima absorção) 
 
Azólicos tópicos 
Maria Luiza Maia – M3 
2021 FARMACOLOGIA 
 Imidazois tópicos – tratamento de dermatite se-
borreica, ptiríase versicolor (pano branco), der-
matófitos, candidíase oral e vuvlvovaginal, os efei-
tos adversos estão associados ao uso tópico (der-
matite de contato, irritação vulvar e edema) 
 
Inibidores da esqualeno epoxidase 
 Alilaminas sintéticas (terbinafina, naftifina e amo-
rolfina) 
 Benzilamina (butenafina) – utilizada principal-
mente contra as tinhas 
 Mais efetivos que os azólicos tópicos contra der-
matofitoses comuns