Patogenia da Dengue

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Patogenia da Dengue
Etiologia da Dengue
O que é dengue? 
- Dengue é uma doença viral transmitida pelo mosquito Aedes aegypti e que ocorre em áreas tropicais e subtropicais. Pessoas infectadas com o vírus pela segunda vez têm um risco significativamente maior de desenvolver doença grave. 
- Os sintomas são febre alta, erupções cutâneas e dores musculares e articulares. Em casos graves, há hemorragia intensa e choque hemorrágico (quando uma pessoa perde mais de 20% do sangue ou fluido corporal), o que pode ser fatal.
- O tratamento inclui ingestão de líquidos e analgésicos. Os casos graves exigem cuidados hospitalares.
- Essa doença não é importante só no Brasil, é acometida no mundo inteiro principalmente em países tropicais.
Justificativa de estudarmos a dengue 
- A dengue é a mais importante virose transmitida por atrópodes que acomete o homem em termos de morbidade e mortalidade, sendo classificada como uma arbovirose;
Arbovirose
- Arboviroses são as doenças causadas pelos chamados arbovírus, que incluem o vírus da dengue, Zika vírus, febre chikungunya e febre amarela. A classificação "arbovírus" engloba todos aqueles transmitidos por artrópodes, ou seja, insetos e aracnídeos (como aranhas e carrapatos).
- Existem 545 espécies de arbovírus, sendo que 150 delas causam doenças em seres humanos.
Classificação:
- ssRNA + (RNA fita simples positivo) envelopado;
· Família: Flaviridae 
· Gênero: Flavivirus 
· Grupo: Dengue, 5 sorotipos 
Sorotipos
- Encontramos cinco sorotipos, destes quatro são encontrados no Brasil:
· Dengue Tipo 1: Chegou ao BR em 1986;
· Dengue Tipo 2: Chegou ao BR em 1990;
· Dengue Tipo 3: Chegou ao BR em 2000;
· Dengue Tipo 4: Chegou ao BR em 2010 > é o sorotipo mais raro;
· Dengue Tipo 5: Surgiu na Ásia em 2013;
- A pessoa pega dengue novamente SIM, mas por OUTRO sorotipo, afinal criamos imunidade contra o sorotipo que pegamos. Pode acontecer de a segunda infecção ser mais forte.
Genoma do vírus da Dengue
- Genoma composto por vírus de RNA fita simples positiva (ssRNA+) envelopados;
- Genoma composto por 10 genes, que irão codificar proteínas;
- São traduzidas em 10 proteínas:
· 03 proteínas estruturais > importantes para constituição do capsídeo viral;
· 07 proteínas não estruturais > enzimas que vão auxiliar no domínio celular e participar da síntese de proteínas estruturais;
- É por isso que os vírus dependem de outra célula: são tão simples que se tornam parasitas obrigatórios, dominando a maquinaria celular e a usando para se multiplicar.
- Vírus demonstram o que é ser sucinto: só tem o essencial. 
Proteínas Estruturais
- Proteínas importantes para a constituição do capsídeo viral:
Ptn E relacionada ao envelope, estão dispostas em dímeros na membrana plasmática (que ajuda a proteger contra o ataque do SI > complemento);
- Ptn C proteína do nucleocapsídeo;
- Ptn M proteína associada à membrana;
Proteínas não estruturais
Proteína NS-1: 1ª proteína não estrutural;
Replicação do vírus da Dengue
- Vírus de RNA fita simples (ssRNA+) com genoma de fita simpels são capazes de sintetizar proteínas diretamente de sua fita positiva;
- Uma vez que ocorra adsorção e desnudamento, o material genético está pronto para ser anexado aos ribossomos, que traduzem as proteínas virais importantes para multiplicar material e sintetizar capsômeros;
1. Adsorção
2. Penetração + desnudamento
3. O desnudamento libera o RNA e as proteínas virais
4. Replicação do RNA pela RNA polimerase dependente de RNA viral > fita negativa é transcrita a partir do genoma viral positivo 
5. Tradução e síntese das proteínas virais
6. Maturação e liberação
- Células infectadas: MO, NO, CD, LINF B, hepatócitos, MM esquelético liso e células endoteliais. 
- Alguns vírus conseguem entrar com o capsídeo no citoplasma, mas não é comum.
- Como se trata de um vírus RNA fita simples positiva, já está pronto para que os ribossomos o traduza.
- Libera-se a partir do sequestro de membrana plasmática: envelope.
Dímero da proteína E: para que ocorra desnudamento do material, sofre uma alteração de conformação, sofre abertura para que possa passar o material genético. 
Epidemiologia
- Ao longo dos anos os sorotipos prevalentes vão mudando; 
- Nos anos 90, tínhamos somente o sorotipo 1. A partir dos anos 90 foi introduzido sorotipo 2, por volta de 2000/2005 foi introduzido sorotipo 3 e partir de 2010 sorotipo 4 que ainda é o mais raro.
Diferenças
- Endemia = A endemia não está relacionada a uma questão quantitativa. É uma doença que se manifesta com frequência e somente em determinada região, de causa local. A Febre Amarela, por exemplo, é considerada uma doença endêmica da região norte do Brasil.
Surtado: Doença que sempre tem uma incidência dentro de uma faixa considerada normal, dentro do desvio padrão para + ou para -. Endemia não tem a ver com território e sim com desvio padrão. Quando estiver dentro do desvio padrão / média, é uma doença endêmica. 
- Surto = Acontece quando há um aumento inesperado do número de casos de determinada doença em uma região específica. Em algumas cidades, a dengue, por exemplo, é tratada como um surto e não como uma epidemia, pois acontece em regiões específicas como um bairro.
- Epidemia = Uma epidemia irá acontecer quando existir a ocorrência de surtos em várias regiões. A epidemia a nível municipal é aquela que ocorre quando diversos bairros apresentam certa doença, a nível estadual ocorre quando diversas cidades registram casos e a nível nacional, quando a doença ocorre em diferentes regiões do país. 
Surtado: epidemia superou o desvio padrão / média de X doença.
- Pandemia = A pandemia, em uma escala de gravidade, é o pior dos cenários. Ela acontece quando uma epidemia se estende a níveis mundiais, ou seja, se espalha por diversas regiões do planeta. 
Incidências
Os sorotipos predominam de acordo com a região do país.
- Em GO e MG ocorre predomínio de sorotipo 1;
- RJ tem incidência de tipo 4 (único estado com essa prevalência);
- A dengue também tem maior incidência nas estações chuvosas como dezembro, janeiro e maio. É um padrão que se repete ao longo dos anos. 
Vetor
- O que está atribuído a incidência aos países tropicais? Deve-se ao vetor da dengue: Aedes aegypti. 
- É uma arbovirose: vírus nascido do artrópode
· Gênero: Aedes
· Espécie: Aedes aegypti + Aedes Albopictus 
· Fêmea hematófaga: repasto sanguíneo
- O albopictus tem um traço longitudinal ao passo que o aegypti tem várias linhas em liras.
- O aegypti é mais urbano e tem mais hábitos diurnos.
- Esses mosquitos gostam de clima quente e úmido, seja em ambiente de mato ou em ambiente urbano. 
Ciclo de vida do vetor 
1. A mosquita fêmea prenha infecta individuo doente, através da picada (por isso ela é hematófaga);
2. Bota os ovos que emergem larvas em ambientes úmidos;
3. Estágios larvais: do primeiro ao quarto;
4. Torna-se uma pupa em cinco dias;
5. Torna-se adulto através de maturação e eclosão em sete dias;
6. No oitavo dia já pode acasalar (24h após tornar-se adulto).
7. A mosquita prenha torna-se hematofága, dando continuidade ao ciclo de vida do vetor e do vírus.
- A mosquita ovipõe em locais úmidos, mesmo que fique seco os ovos conseguem sobreviver.
- Além disso, ela também pode transmitir o vírus para os ovos.
Fisiopatogênese da dengue no hospedeiro
1. Durante o dia, transmissão pela saliva da mosquita
2. Vírus replica nos tecidos e linfonodos próximos da inoculação
3. Novos vírus disseminam-se hematogenicamente e infectam novas células
4. Mosquitos se infectam a partir dos vírus na circulação
5. O hospedeiro desenvolve febre enquanto do sistema imune destrói células infectadas
- O vírus da dengue tem capacidade de infectar várias células em vários tecidos, não tem uma predileção. 
- Pode parasitar MO, hepatócitos, células endoteliais, musculares...
- O pico de maior viremia é no 3º dia após o inicio dos sintomas.
- Disseminação hematogênica 
Resposta Imune Eficaz 
- O melhor programa de combate é de citocinas TH1: 
- TH1 provoca ativação clássica de MO > TNF alfa e IL1 > manifestações agudas sistêmicas- Muitas vezes o mal estar e sinais clínicos mais evidentes são produzidos pela reação do SI (repercussão clinico patológico) 
D E N G U E C L Á S S I C A
Quadro Clínico da Dengue Clássica
- Se a pessoa já tem imunidade contra X sorotipo, se ‘’pega’’ novamente, sente um pequeno mal estar mas logo já retorna visto que o SI já reconhece o sorotipo;
· Quadro clínico com duração de 2 a 7 dias;
· Febre alta de inicio abrupto, 39 a 40ºC;
· Cefaleia;
· Adinamia;
· Mialgia;
· Artralgia;
· Dor retro ocular;
· Anorexia;
· Nauseas; 
· Vômitos;
· Diarreia; 
· Exantema maculo-papilar (RASH) no 3º ao 4º dia > ocorre em 50% dos casos e atinge face, tronco e membros > cede a digito-pressão
· Convalescença: astenia e depressão > pode pendurar por semanas
- Além desses sintomas pode ainda ocorrer:
· Manifesações hemorrágicas discretas: epixstase, gengivorragia, petéquias, metrorragias espontâneas > cursa com prova do laço positiva.
- Exantemas podem ser mobiliforme ou escalatiniforme. O exantema do tipo mobiliforme da dengue ocorre devido à uma vasculite sem extravasamento de sangue, há um papel do SI sob esse fenômeno.
- Se o exantema cede a digito-pressão não houve extravasamento de sangue para o interstício.
- Esses sintomas variam de pessoa para pessoa, vai do organismos. Como o RASH, aparece em 50% dos casos > podemos falar que os sintomas gerais são causados basicamente pelo nosso próprio sistema imunológico. Por isso cada um pode manifestar sinais diferentes
Exames Solicitados
Hemograma
· Leucopenia (pode ocorrer) > o vírus dengue pode ter certa predileção por células de medula óssea;
· Plaquetopenia (pode ocorrer) > é provável que o vírus também tenha predileção por megacarócitos que produzem as plaquetas;
· Linfócitos atípicos (pode ocorrer) > fortes indícios de doença viral;
· Linfocitose (pode ocorrer);
· Hematócrito esperado é até 45% | hemoconcentração;
- Doenças bacterianas não produzem linfócitos atípicos, é comum que tenha linfocitose com desvio a esquerda, diferente dos vírus que é mais comum encontramos leucopenia. 
Transaminases
· Elevação de transaminases (AST - TGO | ALT - TGP) S/O > o vírus da dengue também pode favoritar os hepatócitos, inflamam o fígado que ultrapassa o rebordo costal (limite da borda costal) = hepatomegalia;
· TGO e TGP aumentam de 2 a 5x seu valor;
Prova do Laço
- É um teste que se faz para ‘’verificação’’;
- Desenha-se um quadrado de 2,5 por 2,5 no braço da pessoa;
- Calcular média da PA > somar PAS + PAD / 2;
- Comprimir o manguito nessa média por 5 minutos em adultos. Contar quantas petéquias formaram-se no quadrado;
· Negativo: de 0 a 5 petéquias;
· Suspeito: de 5 a 20 petéquias;
· Positivo: 20 ou mais petéquias;
- Em crianças o manguito deve permanecer comprimido por 3 minutos e a dengue é confirmada com 10 petéquias.
D E N G U E G R A V E
- Não se sabe exatamente o por que algumas pessoas tem dengue clássica e outras tem dengue grave, existem teorias para tentar explicar:
Teorias sobre a patogênese da dengue grave
- Teoria da facilitação dependente de Anticorpos:
- Teoria mais aceita e mais defendida;
- Diferenças na virulência entre cepas;
- Presença de AC não neutralizantes para uma segunda infecção;
· Explica a dengue como consequência de infecções prévias de outros sorotipos de dengue, ou seja, é provável que o ser desenvolva dengue grave por já ter tido dengue por outro sorotipo, já desenvolveu imunidade duradoura (memoria imunológica);
· Num segundo instante é contaminado por um segundo sorotipo;
· A resposta prévia contra o outro sorotipo é ativada e aqueles AC prévios ao invés de combater esse segundo sorotipo, não combate de maneira eficaz = não consegue neutralizar o vírus = vem a ação dos MO;
· Quando os MO vão lá fagocitar achando que o vírus está bloqueado pelos AC, o vírus infecta e domina o MO daí.
· MO parasitados liberam MUITAS citocinas = processo inflamatório SUPER AGUDO = queda de plaquetas, rash, lise celular = hemorragia.
- Explica a febre hemorrágica.
- MO ativados liberam: 
· Tromboplastina = coagulação e plaquetopenia;
· Proteases ativadas = lise celular
- Teoria da virulência viral:
- Teoria menos aceita;
· O desenvolvimento da dengue grave se deve ao fato de que existem cepas virais na população que são mais virulentas que as virais, então quando o individuo contrai tal cepa viral super patogênica desenvolve dengue grave.
- Resposta imune e ‘’tempestade de citocinas’’
· Tenta atribuir a evolução da dengue como uma consequência pertinente de particularidades imunológicas de cada pessoa;
· Na presença desse vírus o SI responde de uma maneira tão grave que se torna fatal;
· Super ativação de MO > citocinas > quadro clinico grave.
Quadro Clínico da Dengue Hemorrágica
- Defervecência da febre: do 3º ao 7º dia.
- Atenção após o 3º dia, ele piora com os sinais de alarme:
Sinais de alarme:
· Febre não cessa;
· Dor abdominal intensa e continua > associada a hepatomegalia;
· Vômitos persistentes; 
· Derrames cavitários;
· Sangramento de mucosas;
· Letargia;
· Irritabilidade;
· Hepatomegalia (>2cm a mais do rebordo costal);
· Aumento de hematócrito; 
· Queda de plaquetas;
- Piora do quadro apresenta sinais de choque como:
· PA convergente > a PAS reduz e se aproxima da PAD, com diferença de 20mmmHg;
· Hipotensão arterial
· Hipotensão postural;
· Extremidades frias;
· Cianose;
· Pulsos rápidos e finos;
· Perfusão periférica lenta (TEC > 2seg);
Hemorragias graves
- Volume critico de plasma é perdido através do extravasamento;
- Vulnerável a sofrer hemorragias (plaquetopenia e hemoconcentrado)
- Ulcera péptica ou gastrites;
- Hematócrito alto;
SUSPENDER USO!
· Ingestão de ácido acetil salicílico (AAS);
· Anti-inflamatórios não esteroides (AINES);
· Anticoagulantes;
- AINES bloqueiam COX-1 e consequentemente tromboxanos, super importantes para a coagulação sanguínea; 
- Não suspender irá vulnerabilizar ainda mais as hemorragias;
- Os AAS atuam como corticoides não esteroidais, bloqueiam COX-1;
Síndrome de Reye
- Complicação grave ocasional que ocorre em pacientes com infecção viral em uso de AAS e AINE (que bloqueiam COX-1);
- NÃO É EXCLUSIVA DA DENGUE, mas infecções virais onde o paciente está em uso de AAS e AINE, no caso da dengue ainda é pior pois ainda favorece processos hemorrágicos;
- Dias após a infecção inicial ter retrocedido;
- Hepatite grave e edema cerebral (dor, ECG rebaixada);
- Vômito persistente;
- Exibe sinais de disfunção cerebral como:
· Sonolência extrema 
· Comportamento combativo >
- Coma e morte;
Disfunções graves de órgãos
Fígado:
· AST / ALT aumentados;
· Aumento do tempo de protrombina (TP) > disfunção hepática importante;
SNC:
· Convulsões;
· Irritabilidade;
· Polineuropatias;
· Meningites; 
Coração:
· Arritmias;
· Inversão de onda T;
· Disfunções ventriculares;
Estradiamento clínico e conduta
Os pacientes suspeitos de dengue podem ser classificados em quatro grupos:
· Grupo A: não apresentam sinais de alarme, jovem, sem comorbidades ou doenças prévias > mandar para casa para hidratar e repousar, acompanhamento ambulatorial; 
· Grupo B: não apresentam sinais de alarme, porem já tem uma doença de base (cardiopata, pneumopata), bebê, gestante > precisa de mais atenção, faz um acompanhamento através de um leito de observação para ver como vai ser a avaliação clinica do paciente;
· Grupo C: sinais de alarme + doença de base > leito de internação | enfermaria até que estabilize;
· Grupo D: sinais de alerta culminando em dengue grave > leito de emergência | UTI.
J U N Ç Ã O
Recuperação
- Reabsorção do conteúdo extravasado;
- Normalização do débito urinário;
- RASH desaparece;
Confirmação Laboratorial
- Exames positivos: confirmam
- Exames negativos: repetir coleta e exame
Teste Rápido
- Deve ser feito até no máximo 5º dia, após isso resultado inconclusivo > aproveitar pico de hiperemia (do 2º ao 4º dia);
· Detecção de AG virais: NS1;
· Pesquisa conjunta de IgM, IgG e NS1;
Método ELISA
- Após 6º dia;
- Laboratorial;
· IgM
Isolamento Viral
- Até 5º dia;
- Amplificar o material genético viral, visualiza suapresença e comprova o diagnostico para dengue;
· RT | PCR (reação em cadeia de polimerase)
Imunohistoquímica
- Presença de AC e o vírus propriamente dito no sangue do paciente.
Evolução Clínica e Laboratorial da Dengue
OBSERVAÇÕES:
- A dipirona não é considerada um AINE, o efeito dela é anti térmico. Acredita-se que tenha grande afinidade por COX-3. 
- Dipirona 6/6h.
- Prefere-se prescrever dipirona, pois o paracetamol pode ser hepatotóxico;