Lista de Exercícios - Genética Humana - Câncer

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1. O câncer é uma doença monogênica ou multifatorial? Justifique. 
Resposta: O câncer é um conjunto de doenças multifatoriais. Diversos fatores podem contribuir para o desenvolvimento da doença: existem tipos de cânceres que são causados por mais de um gene, existem cânceres que são provocados por fatores ambientais (como produtos químicos, radiação UV, alimentação processada, alcoolismo, cigarro/fumo, etc.) que são mutagênicos, entre outros fatores que contribuem para a doença. 
2. Defina duas principais categorias de genes atuando no câncer e a manifestação de mutações (perda/ganho função; dominante/recessiva) mais comum para cada uma.
Resposta: As principais categorias de genes que atuam no câncer são genes condutores, genes passageiros, genes supressores de tumor e os proto-oncogenes. As mutações que ativam os proto-oncogenes podem variar: mutações pontualmente específicas, causando a desregulação ou a hiperatividade de uma proteína à translocação cromossômica, que guiam a superexpressão de um gene à amplificação gênica. A mutação mais comum em genes supressores de tumor são mutação de perda de função e requer mutação em ambos os alelos. Esse tipo de mutação pode ser nonsense, missense, frameshift, deleções gênicas ou deleções cromossômicas. 
3. Cite duas diferenças entre tumores benignos e tumores malignos (câncer). 
Resposta: Tumores malignos são capazes de atingir outros tecidos e sofrer metástase, já os tumores benignos é restrito à um tecido. Outra característica importante, é seu tamanho e sintomas: os tumores benignos tendem a ser parecidas com a célula do paciente, enquanto os tumores malignos se multiplicam rapidamente e podem inflar órgãos. 
4. Discuta porque a maioria dos tumores ocorre majoritariamente em pessoas mais velhas. 
Resposta: Devido ao acúmulo de mutações ao longo da vida (envelhecimento, exposição a fatores mutagênicos e tóxicos, acúmulo de ROS, etc.)
 5. O hábito do tabagismo é um dos fatores ambientais mais fortemente associados ao câncer de pulmão e de cabeça e pescoço. Proponha um modelo que explique porque apenas parte dos fumantes com o mesmo nível de tabagismo desenvolve câncer.
Resposta: A enzima AHH é uma proteína indutível envolvida no metabolismo dos hidrocarbonetos policíclicos, como as da fumaça do cigarro. A AHH converte hidrocarbonetos em uma forma de epóxido que é excretada mais facilmente pelo organismo, mas também é cancerígeno. O gene que codifica a AHH é induzível por fumaça de cigarro, mas a indutibilidade é variável na população devido aos diferentes alelos para o locus desse gene. As pessoas portadoras de alelos de alta indutibilidade têm risco maior de desenvolver câncer de pulmão. 
 6. O retinoblastoma é um tumor infantil que se origina durante o desenvolvimento da retina. Cerca de 40% dos casos são familiares e neste contexto os tumores comumente são bilaterais e multifocais (vários focos de origem na retina), com diagnóstico mais precoce. O restante dos pacientes (a maioria) são casos esporádicos, em geral com apresentação clínica unilateral e unifocal (só um foco tumoral na retina). 
a) Qual seria o mecanismo mais provável de origem do retinoblastoma nos casos familiais? No que diferem dos casos esporádicos?
Resposta: No caso familial, a criança herda o alelo mutante no locus do retinoblastoma do pai heterozigoto ou do pai com mosaicismo na linhagem germinativa para essa mutação (RB1). Nessas crianças, as células da retina que se parecem com todas as outras células do organismos, já estão carregando um alelo RB1 defeituoso herdado. As células da retina com um alelo defeituoso sofre mutação somática ou alteração no alelo normal remanescente, levando a perda de ambas as cópias de RB1 e iniciando o desenvolvimento de um tumor em cada uma das células. Como a chance de ocorrer uma nova mutação somática é muito alta, ocorre em mais de uma célula e, portanto, multifocal. 
Nos casos esporádicos, ambos os alelos sofrem mutação e inativação aleatória e a criança não carrega uma mutação RB1 herdada através da linhagem germinativa. Como dois eventos são raros, normalmente há um único tumor clonal e o retinoblastoma é detectado em uma localização em apenas um olho. 
Além disso, a idade média da forma esporádica é na primeira infância - mais tarde que na fase hereditária. 
 b) Joana teve retinoblastoma quando criança. Sua filha Roberta tem 1 ano e acaba de ser diagnosticada com a mesma condição: síndrome de predisposição ao câncer. Joana está grávida novamente e preocupada com a hipótese de que outro filho também desenvolva o tumor. Considerando que a penetrância das mutações no gene causador RB1 é de 90%, qual o risco de que essa outra criança venha a ter este câncer? 
Resposta: 90% - Para a criança apresentar o fenótipo, ela deve sofrer uma mutação no alelo normal desse gene.
7. Realizando-se o sequenciamento do exoma de um câncer de mama foi detectada mutação no gene BRCA1 (gene supressor tumoral), levando à perda de função, em 100% das sequências obtidas, em heterozigose (frequência alélica ~50%). 
A presença de mutação em heterozigose do gene BRCA1 em 100% das células do tumor pode indicar algo a ser averiguado? 
Resposta: Deve verificar se na família há casos de câncer de mama, já que o BRCA1 também é responsável em até 20% dos cânceres de mama em homens.
8. Discuta o papel do teste genético em painel de genes de predisposição a câncer para mulheres com câncer de mama, discernindo entre diferentes situações de história familiar de câncer: negativa e histórico familiar de câncer de mama.
Resposta: A população geral tem 12% de chances de desenvolver câncer de mama, portanto, um teste genético para mulheres sem histórico familiar é interessante para saber qual gene está mutado. Em mulheres com histórico familiar há um elevado risco em relação à população em geral, portanto, testes genéticos para a predisposição são indicados, como por exemplo, o caso da Angelina Jolie (mutação em BRCA1).