espondilite anquilosante1

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ESPONDILITE ANQUILOSANTE
-A espondilite anquilosante(EA) é uma doença inflamatória crônica que acomete preferencialmente a coluna vertebral, podendo evoluir c/ anquilose do esqueleto axial
-Predomina no sexo masculino, no adulto jovem e em populações brancas, nas quais o HLA-B27 é + frequente.
EPIDEMIOLOGIA
-Sexo: é + frequente no sexo masculino, em uma proporção média de 4-5:1. No sexo feminino, é menos frequente e de diagnóstico + tardio, costuma ter curso evolutivo menos intenso que o observado no sexo masculino.É comum haver > frequência de EA em famílias onde existem mulheres espondilíticas.
-Raça: a frequente associação ao HLA-B27 faz c/ que a EA seja + comum em populações brancas, nas quais o antígeno é + prevalente. A incidência da EA pode variar de 1.5 a 7.3 por 100.000 habitantes, e sua heterogênea prevalência pode variar entre 0.007 e 1.6% da população. A prevalência do HLA-B27 é muito baixa em algumas populações asiáticas (como no Japão) e nos negros africanos.
-Idade de início: a EA juvenil se inicia antes dos 16 anos de idade, geralmente como artrite (predomina em grandes articulações de membros inferiores) ou entesopatia periférica (notada em inserção de tendão aquileano e/ou fáscia plantar), evoluindo somente após alguns anos c/ lombalgia de ritmo inflamatório; costuma ter curso evolutivo + agressivo que a EA de início no adulto, necessitando c/ > frequência de próteses de quadril. Muitos pacientes c/ EA juvenil têm um diagnóstico inicial de síndrome SEA, que é caracterizada pela presença de artrite e entesite periféricas, soronegativas para o fator reumatoide e FAN, sendo considerados espondiloartrites indiferenciadas. A EA do adulto se inicia entre 16 e 45 anos, c/ queixa de lombalgia de ritmo inflamatório, c/ predomínio dos sintomas axiais durante sua evolução.
ETIOPATOGENIA
-O HLA-B27 parece desempenhar um papel central, embora ñ completamente esclarecido na gênese da EA. 
-As populações negras costumam ser HLA-B27 negativas
-A avaliação dos alelos do HLA-B27 em uma população de 108 pacientes espondilíticos brasileiros revelou predomínio dos alelos HLA-B*2702 (5%) e HLA-B*2705 (93%)
-P/ o desenvolvimento da EA, em indivíduos geneticamente predispostos, é necessário o contato c/ um “fator gatilho” ambiental, que parece ser representado por bactérias enteropatógenas como Salmonella sp, Shigella sp e Klebsiella sp. Várias teorias são propostas p/ explicar esta associação. 
-Na teoria do mimetismo molecular, a semelhança estrutural entre segmentos da hélice α1 do HLA-B27 e sequências bacterianas específicas levariam à ativação policlonal de linfócitos T que, por sua vez, estimulariam linfócitos B a produzir anticorpos contra os enteropatógenos, apresentando reação cruzada c/ estruturas HLA-B27 positivas. 
-Na teoria do peptídeo artritogênico, um fragmento bacteriano antigênico seria apresentado ao sistema imunológico pelo HLA-B27, ativando linfócitos T citotóxicos, que desencadeariam as reações imunológicas que levariam ao desenvolvimento da EA. 
-Na teoria do peptídeo promíscuo, fragmentos do HLA-B27 seriam apresentados aos linfócitos CD4 através de moléculas de classe II, daí iniciando a inflamação
-Recente teoria do dobramento falho (misfolding) mostra que a ocorrência de um dobramento falho no retículo endoplasmático do HLA-B27 poderia ativar o eixo das interleucinas 17 e 23, dessa forma modulando a produção de diversas citocinas pró-inflamatórias que desencadeariam as diferentes manifestações da EA
CRITÉRIOS DIAGNÓSTICO E DE CLASSIFICACAO 
-P/ a confirmação do diagnóstico de EA, podem ser utilizados os critérios de Nova York modificados, que combinam critérios clínicos e radiológicos. Os critérios clínicos são:
1) Dor lombar de +de 3 meses de duração que melhora c/ o exercício e ñ é aliviada pelo repouso;
2) Limitação da mobilidade da coluna lombar nos planos frontal e sagital; 
3) Expansibilidade torácica diminuída (corrigida p/ idade e sexo).
-Os critérios radiológicos são: 
1) Sacroiliíte bilateral, grau 2, 3 ou 4; 
2) Sacroiliíte unilateral, grau 3 ou 4 
-P/ o diagnóstico de EA é necessária a presença de um critério clínico e um critério radiológico
-Os critérios + utilizados p/ a classificação de um paciente como tendo uma lombalgia inflamatória são os de Calin, que exigem a presença concomitante de, pelo menos, 4 dos seguintes critérios: 
1) idade de início dos sintomas abaixo de 40 anos;
2) início insidioso; 
3) duração dos sintomas superior a 3 meses;
4) rigidez matinal prolongada; 
5) melhora c/ o exercício
-Recentemente, um grupo de especialistas do grupo ASAS propôs uma atualização destes critérios, a fim de permitir diferenciar a lombalgia inflamatória da lombalgia mecânica. Os critérios propostos foram, a saber: 
1) idade de início < 40 anos; 
2) início insidioso
3) melhora da lombalgia com exercício; 
4) sem melhora com o repouso; 
5) dor noturna (c/melhora ao levantar-se)
-Considera-se lombalgia inflamatória se ao menos 4 dos 5 critérios são preenchidos; a sensibilidade destes critérios é 79,6% e a especificidade é de 72,4%. 
QUADRO CLÍNICO
-A lombalgia de ritmo inflamatório é o sintoma inicial + característico do paciente espondilítico; Por vezes, o paciente também refere dor de ritmo inflamatório em nádegas e face posterior da raiz da coxa. 
-A evolução costuma ser ascendente, acometendo progressivamente a coluna dorsal e cervical, apresentando a “postura de esquiador”, caracterizada pela retificação da coluna lombar, acentuação da cifose dorsal e retificação da coluna cervical, projetada p/ frente. Ela parece geralmente após a 2º década de doença e se manifesta + precocemente nos pacientes HLA-B27 positivos. 
-Exame físico do paciente espondilítico: geralmente revela um espasmo paravertebral axial difuso, de intensidade variável
-A inspeção da coluna lombar revela uma progressiva retificação, e a avaliação da mobilidade mostra que o 1º movimento a ser acometido é a lateralização, seguido da rotação e da flexão/extensão; a manobra de Schöber mostra uma da flexão da coluna lombar. 
-A inspeção da coluna dorsal revela acentuação da cifose; como a coluna dorsal é imóvel, deve ser monitorizada c/ a medida do diâmetro respiratório, que é representado pela diferença entre os diâmetros inspiratório e expiratório máximos que, em adultos jovens normais, é superior a 3,0 cm
-A inspeção da coluna cervical também mostra retificação, c/ projeção p/ frente, e a avaliação da mobilidade revela que os movimentos a serem acometidos são, na sequência, a lateralização, a rotação e a flexão/extensão; a distância occipício-parede é utilizada p/ monitorar a evolução do acometimento cervical. C/ relação ao acometimento articular periférico, é característica a presença de oligoartrite (predominando em grandes articulações, principalmente de membros inferiores) e de entesopatias. 
-As entesopatias (inflamações na junção dos tendões e/ou ligamentos nos ossos) costumam ser manifestações iniciais na EA de início juvenil e acometem, preferencialmente, a inserção de tendão calcâneo e/ou fáscia plantar; os pacientes queixam-se de dor em tornozelos à deambulação, enquanto o exame físico revela empastamento doloroso do tendão aquileano. Outros acometimentos articulares que podem ser referidos pelos pacientes espondilíticos são a sinfisite púbica, a artrite de articulações esternoclaviculares e a dor torácica (por inflamação de articulações costocondrais). 
-A osteoporose é frequente nos pacientes espondilíticos, embora as fraturas vertebrais traumáticas ñ sejam tão comuns. Estudos têm demonstrado que o HLA-B27 parece ser fator de risco p/ o aparecimento de osteoporose, sendo que pacientes espondilíticos HLA-B27 positivos tendem a cursar c/ massa óssea em relação a pacientes HLA-B27 negativos. As citocinas pró-inflamatórias envolvidas na fisiopatogenia da doença devem desempenhar papel no desenvolvimento desta osteoporose; o uso de agentes biológicos antifator de necrose tumoral cursa c/ melhora da densidade mineral óssea dos pacientes responsivos. 
-Quanto às manifestações extra-articulares,a + frequente é a uveíte anterior, aguda, ñ granulomatosa, unilateral, recorrente; pode ser observada em até 40% dos pacientes no seguimento prolongado, estando associada ao HLA-B27 positivo, raramente cursando c/ sequelas
-Dentre as manifestações cardíacas, também associadas ao HLA-B27 positivo, destacam-se a aortite (evoluindo p/ insuficiência aórtica, em menos de 10% dos pacientes, em um seguimento prolongado) e a arritmia cardíaca (bloqueio cardíaco grau III, requerendo marca-passo)
-As alterações pulmonares são caracterizadas por um distúrbio da função pulmonar (defeito ventilatório restritivo leve) e por uma fibrose pulmonar apical (presente em 1 a 2% dos pacientes)
-Quanto às manifestações renais, destacam-se a nefropatia por IgA (hematúria e proteinúria geralmente leves, c/ biópsia renal revelando depósitos mesangiais de IgA) e a amiloidose secundária (pode acometer até 5 a 10% dos pacientes espondilíticos em um seguimento prolongado, evoluindo c/ insuficiência renal; é rara em latino-americanos); no paciente espondilítico c/ hematúria, convém pensar-se em nefropatia intersticial por AINES ou litíase renal antes de se partir p/ uma investigação renal + agressiva
-As manifestações neurológicas, bastante raras, são caracterizadas pela subluxação atlantoaxial e síndrome da cauda equina.
EXAMES LABORATORIAIS
-O laboratório na EA resume-se à elevação das provas de atividade inflamatória inespecíficas (velocidade de hemossedimentação, mucoproteínas, proteína C reativa), associadas principalmente à atividade periférica da doença
-A pesquisa do fator reumatoide e do fator antinuclear costuma ser negativa
-A pesquisa do HLA-B27 restringe-se ao aconselhamento genético familiar e à avaliação do prognóstico do paciente; a agregação familiar na EA é, em média, de 10% nos pacientes HLA-B27 positivos; é importante salientar que a ausência do HLA-B27 ñ exclui o diagnóstico de EA, já que até 20% dos pacientes espondilíticos são HLA- -B27 negativos
EXAMES DE IMAGEM 
-A radiografia simples de bacia é indispensável na EA porque a sacroiliíte radiológica é critério obrigatório p/ o diagnóstico da doença
-O acometimento da articulação sacroilíaca, na avaliação radiológica, pode ser subdividido em: 
· grau zero = normal
· grau 1 = sacroiliíte suspeita ou duvidosa
· grau 2 = esclerose óssea de sacro e de ilíaco, irregularidade de contornos articulares e erosões ósseas
· grau 3 = alterações verificadas no grau 2, associadas ao pseudoalargamento articular 
· grau 4 = anquilose total (fusão da articulação) 
-ASAS propôs a padronização da RM, nas sequências T1 e T2 c/ saturação de gordura/short tau inversion recovery (STIR), p/ avaliação das lesões inflamatórias recentes, ñ observadas nas radiografias convencionais de bacia
-As alterações radiológicas de coluna lombar podem-se resumir à presença de ângulos brilhantes (esclerose óssea nas margens vertebrais) nos 1º anos do curso evolutivo da EA. 
A partir da 2º década da doença, vão aparecendo os sindesmófitos (pontes ósseas unindo 2 vértebras adjacentes), que se iniciam frequentemente na junção dorsolombar, evoluindo p/ o acometimento de toda a coluna vertebral, de maneira simétrica, bilateral, c/ sindesmófitos delicados ligando as margens vertebrais, dando o característico aspecto de “coluna em bambu” 
-Na avaliação radiológica da coluna vertebral do paciente espondilítico, tem-se observado a presença de osteopenia difusa
-O exame de densitometria óssea tem revelado osteoporose lombar nos casos de EA + agressiva, associado à atividade da doença; em pacientes c/ longa evolução da doença, a densitometria óssea de coluna lombar pode revelar valores de massa óssea falsamente normais, em virtude da presença dos sindesmófitos
MÉTODOS DE AVALIAÇAO 
-Na última década, múltiplos instrumentos de avaliação dos pacientes espondilíticos foram propostos, após o surgimento de drogas + efetivas p/ o tratamento da EA
-Dentre estes instrumentos, podemos citar um índice de atividade de doença, o BASDAI; um índice funcional, o BASFI e um indicador de qualidade de vida, o ASQoL (Ankylosing Spondylitis Quality of Life)
-Em 2009, o grupo ASAS propôs a adoção de um novo índice de atividade, o ASDAS ; este novo índice utiliza os valores das questões 2 (esqueleto axial), 3 (esqueleto periférico) e 6 (duração da rigidez matinal) do BASDAI, + os valores da avaliação global do paciente (em escala de 0 a 10) e uma prova de atividade inflamatória (PCR ou VHS); deve-se manter o uso da mesma prova de atividade inflamatória na avaliação seriada do ASDAS. Em 2011, foram publicados os valores de corte do ASDAS p/ a avaliação de atividade de doença na EA: 
· inatividade (< 1,6)
· atividade moderada (entre 1,6 e 2,1)
· atividade elevada (entre 2,1 e 3,5) 
· atividade muito elevada (acima de 3,5
TRATAMENTO 
-É indispensável que o paciente seja informado que, embora a EA seja uma doença crônica, apresenta boas perspectivas terapêuticas de controle da dor e da rigidez
-As medidas adotadas no tratamento são:
· Fisioterapia
· Uso dos anti-inflamatórios não hormonais
· Uso de corticosteroide endovenoso
· Infiltração intra-articular
· Sulfasalazina
· Metotrexato
· Agentes biológicos: infliximabe, o etanercepte e o adalimumabe
-Fisioterapia: deve ser realizada em todos os estágios da doença, na prevenção de limitações funcionais e na restauração de uma adequada mobilidade articular. Seu efeito benéfico costuma desaparecer poucos meses após sua suspensão. Ñ modifica o prognóstico da doença
-Anti-inflamatórios não hormonais (AINH): são as drogas de 1º escolha no tratamento do paciente espondilítico. São consideradas drogas modificadoras de doença, pois estudo demonstrou que o uso contínuo dos AINH apresenta melhor resposta quanto aos danos estruturais da doença
-Corticosteroides: a prednisona, até a dose de 10 mg/dia, costuma ser utilizada nos casos de artrite periférica persistente, em casos ñ responsivos aos AINH
-Infiltração intra-articular: pode ser benéfica em pacientes c/ sacroiliíte intensa, é guiada por TC ou RM 
 -Corticosteroide endovenoso: é usado em casos muito agressivos da doença, seu uso restrito pelo fato de que pode contribuir p/ uma acentuação da osteoporose observada nestes pacientes
-Sulfasalazina: na dose de 1 a 3 g/dia, apresenta resposta mais significativa na artrite periférica e na prevenção de surtos recorrentes de uveíte. 
-Metotrexato: usado na dose de 7,5 a 25 mg semanal, por via oral ou intramuscular, também apresenta melhor resposta nos pacientes espondilíticos c/ comprometimento periférico
-Outras drogas de base: como a leflunomida (dose de 20 mg/dia), a talidomida (dose de 100 a 300 mg/dia) e o pamidronato (na dose mensal de 60 mg, por via endovenosa) são opções terapêuticas, nos casos não responsivos à sulfasalazina e ao metotrexato
-Agentes biológicos: na EA, destacam-se o infliximabe, o etanercepte e o adalimumabe. O infliximabe é um anticorpo monoclonal antifator de necrose tumoral (TNF), que é uma das principais citocinas envolvidas na gênese e manutenção do processo inflamatório da doença; é administrado por via endovenosa; a dose recomendada é de 3 a 5 mg/kg, apresentando um esquema de ataque (doses a 0, 2 e 6 semanas) e outro de manutenção, a cada 8 semanas. O etanercepte, um receptor proteico com alta afinidade pelo TNF solúvel, é utilizado na dose de 25 mg, via subcutânea, 2 vezes/semana. O adalimumabe, um anticorpo monoclonal humano, deve ser utilizado na dose de 40 mg, por via subcutânea, a cada 2 semanas. Os principais efeitos colaterais dos agentes biológicos anti-TNF são as reações infusionais, a ocorrência de infecções oportunistas (notadamente tuberculose) e a formação de autoanticorpos (geralmente considerados epifenômenos, sem implicação nosológica)