SOP - Síndrome dos ovários policísticos

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MÓDULO SAÚDE DA MULHER – Carolina Alves Marques
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sindrome dos ovarios policisticos - sop
DEFINIÇÃO: disfunção hormonal que cursa com anovulação crônica e hiperandrogenismo.
SINÔNIMOS: Síndrome de Stein-Leventhal; Anovulação hiperandrogênica.
EPIDEMIOLOGIA
· SOP é a causa + comum de hiperandrogenismo e hirsutismo;
· SOP é a principal patologia ginecoendócrina – prevalência ~10%;
· Manifesta-se desde a adolescência com distúrbio menstrual e hiperandrogenismo cutâneo, em geral, passando por infertilidade na idade adulta e podendo evoluir para maior risco de desenvolvimento de doenças cardiometabólicas antes e após a menopausa.
· + de 50% das pacientes com SOP são obesas;
· Com o passar dos anos risco de HAS (RI níveis de peptídeo natriurético e ativa SRAA), aterosclerose, IAM, DAC e Câncer, principalmente de endométrio (hiperplasia constante pela fase proliferativa e ausência de progesterona).
fator de risco
· Crianças CIUR, PIG e Macrossomia
· Filhas de mãe SOP
· Obesidade, RI, DM2
· Genes: GTF2A1L e LHCGR –papel crucial em receptores de LH. 
etipatogenia
· A etipatogenia é multifatorial: fatores ambientais, genéticos, comportamentais e psíquicos –> doença evolutiva, que piora ao longo da vida da mulher.
Genética + Fatores metabólicos pré e pós-natais, RI e DM2 + fatores ambientais (dieta e atividade física)
fatores endócrinos
Disfunção do eixo Hipotálamo-Hipófise-Ovariano (CENTRAL)
Disfunção ovariana por esteroidogênese anormal (PERIFÉRICO)
O evento central, pela disfunção do eixo EHH, têm-se uma hipersecreção de LH (evento patognomônico), com na amplitude dos pulsos e com secreção de FSH ou no limite inferior do normal.
HIPERANDROGENISMO: decorre da hiperatividade das células teca pela hiperestimulação do LH, que vão produzir androgênios, sem a conversão de forma proporcional pela enzima aromatase, já que essa é estimulada pelo FSH, que estará . No caso da obesidade, o evento central será a produção elevada de estroma pelo tecido gorduroso, fazendo feedback negativo com o FSH, e positivo com o LH.
ASPECTO POLICÍSTICO: decorre dos baixos níveis de FSH no início do ciclo folicular, fazendo com que o recrutamento desses folículos seja ineficiente, o que dificulta o amadurecimento deles e os deixam estacionados num estágio intermediário (folículos não ovulados/não rotos); os folículos também produzem a inibina B, que também faz feedback negativo com o FSH.
AÇÃO INSULINA E IGF-1: pct com SOP frequentemente tem RI (acúmulo ácido graxo/citocina gerando dificuldade de translocação do GLUT-4, por fosforilação serina, ao invés da tirosina) e hiperinsulinemia compensatória independente da presença ou não da obesidade. A insulina tem ação sinérgica ao LH nas células da teca e na redução hepática na produção do SHBG. O IGF-1 tem ação na produção de androgênios pela estimulação de proliferação das células da Teca. 
SHBG (proteína carreadora de hormônios esteroidais): é produzida pelo fígado e é responsável por se ligar a testosterona livre e inativá-la. O pct com SOP possui deficiência hepática na produção do SHBG, com isso têm-se de testosterona livre. A fração de testosterona circulante não ligada a SHBG é inversamente proporcional a concentração de SHBG.
Adrenarca exacerbada ( androgênios adrenais na puberdade) x Obesidade (aromatização periférica)
Manifestações clínicas
IRREGULARIDADE MENSTRUAL/ oligo-amenorreia: ausência de menstruação por >= 90 dias ou a ocorrência de <9 ciclos menstruais em 1 ano. A paciente tem sangramento pelo excesso de hiperplasia endometrial que cursa com isquemia da região apical. 
hiperandrogenismo: hirsutismo, acne, alopecia androgênica.
hirsutismo
DEFINIÇÃO: excesso de pelos terminais em uma distribuição tipicamente masculina; áreas androgênios dependentes.
· Tem variação étnica na sensibilidade cutânea aos androgênios e culturalmente;
· O hirsutismo é decorrente tanto do da produção de androgênios quanto da sensibilidade cutânea a eles. Essa sensibilidade depende da atividade local, determinada geneticamente da 5a-redutase, a enzima que converte a testosterona em di-hidrotestosterona (DHI), o androgênio bioativo nos folículos pilosos.
· Os pelos independentes de androgênios incluem a lanugem, os supercílios e os cílios.
Hipertricose ≠ Hirsutismo
Escala de Ferriman-Galleway: quantificação de pelos em áreas androgênios dependentes, com 9 áreas avaliadas sendo que cada localização pode somar de 0 a 4 pontos (ausência à crescimento acentuado de pelos terminais).
O antebraço é um bom local para se avaliar e comparar com outros locais, pois ela é uma área androgênio não dependente.
O normal da escala de Ferryman é até 8.
Hiperandrogenismo clínico: Hirsutismo = Ferryman>8.
outras manifestações
Hiperinsulinemia: Acantosis nigricans - áreas + afetadas são a região axilar e o pescoço.
Dislipidemia: são comuns na SOP e incluem de Colesterol total, TGL e LDL e níveis de HDL
Sinais de virilização (casos graves): clitoromegalia e alopecia androgênica;
infertilidade: A disfunção menstrual que ocorre na SOP decorre da anovulação ou oligovulação, variando da amenorreia à oligomenorreia.
hiperprolactinemia: O aumento de estrógeno faz aumentar a liberação de prolactina lá na hipófise anterior.
diagnóstico
EMINENTEMENTE DE EXCLUSÃO!
O diagnóstico será firmado pós exclusão das seguintes afecções:
1. Disfunção da tireoide
2. Hiperprolactinemia
3. Tumor ovariano - androgenio
4. Tumor da suprarrenal - androgênio/ S-DHEA
5. Hiperplasia Adrenal Congênita (HAC) – virilização com do clítoris, 2ª causa + comum de androgenio
6. Síndrome de Cushing - androgenio
7. Uso de substâncias androgênicas (anabolizantes).
O critério de Rotterdan (2003) é o mais utilizado mundialmente para diagnóstico de SOP:
Critérios ultrassonográficos (ASRM/ESHRE de 2018): a presença de 20 ou mais folículos com tamanho médio de 2 a 9 mm e/ou volume ovariano total >= 10cm³ (exceto se houver cisto funcional, neste caso deve-se repetir o exame no ciclo seguinte), em um ou ambos os ovários
Quatro fenótipos de mulheres com SOP: 
A – clássico ou completo, que é muito semelhante ao quadro clínico descrito por Stein e Leventhal com as três características; 
B – anovulação com hiperandrogenismo sem as imagens de ovários policísticos;
C –hiperandrogenismo com imagens de ovários policísticos, mas a paciente tem ciclo regular (ovulatório); 
D – a paciente não tem hiperandrogenismo
anamnese e EXAME FÍSICO
1. Extensão do hirsutismo? Frequência de depilação?
2. Histórico familiar?
3. Ovários de dimensão maior (~5x maior que o normal)
Rastreio de Síndrome Metabólica:
4. Avaliar circunferência abdominal, IMC, PA
5. Pedir perfil lipídico, glicemia
exames complementares
· Prolactina pode estar normal ou elevada (~10% das pcts) – serve para diagnóstico diferencial de hiperprolactinemia
· FSH ou próximo ao limite inferior da normalidade;
· LH tem baixo valor preditivo: menos de 50% das mulheres portadoras de SOP apresentam níveis elevados em uma dosagem isolada
· Geralmente há uma inversão na relação FSH/LH, geralmente >2:1
· TSH: aumentado em ~20% das pcts SOP; ajuda no diagnóstico diferencial de doenças tireoideanas;
· 17-hidroxiprogesterona é usado para ddx com Hiperplasia adrenal congênita (HAC)
· Hiperandrogenismo laboratorial: Testosterona livre (+ pedida), SDHEA, Androstenediona 
Em adolescentes, o diagnóstico de SOP e um desafio, porque e dificil distinguir anovulacao fisiológica da adolescencia de anovulacao por disturbio endócrino;
Teste de progesterona
Objetivo: verifica, além da patência do trato genital, a presença de estrogênio suficiente circulante:
Como é realizado: administram-se 5 a 10 mg de acetato de medroxiprogesterona (ou outro progestágeno em dose equivalente) durante 7 a 10 dias. Decorridos 2 a 7 dias do fim da administração, se ocorrer hemorragia de privação, o teste será considerado positivo.
Conclusão: a) o trato genital é competente; b) o endométrio se prolifera em resposta aos estrogênios circulantes; c) o ovário secreta estrogênios, que apresentam níveis séricos normais(_ 40 pg/mL); d) hipófise e hipotálamo atuam conjunta e adequadamente, estimulando a secreção ovariana. 
Teste de progesterona positivo diagnostica como anovulação a causa da amenorreia
adolescentes e sop
É comum diagnóstico errado de SOP em adolescentes, devido ao hiperandrogenismo transitório funcional (manifestando com acne e seborreia) e irregularidade menstrual, devido a imaturidade do eixo EHHO, com ausência do feedback positivo do estradiol sobre o LH, resultando em ciclos anovulatórios.
diagnóstico
Oligomenorreia ou amenorreia persistentes após 2 anos da menarca e hiperandrogenismo clinico, que seria representado por hirsutismo de moderado a severo e/ou acne severa e resistente a tratamentos tópicos, e laboratorial representados por níveis de testosterona (total e/ou livre).
Hiperandrogenismo na adolescência: presença de acne severa não responsiva a tratamentos tópicos, hirsutismo moderado a severo (IFG ≥16), ciclos menstruais com intervalos <21 dias ou >45 dias.
· O hirsutismo é o melhor marcador clínico de hiperandrogenismo em adolescentes;
· A prevalência de SM em adolescentes com SOP é ~25%;
· Rastrear todas as adolescentes com oligo-amenorreia 2 anos após a menarca: HF detalhada, peso ao nascer, pubarca precoce;
tratamento
Deve ser prescrito visando a clínica da mulher:
1. Manifestações Androgênicas
2. Dismetabolismo lipídico
3. Uso de sensibilizadores de insulina
4. Particularidades no manejo da infertilidade
O tratamento é muito importante pra evitar CA de endométrio (hiperplasia constante), CA de mama (estrogênio sem a contrarregulação da progesterona); SM; DM2; HAS.
mudança de hábito de vida
· Perda de 5-7% do peso: é capaz de restaurar a ovulação, sozinha ou associada a fármacos indutores da ovulação.
· A redução de peso é a recomendação inicial para pacientes obesas, pois promove a saúde, reduz os níveis de insulina, SHBG e androgênio;
resistência insulínica
metformina
Quando usar: 1. não melhorou peso; 2. Piora da RI; 3. Obesas com HF de DM2; 4. Presença de acantose nigricans – qualquer sinal de RI 
mecanismo de Ação: RI periférica por sensibilização; melhora lipídeos, padrão menstrual e androgênios séricos; promove ovulação em ~80% das pacientes 
Contraindicação: hepatopatia, ICC, doença renal;
Dosagem: iniciar na mais baixa (500mg, 1x/dia, nos primeiros 7 dias, ir aumento gradualmente (até 2.500 mg por dia);
· Pode ser associada a pioglitazona, em casos mais difíceis de tto.
· Gibenclamida é proscrito.
anticoncepcionais orais
Tratamento de 1ª linha;
mecanismo de Ação: Resolve a irregularidade menstrual e ainda diminui os níveis de androgênios; tem efeito contraceptivo;
· São melhores que o progestágeno minipílula para controle do hirsutismo; 
· Ocorre normalização dos níveis de androgênios na maioria dos casos, entre 18 e 21 dias.
Drospirenona e Ciproterona (bom efeito no hirsutismo): progestogenio com efeito antiandrogênico
Etinilestradiol: quando metabolizado no fígado, tem efeito no da produção de SHBG, testosterona livre
progestagênios isolados
· Não é recomendado para tto de hirsutismo.
· Droga de escolha para adolescentes sem hiperandrogenismo cutâneo.
mecanismo de Ação: visa à normalização menstrual e a proteção endometrial contra lesões proliferativas
FÁRMACOS UTILIZADOS: acetato de medroxiprogesterona (2,5 a 10 mg por dia), desogestrel (75 μg ao dia), progesterona micronizada (100 a 200 mg por dia).
efeito colateral: sintomas depressivos, retenção hídrica e mastalgia.
· DIU hormonal (levanorgestrel): alternativa para as mulheres sexualmente ativas que são hipertensas, diabéticas e/ou com risco aumentado de tromboembolismo
tto do hirsutismo cutâneo
· As medidas cosméticas são sugeridas após três ou quatro meses do início do tratamento medicamentoso sistêmico, quando diminui o risco do surgimento de novos pelos.
· A eliminação definitiva dos pelos poderá ser a mais efetiva.
· Flutamida e Finasterida podem ser uma opção terapêutica também. A finasterida o hormônio masculino, que é a causa da alopecia nos homens, e os pelos do corpo.
ACETATO DE CIPROTERONA
mecanismo de Ação: ação central (secreção androgênica nos ovários por bloqueio de FSH e LH) e periférica (age no folículo piloso impedindo a ligação da DHT aos seus receptores e também inibe a atividade da enzima 5-alfarredutase
Dosagem: 25 a 100 mg diários, via oral, do 5º ao 14º dia do ciclo 
· Recomenda-se o uso concomitante do contraceptivo hormonal combinado para evitar sangramento uterino anormal com o seu emprego ou uma gravidez não planejada.
espironolactona
mecanismo de Ação: forte efeito antiandrogênico, pois inibe a síntese de testosterona tanto na gônada quanto na suprarrenal por competição no receptor.
Dosagem: doses maiores de 100 a 200 mg ao dia, por período mínimo de seis meses.
· Não se esquecer de associar um método contraceptivo.
tto da infertilidade
Fármacos indutores da ovulação: citrato de clomifeno, citrato de tamoxifeno e os inibidores da aromatase, como o letrozol;
clomifeno
mecanismo de Ação: modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM), induz a expressão de receptores de FSH e LH, maturação folicular, níveis elevados de estradiol, postura ovular e normalização da retroalimentação acíclica.
Dosagem: iniciar 50 mg ao dia, durante cinco dias, a partir do terceiro, quarto ou quinto dia do ciclo.
efeito colateral: síndrome de hiperestimulação ovariana
· Podem ser associados a metformina e mioinositol (insulina e facilitar ovulação)
tamoxifeno
mecanismo de Ação: modulador seletivo do receptor de estrogênio (SERM);
Dosagem: 20 a 40 mg ao dia, via oral, com esquema semelhante ao do clomifeno;
· A terapêutica cirúrgica, ressecção cuneiforme, parcial, de ambas as gônadas pela operação de Thaler não é mais indicada. 
· A opção terapêutica videolaparoscópica com furos no ovário (drilling) pode ser uma opção quando não houver resposta com as terapias anteriores, mas seu efeito é temporário
referências
Rotinas em Ginecologia – Freitas Cap. 
Tratado de Ginecologia – Berek e Novak Cap.31 Disturbios Endócrinos
Tratado de Ginecologia – Febrasgo Cap.39 Ginecologia Endócrina
Síndrome dos ovários policísticos. Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia (FEBRASGO), 2018. 103p.