Histologia das suprarrenais

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Aspectos Histofisiológicos das Glândulas Suprarrenais
· As glândulas adrenais são similares às glândulas pituitárias, pois ambas são derivadas tanto do tecido neural quanto de tecido epitelial
· A glândula fica localizada para porção superior do rim 
· Sinônimo de glândula adrenal 
Origem embrionária:
· Córtex – células mesodérmicas formam cordões de células endócrinas epiteliais células esteroidogênicas. (ESTEROIDES)
· Medula – células derivadas da crista neural associadas aos gânglios simpáticos (cromafins) migram para dentro do córtex e são encapsuladas pelas células corticais – neuroectodérmica. (CATECOLAMINAS)
CÓRTEX
· Células secretoras de esteroides
· Organela predominante é o retículo endoplasmático liso
· As células do córtex não armazenam os seus produtos de secreção em grânulos, pois a maior parte de seus hormônios esteroides é sintetizada após estímulo e secretada logo em seguida
· Os esteroides, sendo moléculas de baixo peso molecular e solúveis em lipídios, podem difundir-se pela membrana celular e não são excretados por exocitose.
· Dividido em 3 zonas: 
Zona glomerulosa 
· Localizada logo embaixo da cápsula (tecido conjuntivo) 
· Mineralocorticoides (aldosterona) – controlar os minerais do nosso corpo
· Células piramidais ou colunares 
· Organizadas em cordões com forma de arco 
 
Zona fasciculada 
· Cortisol (principal) e androgênio
· Células poliédricas formam cordões paralelos entre si 
· Presença de gotículas de lipídeos (espongiócitos) 
· Principais produtores de GLICOCORTICÓIDE (cortisol) 
· 50% da massa adrenal 
Zona reticulares 
· Androgênio – DHEAS (principal) e cortisol
· Células dispotas em cordões irregulares formando uma rede anastomosada 
· Células menores que as das outras camadas
· Produção de hormônios sexuais (principalmente andrógeno)
Medula 
· Tecido nervoso que perdeu seus axônios (catecolamina), semelhante aos neurônios adrenérgicos e colinérgicos. 
· Células poliédrica formam uma intensa rede, organizadas em cordões ou aglomerados arredondados, sustentados por uma rede de fibras reticulares. 
· Células cromafins 
· Catecolaminas 
· O citoplasma das células da medular têm grânulos de secreção que contêm epinefrina ou norepinefrina
· Todas as células da medula adrenal são inervadas por terminações colinérgicas de neurônios simpáticos pré-ganglionares.
Circulação sanguínea
O fluxo do sangue é da periferia para o centro.
As glândulas adrenais recebem várias artérias que entram por vários pontos ao seu redor. Os ramos dessas artérias formam um plexo subcapsular do qual se originam três grupos de vasos arteriais: (1) artérias da cápsula; (2) artérias do córtex, que se ramificam repetidamente entre as células da camada cortical e que acabam formando capilares sanguíneos que deságuam em vasos capilares da camada medular; e (3) artérias da medula, que atravessam o córtex e se ramificam, formando uma extensa rede de capilares na medula
Artérias/vasos adrenocorticais – capilares no córtex, permite que hormônios adrenocorticais chega a medula e induza a liberação de catecolamina. 
Artérias medulares – capilares na medula, suprime as necessidades metabólicas e nutricionais da medula 
FISIOLOGIA
CÓRTEX DA ADRENAL:
Esteroidogênese 
Todas os hormônios produzidos no córtex, vem de colesterol de 27 carbonos, que sofrem mudança, gerando hormônios diferentes. 
 Ex: se tirar 6 carbonos, temos a progesterona e corticoides; se tirar 8 forma o androgênio. 
O colesterol depende da ação de qual enzima sofrerá para saber qual hormônio ele vai dar origem. Mas independente do hormônio é preciso da enzima colesterol desmolase, pois essa que sofrerá a ação do ACTH(vindo da hipófise), transformando o colesterol em pregnenolona (molécula comum na biossíntese de todos os hormônios adrenocorticais). 
Mineralcorticoides (aldosterona) – enzima aldosterona sintase, a qual sofre a ação da Angiotensina II {zona glomerulosa} 
Glicocorticoides (cortisol) – é necessário a enzima 17α-hidroxilase (necessária também na biossíntese de androgênio além de outra enzima e um cofator). {zona fasciculada e reticulada}
Androgênio (DHEA e androstediona) – é necessário a enzima 17α-hidroxilase, além da enzima 17,20-liase, e um cofator chamado de critocromo b5 {zona reticulada e fasciculada}
** Zonas em negrito são as principais**
Regulação da síntese de corticosteroides
Glicocorticoides 
Eixo hipotálamo – hipófise – adrenal 
· Hipotálamo: 
· Secreção de CRH (hormônio liberador de corticotrofinas) – agindo no corticotrofo 
· Hipófise: 
· Secreção de ACTH (Hormônio Adrenocorticotrófico
· Córtex das suprarrenais 
· Secreção de cortisol (corticoesteroides) 
Quando o CRH se liga á célula da hipófise (corticotrofo) ela ativa a vida de sinalização do PKA o mesmo ocorrendo com a chegada no ACTH no seu receptor (MC2R) no córtex da adrenal. 
O CRH estimula de modo imediato a secreção de ACTH e aumenta a transcrição do gene da POMC. Os neurônios parvicelulares que expressam o CRH também coexpressam o ADH, e este último potencializa a ação do CRH sobre os corticotrofos.
O receptor de ACTH é acoplado a uma proteína Gs que ativa a adenilil-ciclase. 
O ACTH é um peptídio com 39 aminoácidos sintetizado como parte de um pró-hormônio maior, a proopiomelanocortina (POMC).
Proopiomelanocortina (RER) [pró hormônio] – tem varias moléculas nesse pró hormônio, a depender da enzima vai formar determinada molécula, uma delas é ACTH. Esse ACTH pode sofrer ação de uma outra enzima e formar a molécula de α-MSH(hormônio estimulante dos melanócitos (MSH)), e pode ocorrer outras ações. 
Mecanismo de ação do ACTH
O ACTH circula na forma livre, o que justifica a sua meia vida curta de 10 minutos. 
Existe efeitos imediatos, subsequente e a longo prazo. 
· Aumento da síntese de hormônio 
· Aumento da célula 
· Aumenta de modo abrupto a produção de cortisol e andrógeno adrenais 
· Aumenta expressão dos genes das enzimas esteroidogênicas 
· A longo prazo promove o crescimento e a sobrevida das camadas do córtex adrenal 
Alça de retroalimentação:
· Estimula principalmente a zona fasciculada e reticulares 
· Os andrógenos não têm influência no eixo, e sim os glicocorticoides 
· O cortisol exerce uma retroalimentação negativa sobre a pituitária, onde inibe a expressão do gene da POMC e a secreção de ACTH, e também sobre o hipotálamo, onde diminui a expressão do gene do pró-CRH e a liberação de CRH
Padrão Pulsátil na Secreção de Glicocorticoides
· O cortisol contribui para o nosso despertar, os maiores picos acaba sendo um tempo antes de acordar e um vale no final da tarde. 
· A secreção do ACTH e CRH ocorrem em pulso. 
O Estresse no Eixo H-P-A
· O eixo HPA possui vários reguladores, e muitos deles são mediados pelo SNC (Fig. 40-11). Muitos tipos de estresse, tanto neurogênicos (p. ex., medo) quanto sistêmicos (p. ex., infecção), estimulam a secreção do ACTH.
· Todos os tipos de estresse que estamos submetidos, estimula a secreção de cortisol 
· Os efeitos do estresse são mediados pelo CRH, ADH e pelo SNC. 
· A resposta a muitas formas de estresse intenso pode persistir, apesar da retroalimentação negativa desencadeada pelos altos níveis de cortisol. Isso significa que o hipotálamo tem a capacidade de redefinir o “ponto de equilíbrio” do eixo HPA em resposta ao estresse. A depressão crônica, grave, é capaz de redefinir o eixo HPA como resultado da hipersecreção de CRH e é um fator que contribui para o desenvolvimento do hipercortisolismo terciário
· Físico:
· Febre, cirurgia, queimadura..
· Imunológico
· Citocinas inflamatórias- IL-1, IL-6 e TNF 
· Como o cortisol tem efeitos intensos no sistema imune, o eixo HPA e o sistema imune estão intimamente associados. Além disso, as citocinas, especialmente a interleucina-1 (IL-1), a IL-2 e a IL-6, estimulam o eixo HPA)
· Emocional agudo ou crônico 
· Núcleos amigdaloides (PVN) 
· O cortisol é um hormônio esteroide típico e é sintetizado conforme a demanda. Uma vez sintetizado, ele difunde-se das células suprarrenais para o plasma, onde grande parte desse hormônio é transportada poruma proteína de transporte, a globulina ligadora de corticosteroides (CBG)
 
Efeitos do Cortisol:
I. Todos os efeitos metabólicos do cortisol têm o objetivo de prevenir a hipoglicemia. 
II. É catabólico
III. O cortisol promove gliconeogênese (é o processo através do qual precursores como lactato, piruvato, glicerol e aminoácidos são convertidos em glicose) hepática. Sendo uma parte dessa glicose produzida liberada no sangue e outra estocada na forma de glicogênio 
IV. O cortisol causa a degradação de proteínas do músculo esquelético para fornecer substrato à gliconeogênese.
V. O cortisol aumenta a lipólise disponibilizando ácidos graxos aos tecidos periféricos para a produção de energia. O glicerol pode ser usado para a gliconeogênese.
VI. O cortisol inibe o sistema imune
VII. O cortisol causa equilíbrio negativo do cálcio diminui a absorção intestinal de Ca2+ e aumenta a excreção renal de Ca2+, resultando na perda de Ca2+ pelo corpo.
VIII. O cortisol é catabólico no tecido ósseo, causando a degradação da matriz óssea calcificada as pessoas que tomam cortisol para tratamento por longos períodos têm uma incidência mais alta de fratura dos ossos.
IX. O cortisol influencia a função cerebral excesso de cortisol ou de deficiência causam alterações no humor, assim como alterações de memória e de aprendizagem.
 Obs: Melanócito – célula que produz melanina (escurecimento da pele) 
Queratinócitos quando recebem os raios UV liberam um alfa-MSH (POMC), que se ligam ao receptor do melanócito gerando síntese e liberação de melanina (escurecimento da pele), esse processo pode ocorrer de uma outra forma, por um excesso de ACTH. 
Excesso/doses suprafisiológicas de ACTH, pode fazer com que esse ACTH em excesso além de fazer sua via comum, ele vai se ligar ao receptor no melanócito (mesmo que a alfa-MSH se liga). A resposta dessa ligação é a mesma do alfa-MSH já que a molécula de ACTH é um CLIP + alfa-MSH (POMC)
Disfunções na regulação do eixo H-P-A 
As disfunções mais comuns do eixo HPA resultam da deficiência ou do excesso hormonal. A responsividade anormal do tecido é uma causa incomum de distúrbios esteroides suprarrenais.
Hipercortisolismo- Ele pode ocorrer devido a hormônios secretados por tumores ou pela administração exógena do hormônio. O tratamento com altas doses de cortisol por mais de uma semana tem o potencial de causar hipercortisolismo (síndrome de Cushing). O excesso de gliconeogênese causa hiperglicemia, que imita o diabetes. A degradação de proteínas musculares e a lipólise causam perda de tecido. Paradoxalmente, o excesso de cortisol deposita gordura extra no tronco e na face, talvez em parte devido ao aumento do apetite e da ingestão alimentar. A aparência clássica dos pacientes com hipercortisolismo é braços e pernas finos, obesidade no tronco e uma “face de lua cheia” com bochechas rechonchudas. Os efeitos no SNC do excesso de cortisol incluem euforia inicial, seguida de depressão, bem como comprometimento da aprendizagem e da memória.
O hipercortisolismo tem três causas comuns:
1. Um tumor suprarrenal que secreta cortisol de modo autônomo. Esses tumores não estão sob controle do ACTH hipofisário. Essa condição é um exemplo do hipercortisolismo primário
2. Um tumor na hipófise que secreta ACTH de modo autônomo. O excesso de ACTH leva à supersecreção de cortisol pela glândula suprarrenal (hipercortisolismo secundário). O tumor não responde à retroalimentação negativa. Essa condição também é chamada de doença de Cushing. 
3. Tumor no hipotálamo com hipersecreção de CRH. É raro, mas pode acontecer (hipercotisolismo terciário) 
4. O hipercortisolismo iatrogênico (“causado pelo médico”) ocorre secundariamente ao tratamento com cortisol para alguma outra condição clínica.
Obs: Hipercortisolismo por qualquer causa é chamado de síndrome de Cushing
Hipocortisolismo- são menos comuns que a síndrome de Cushing. A insuficiência suprarrenal, conhecida como doença de Addison, é a hipossecreção de todos os hormônios esteroides suprarrenais. As deficiências hereditárias das enzimas necessárias para a síntese de esteroides suprarrenais levam a síndromes relacionadas coletivamente conhecidas como hiperplasia suprarrenal congênita. Em algumas destas doenças hereditárias, os androgênios em excesso são secretados pelo fato de que o substrato que não é convertido em cortisol e aldosterona acaba sendo convertido em androgênios. Em meninas recém-nascidas, os androgênios em excesso causam a masculinização da genitália externa, levando a uma condição chamada de síndrome adrenogenital.
Andrógenos Adrenais e Ovarianos
Os hormônios sexuais adrenais (testosterona) não faz o feedback negativo 
A adrenal produz DHEA, DHEAS e A’dione, esses caem na corrente sanguínea e vão até ovário, onde são transformados em testosterona 
Regulação da secreção de aldosterona 
· A secreção de aldosterona ocorre na zona glomerular, a qual o ACTH tem um estímulo menor. 
· O ACTH tem efeito discreto e agudo, precisando de doses altas para que se induza a secreção de aldosterona. E sua hipersecreção sustentada (crônica) reduz a secreção de aldosterona.
· A angiotensina II é necessária para a produção e secreção de aldosterona já que ela que ativa a enzima aldosterona sintase (Principal fator que estimula a aldosterona é a angiotensina II)
· Aldosterona aumento do fluxo sanguíneo e aumento da pressão já que seu papel no rim é reter sódio e excretar K+. 
· Aldosterona é liberada em casos de desidratação, hemorragia, PA baixa. 
· O ANP (peptídeo natriurético atrial) inibe a secreção de aldosterona 
· A secreção de aldosterona também é ocorre pelo aumento da concentração de potássio e diminuição da concentração de Na no plasma
Transporte, metabolismo e excreção dos hormônios glicocorticoides
· Transporte: 
· Metabolismo e excreção 
Pode fazer dosagem desses hormônios via urinaria 
Ação cruzada dos Glicocorticoides e Mineralocorticoides nos seus Receptores
A grande semelhança estrutural entre os hormônios esteroides faz os sítios de ligação nos seus receptores também serem similares, levando a efeitos cruzados quando um esteroide se liga ao receptor de uma molécula similar. Por exemplo, os receptores de mineralocorticoides (MRs) para a aldosterona são encontrados no néfron distal. Os MRs também se ligam e respondem ao cortisol, que pode ser cem vezes mais concentrado no sangue que a aldosterona. Como evitar que o cortisol se ligue ao MR e influencie a excreção de Na! e de K!? As células do túbulo renal que apresentam MRs possuem uma enzima (11ß-hidroxiesteroide desidrogenase) que converte o cortisol em uma forma menos ativa com menor especificidade ao MR. Pela inativação do cortisol, as células renais normalmente previnem os efeitos cruzados do cortisol. “Silvertrhorn”
· Maior concentração no plasma é de cortisol do que de aldosterona 
· No rim e fígado tem uma enzima (11ß-hidroxiesteroide desidrogenase) que converte o cortisol em cortisona, para que o cortisol não ocupe o receptor da aldosterona, já que esse tem uma atividade relativa tanto de glicocorticoide e mineralocorticoide 
· Pelo cortisol ter um efeito mineralocorticoide o seu excesso pode gerar a hipertensão tanto por ativar as catecolaminas tanto pela sua atividade mineralocorticoide. 
Efeitos biológicos dos corticosteroides 
Glicocorticoides:
· Efeito hiperglicemiante – inibe a glicogênese (síntese se glicogênio), inibe a translocação da GLUT 4 e inibição do IGF-1 
· O cortisol pode levar estímulos diferentes na gordura periférica (lipólise) na visceral (lipogênese, hipertrofia, acúmulo, tendendo a ser inflamatória) 
· Cortisol leva o aumento da glicose 
· Proteínas:
· anabolismo proteico e catabolismo nos tecidos extra-hepáticos.
· ↓ transcrição genética 
· ↓ influxo de aminoácidos
· anabolismo hepático
· ↑ transcrição e atividade das enzimas hepáticas 
· ↑ síntese de proteínas plasmáticas 
· ↑ influxo de aminoácidos
· Efeito inflamatório (anti-inflamatório) 
· Inibe fator de ativação de plaquetas 
· Inibe oxido nítrico (vasodilatação) 
· Inibe a formaçãode prostaglandina para que cause a vasodilatação. 
· Inibe a função dos neutrófilos (fagocitose e morte bacteriana)
· Efeito imunológicos (imunossupressor)
· Inibe a liberação de interleucina 1 pelos macrófagos inibindo febre 
· Inibe a liberação de interleucinas 2 e 6 (fatores de necrose tumoral e está na via de produção de anticorpos) pelos linfócitos T 
· O efeito metabólico mais importante do cortisol é seu efeito protetor contra a hipoglicemia
· Quando os níveis sanguíneos de glicose diminuem, a resposta normal é a secreção do glucagon pancreático, que promove a gliconeogênese e a quebra de glicogênio. Na ausência de cortisol, glo glucagon é incapaz de responder adequadamente a um desafio hipoglicêmico. 
· vb
Efeitos dos andrógenos 
· Não são bem esclarecidos 
· Complementa a produção de andrógenos em homens e mulheres 
· DHEA, androstenediona são convertidos a testosterona e di-hidrotestosterona 
· Adrenarca: pelos axilares 
· DHEA e androstenediona testosterona
· Produção de testosterona e E2 nos ovários e no tecido adiposo 
· Libido 
Efeitos da aldosterona 
· Age nos tecidos epiteliais 
· Túbulo contorcido distal 
· Alça de Henle 
· Ducto coletor 
· Cólon distal 
· Glândulas sudoríparas 
· Glândulas salivares
· Faz a reabsorção de Na+ e secreta K+ e H+ nos rins aumentando o volume de sangue e consequentemente aumentando a pressão. 
MEDULA DAS ADRENAIS 
· Composição tissular 
· Biossíntese de catecolaminas 
· Efeito biológico das catecolaminas 
· Hormônios do Estresse
· Secreta mais adrenalina, do que noradrenalina 
· As células cromafins da medula adrenal têm o potencial de se desenvolver em neurônios simpáticos pós-ganglionares são inervadas por neurônios simpáticos colinérgicos pré-simpáticos e podem sintetizar o neurotransmissor da classe das catecolaminas 
· As catecolaminas suprarrenais, particularmente a adrenalina, são responsáveis por respostas metabólicas rápidas necessárias em situações de luta ou fuga.
· A medula pode receber estímulo de fibras nervosas e de glicocorticoides para efetuar a liberação de catecolaminas 
· Estresse de curto prazo temos a liberação das catecolaminas. 
 
• Esteroidogenese 
• Regulação da Síntese de 
Corticosteroides 
• Transporte, Metabolismo e Excreção 
dos Hormônios Glicocorticoides 
• Efeitos Biológicos dos Corticosteroides 
• Efeitos Patológicos dos 
Corticosteroides