Processos Farmacocinéticos (Absorção e Distribuição de Fármacos)

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Farmacologia Geral I - 4° Semestre
PROCESSOS FARMACOCINÉTICOS:
ABSORÇÃO E DISTRIBUIÇÃO
DE FÁRMACOS
❖ FARMACOCINÉTICA X FARMACODINÂMICA
→ Farmacocinética: é a ação do organismo sobre o
fármaco.
→ Farmacodinâmica: é a ação do fármaco sobre o
organismo; efeito do fármaco sobre o organismo.
A farmacocinética e a
farmacodinâmica andam juntas!
DICA:
→ FarmacoCinética é a ação do Corpo
sobre a droga.
→ FarmacoDinâmica é a ação da Droga
sobre o corpo.
OBS: todo fármaco atua sobre um alvo proteico
(proteína citoplasmática, proteína de membrana,
proteína nuclear, proteína enzimática).
FARMACOCINÉTICA
→ É o percurso que a medicação realiza no
organismo que está sendo medicado, e também
toda a ação que a droga administrada sofre ao ser
absorvida, transformada ou biotransformada até o
seu processo de eliminação corpórea.
Bruna Embacher Sanz ❥
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→ Cada droga possui seu padrão farmacocinético,
que é importante para definir um tratamento
terapêutico a partir das condições que a droga
apresenta dentro do organismo.
→ Etapas da farmacocinética:
1. Absorção
2. Distribuição
3. Metabolização
4. Excreção
→ Determinar esquema posológico: a quantidade
e o tempo em que o medicamento deve ser
ingerido.
Ex: 1 comprimido de 8 em 8 horas.
→ Racionalizar o uso da droga:
• Melhorar a eficácia terapêutica.
• Diminuir o risco de efeitos adversos.
• Individualizar a terapia do paciente
• Monitorizar drogas com margem de segurança
estreita (o mínimo da droga que você pode dar pra
nao entrar no nível tóxico) - Ex: anticoagulante.
→ A compreensão da farmacocinética pode
fornecer as chances de segurança e eficácia da
terapêutica medicamentosa.
→ Do que depende a eficácia e a toxicidade da
responsa clínica?
R: Depende da dose.
→ É importante escolher a dose adequada da
droga que garanta a chegada e manutenção da
concentração no sítio de ação para promover o
efeito benéfico.
→ A intensidade dos efeitos dos medicamentos
depende da concentração da droga alcançada no
seu sítio de ação.
→ Os dois parâmetros importantes para ter o
medicamento ter efetividade:
1. Quantidade (dose).
2. Tempo (intervalo de tempo) adequado.
→ Ação sistêmica: droga chega ao seu local de
ação pela circulação sistêmica.
Sangue → Sítio de ação
→ Ação local (droga não precisa da circulação
sistêmica para chegar ao seu local de ação); Um
anestésico local vai interagir em receptores na
membrana de neurônios periféricos, não precisa
chegar no sangue, sistemicamente pra ele ter efeito.
Ex: pomada.
OBS: antiinflamatórios locais, como sprays,
corticoides, podem utilizar os capilares locais e cair
na corrente sanguínea.
→ A concentração terapêutica situa-se entre a
concentração geradora de efeito mínimo e efeito
máximo (concentração máxima tolerada) esse
intervalo se chama JANELA TERAPÊUTICA.
→ Janela terapêutica ou índice terapêutico: é a
relação entre a dose mínima e a dose máxima de
eficácia.
→ Margem terapêutica: indica a distância entre o
nível terapêutico e o nível tóxico de uma droga.
Bruna Embacher Sanz ❥
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Exemplo:
OBS: Quando dizemos que o índice terapêutico é
estreito, estamos dizendo que o intervalo entre a
dose mínima e a dose máxima é muito pequena.
Se tivermos um índice terapêutico amplo, a margem
de segurança é maior.
Ex: a margem de segurança da penicilina é maior
quando comparada a margem de segurança do
warfarin.
ABSORÇÃO
→ É a transferência de um fármaco do seu local de
administração para a corrente sanguínea.
• A velocidade e a eficácia de absorção são
dependentes da via de administração.
• Quanto mais rápida a absorção, menor o tempo
(tmáx) necessário para alcançar a concentração
plasmática máxima (cmáx).
OBS: TODA FÁRMACO É UM ÁCIDO FRACO OU
UMA BASE FRACA.
- Um fármaco, sem pensar em solubilidade, é
melhor absorvido no intestino delgado.
→ Vias de Administração:
• ENTERAL: tudo que passar pelo trato
gastrointestinal.
- Oral
- Sublingual
- Retal
➔ Via Oral:
- Absorção: estômago e intestino.
- Área e fluxo sanguíneo adequados.
- Via mais lenta: porque após o processo de
absorção, a droga tem que ser metabolizada para
então cair na corrente sanguínea.
- Fármaco administrado por via oral é absorvido
pela mucosa gástrica ou mucosa intestinal, passa
primeiramente pela veia porta chegando no fígado,
sendo metabolizado (metabolização de primeira
passagem) para cair na corrente sanguínea e ser
distribuído pelo tecido.
- Quando é administrado um fármaco por via oral,
ele vai passar pelo estômago e pelo intestino. Em
condições normais, tem que ter uma área e um
fluxo sanguíneo adequado para se ter uma perfeita
absorção. Se administrado um fármaco por via oral
e ele for um fármaco sólido, ele vai cair no
estômago, e por ser sólido, para ser absorvido,
primeira vai passar por um processo de
desintegração, e depois de dissolução.
Bruna Embacher Sanz ❥
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No momento que esse fármaco é dissolvido, ele vai
ser absorvido, só que antes de cair na corrente
sanguínea, ele vai cai no intestino e vai passar pelo
sistema porta-hepático (fígado) e ali irá sofrer o
processo de metabolização. E aí sim, ele vai cair na
corrente sanguínea (circulação sistêmica). Esse
processo de metabolização, chama-se
metabolização de primeira passagem.
➔ Via sublingual:
- Absorção: mucosa oral → corrente sanguínea.
- Rápida absorção.
- Fármaco sublingual vai ultrapassar a mucosa oral
e já vai cair na corrente sanguínea por causa da alta
rede de vascularização.
➔ Via retal:
- Absorção: mucosa retal → corrente sanguínea.
• PARENTERAL: tudo aquilo que é injetável.
- Endovenoso ou intravenosa
- Intradérmica
- Subcutânea
- Intramuscular
➔ Via intravenosa (IV):
- O fármaco é administrado, mas NÃO passa pelo
processo de absorção (porque a droga cai
diretamente na corrente sanguínea) e já vai para o
processo de distribuição (sangue) → sítio de ação
→ resposta terapêutica → metabolização →
excreção.
- Fármaco intravenoso cai direto na corrente
sanguínea e já promove o efeito.
- É a única via que garante 100% de absorção.
➔ Via ID/ SC e IM:
- Passam pelo processo de absorção, distribuição,
metabolização, excreção.
OBS: A maioria dos fármacos vão ser
metabolizados (sofrer ação enzimática) no fígado
para facilitar a excreção renal.
* Velocidade para atingir a circulação:
→ Sistema Porta Hepático:
Bruna Embacher Sanz ❥
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→ Efeito ou Metabolização de Primeira Passagem:
- É o metabolismo do fármaco no fígado antes dele
atingir a circulação sistêmica.
- Ocorre principalmente na via oral e um pouco na
via retal: é a metabolização hepática do fármaco
muito antes do mesmo chegar no sangue para
efeito. Isto ocorre por conta da passagem do
fármaco tomado por via oral (e retal) pela circulação
porta hepática. O fígado possui enzimas que em
geral inativam ou reduzem o efeito do fármaco. Ou
seja: Tudo que é tomado por via oral (deglutido),
nunca chegará 100% no sangue, porque vai passar
pelo fígado antes.
→ PASSAGEM PELO FÍGADO (METABOLIZAÇÃO
DE PRIMEIRA PASSAGEM): primeiro
metabolização, depois o efeito do fármaco.
→ Quando administra o fármaco diretamente na
corrente sanguínea, ele não passa pelo processo de
absorção, e o sangue já faz a distribuição desse
medicamento, indo direto para o sítio de ação, tendo
uma resposta terapêutica (clínica), depois ele volta,
vai ser metabolizado, em seguida é excretado. A
função dessa metabolização é deixar o fármaco
mais hidrossolúvel para auxiliar no processo de
excreção. Via oral, via sublingual ou via
intramuscular ou via subcutânea passa pelo
processo de absorção primeiro pra depois ser
distribuído pelo sangue, promovendo ação no
tecido tendo resposta terapêutica, que depois disso
o fármaco será preparado, metabolizado e depois
ser excretado
FORMS:
1. Dentre as diversas formas farmacêuticas e vias
de administração de medicamentos, podemos
destacar os comprimidos para administração oral,
a injeção intramuscular para administração
parenteral e a injeção intravenosa também paraa
administração parenteral. Considerando a
velocidade com que uma droga qualquer alcança
a circulação sistêmica, da mais rápida para a mais
lenta, e que a solução intramuscular não seja de
depósito, assinale a alternativa que relaciona na
ordem correta as curvas de número 1, 2 e 3 e as
três vias de administração (intramuscular,
intravenosa e oral).
R: I = via intravenosa; II = via intramuscular, III = via
oral.
Bruna Embacher Sanz ❥
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2. A via de administração é a maneira como o
medicamento entra em contato com o organismo;
é em outras palavras sua “porta de entrada” no
organismo. Podemos administrar medicamentos
pelas vias oral, retal, sublingual, endovenosa,
intramuscular, subcutânea, intradérmica, dérmica,
nasal e oftálmica, entre outras. Cada via é
indicada para uma situação específica e cada uma
delas apresenta vantagens e desvantagens em
relação às outras. Deste modo, em relação às vias
de administração qual a alternativa correta?
R: A via sublingual tem absorção bem rápida pela
intensa vascularização dessa região e não sofre
efeito de primeira passagem.
OBS: A VIA MAIS SEGURA É A VIA ORAL.
→ Movimento dos Fármacos Através das
Barreiras Celulares:
• A absorção depende do transporte através de
membranas plasmáticas (barreiras celulares).
• Quando um fármaco é absorvido e cai no plasma
ele está de forma livre.
• DROGA administrada via oral:
- Após passar pela barreira de transporte você
atinge o plasma, quando atinge o plasma, a
concentração é menor do que aquela administração
que você administrou daquele fármaco.
• Substância lipossolúvel ultrapassa muito bem a
bicamada lipídica, e o transporte é do meio de
maior concentração para o meio de menor
concentração, e isso chama-se difusão simples, que
é a maneira como os fármacos fazem. Quando
precisa-se de uma proteína para fazer o transporte,
a coisa fica mais complicada, porque ou a
substância é carregada eletricamente, ou essa
substância é uma macromolécula, ou ainda essa
substância não é solúvel em lipídio (e sim em água),
aí precisa-se daquela proteína específica e daquela
substância para permitir a passagem para o meio
intracelular.
• Quando pensa-se em um processo de absorção
de um fármaco, independente da via que foi
administrado, ele vai ter que passar por essa
barreira biológica que é a membrana plasmática.
Quando ele ultrapassa a barreira biológica, ainda
vai ter uma camada de célula do vaso para cair na
corrente sanguínea (no plasma). É mais fácil passar
por essa barreira biológica algo lipossolúvel
(comparado com hidrossolúvel), pois o lipossolúvel
passa diretamente através dos lipídios,
independente da proteína que tenha naquela
membrana. Então, o fármaco lipossolúvel que
passou pela membrana, cai no plasma, e esse
fármaco agora está na forma livre, ou seja, a
substância química sem estar ligada a nada, a
nenhum componente biológico. Esse fármaco
novamente vai ultrapassar outra barreira biológica
para chegar no tecido, que é o local de seu sítio de
ação, onde promove sua ação.
• Alguns fármacos quando chegam no tecido, tem
afinidade a alguns componentes biológicos do
nosso sistema, e um deles é a gordura (tecido
adiposo), e lá chama-se de depósito de droga ou
reservatório de droga. Uma vez promovida a ação,
esse fármaco volta e vai ser metabolizado para
favorecer o processo de excreção. Alguns fármacos,
devido sua estrutura química, conseguem ser
excretados sem precisar ser metabolizados (mas
são poucos). Alguns fármacos após o processo de
absorção, eles tem afinidade a albumina, ou
proteínas que estão no plasma. Quando está na
forma ligada, ele não consegue agir no tecido, pois
só age no tecido quando está na forma livre.
→ Absorção depende do transporte através de
membranas:
• A concentração de fármaco administrado que
passa pela barreira, quando atinge o plasma, a
concentração é menor do que a administrada, por
causa da ação enzimática, da passagem pelas
camadas de célula, da solubilidade deste fármaco,
entre outros. Esse fármaco atinge uma
concentração de no máximo 70%.
Bruna Embacher Sanz ❥
Farmacologia Geral I - 4° Semestre
a. Via transcelular.
b. Via paracelular.
c. Transcitose e endocitose mediada por receptor.
d. Endocitose para o sistema linfático.
→ Fatores que Influenciam na Absorção dos
Fármacos:
➔ LIGADOS A VIA DE ADMINISTRAÇÃO:
- Área de superfície absortiva (intestino delgado e
estômago); intestino tem maior superfície absortiva.
- Circulação no local da administração:
transferência do fármaco do lugar da absorção para
corrente sanguínea.
➔ LIGADOS AO INDIVÍDUO:
- Alimento: podem formar complexos insolúveis
com a substância ativa, o que diminuiria sua
absorção.
- Esvaziamento gástrico: o aumento da motilidade
intestinal diminui o tempo disponível para absorção
do fármaco.
- Condições patológicas.
➔ LIGADOS AO FÁRMACO:
- Forma farmacêutica (FF): se administrar um
fármaco de características sólidas e líquida, o
líquido absorve muito mais rápido.
- Peso molecular: quanto maior o peso, maior a
dificuldade de absorção.
- Solubilidade: o que é mais fácil passar pela
camada bicamada? Fármaco lipossolúvel,
facilmente é absorvido.
- Grau de ionização→ grau baixo (fármaco
lipossolúvel)
- Concentração do fármaco
→ Solubilidade dos Fármacos:
• O coeficiente de partição óleo/água descreve a
razão entre a fração do fármaco dissolvida em óleo
pela fração dissolvida em água. Fórmula: CP =
óleo/H2O.
• A estrutura química do fármaco tem um
solubilidade. Ou a estrutura química é mais solúvel
em óleo ou será maior absorvida em água.
- Se o fármaco for melhor diluído em óleo, ele vai
ser facilmente absorvido pela bicamada lipídica.
- Se o fármaco tiver muita estrutura de hidrogênio,
OH, que tem mais afinidade a água, ele vai ter
dificuldade de passar pela bicamada lipídica, e
provavelmente esses fármacos que têm uma fração
que é melhor dissolvida em água, eles são
administrados por via oral.
- A relação entre a água e o óleo que o fármaco
tem, tem como ser dosada através coeficiente de
partição do fármaco.
- Se fármaco tem alto coeficiente de partição, quer
dizer que esse fármaco é melhor dissolvido em
óleo, sendo lipossolúvel.
- Se fármaco tem baixo coeficiente de partição, quer
dizer que esse fármaco é melhor dissolvido em
água.
→ Quanto maior o CP, maior será o Cóleo, maior
será a lipossolubilidade e maior será absorção. Ex:
fármacos sublingual.
→ Quanto menor o CP, menor será Cóleo, menor a
lipossolubilidade e menor será a absorção.
OBS: Cóleo = componentes solúveis em óleo da
fórmula.
Bruna Embacher Sanz ❥
Farmacologia Geral I - 4° Semestre
Exemplos:
Tiopental – coeficiente O/A: 580
Fenobarbital – coeficiente O/A: 3
OBS: Se você tem um coeficiente de participação
óleo e água alto significa que seu fármaco é
lipossolúvel . Este atravessa com facilidade a
bicamada lipídica da membrana celular e por isso
tem maior absorção. O tiopental apresenta uma CP
maior, com isso apresenta maior absorção.
→ Dois outros fatores são importantes para o
processo de absorção:
• Ph do meio e pKa do fármaco.
• Grau de ionização do fármaco.
→ Grau de Ionização:
- pKa = Constante de dissociação – capacidade do
fármaco de ionizar-se em meio aquoso. Para cada
fármaco, um pKa definido.
- TODOS OS FÁRMACOS QUE VOCÊ
ADMINISTRAR OU VAI SER UMA BASE OU UM
ÁCIDO FRACO.
- A absorção vai depender do grau de ionização que
o fármaco está (fase molecular ou fase iônica), ph
do meio e pka do fármaco.
- Quando o fármaco está na fase molecular
(lipossolúvel) ele consegue atravessar a bicamada,
quando está na fase dissociada (iônica) ele não
consegue.
- Quanto mais se dissocia, mais carga elétrica o
fármaco apresenta, fica hidrossolúvel (aumento da
solubilidade em água).
- Equação de Henderson-Hasselbalch:
# Relação entre a capacidade que o fármaco tem de
se dissociar (pkA) com o pH do meio onde esse
fármaco se encontra.
# Permite prever a porcentagem da forma ionizada
de um fármaco em função do pH do meio
# Dissociação interfere na lipossolubilidade. Então
quanto mais se dissocia, maior será a quantidadede
carga elétrica que ele apresenta, mais íon forma,
mais solúvel em água (hidrossolúvel) e menos é
absorvido. E se estiver na fase molecular mais
lipossolúvel o fármaco está, portanto, está
absorvendo mais.
- Exemplos:
Ex 1: Fármaco de Caráter Básico
→ Um fármaco de caráter básico, sendo
administrado por via oral, chega primeiro no
estômago, encontrando um pH ácido. O íon que tem
em grande quantidade no estômago que caracteriza
o ambiente ácido é o H+ (hidrogênio). Como chega
no estômago e tem um ambiente aquoso, tem uma
constante de dissociação, então ora estará na fase
molecular, ora na fase iônica. Reações químicas
ocorrem a todo momento: o H+ que é de carga
positiva vai ter afinidade com a hidroxila (OH- ) que
tem uma carga negativa, formando a água (H2O).
Com a formação de água, acaba sobrando íons,
formando assim espécies ionizadas, ou seja, esse
fármaco está hidrossolúvel, diminui a absorção
devido ao alto grau de ionização, favorecendo a
excreção desse fármaco.
Bruna Embacher Sanz ❥
Farmacologia Geral I - 4° Semestre
Ex 2: Fármaco de Caráter Ácido
→ Um fármaco de caráter ácido, sendo
administrado por via oral, quando cai no intestino
delgado, onde tem um pH alcalino (muita presença
de hidroxila → OH-). A hidroxila vai se ligar com
íons de carga positiva, voltando na sua fase
molecular, assim não tendo íons sobrando,
sobrando apenas OH- , deixando cada vez mais o
meio alcalino. Esse fármaco na forma molecular se
encontra lipossolúvel, ou seja, favorece a absorção.
Resumindo o Ex1 e Ex2: ácido fraco sendo
administrado via oral, no estômago temos um pH
baixo, muitos íons hidrogênios, o hidrogênio liga
com o íon de carga negativa, formando uma
molécula, nessas condições eu falo que meu
fármaco se encontra um molécula lipossolúvel,
baixo grau de ionização, favorecendo a absorção
(alta absorção). Agora se esse fármaco sai do
estômago e vai parar no intestino, o intestino tem
um ph alcalino (presença de hidroxila - caracteriza
ambientes básicos), agora os íons H+ encontram
muito íons OH-, e a hidroxila se liga ao hidrogênio
formando água, com isso um íon fica sozinho, sendo
assim a solubilidade do fármaco nessas condições
se encontra hidrossolúvel, alto grau de ionização,
baixa absorção.
Regra 1: Fármacos ácidos fracos são mais
absorvidos em meio ácido, pois neste ambiente,
será favorecido a forma não ionizada (lipossolúvel,
apolar). No entanto serão menos absorvidos e mais
excretados em meio básico, pois será favorecido
neste meio, a formação da forma ionizada
(hidrofílica, polar).
Regra 2: Fármacos básicos fracos são mais
absorvidos em meio básico, pois neste ambiente,
será favorecido a forma não ionizada (lipossolúvel,
apolar). No entanto serão menos absorvidos e mais
excretados em meio ácido, pois será favorecido
neste meio, a formação da forma ionizada
(hidrofílica, polar).
OBS: basicamente fármaco ácido fraco é melhor
absorvido em meio ácido e fármaco básico é melhor
absorvido em meio básico.
Igual+igual: Alta Absorção ou Reabsorção.
DIferente: Baixa Absorção ou Excreção.
→ Conseqüência prática:
• Drogas que são ácidos fracos encontram-se na
forma lipossolúvel (forma não ionizada) em maior
quantidade em um pH ácido.
• Drogas que são bases fracas encontram-se na
forma lipossolúvel (forma não ionizada) em maior
quantidade em um pH básico.
FORMS:
1. Apesar da presença de muco e da área do
estômago ser relativamente pequena, alguns
fármacos administrados por via oral já começam a
ser absorvidos no estômago, enquanto outros,
praticamente só iniciam sua absorção quando
chegam ao intestino. Leia as frases e assinale a
alternativa correta.
a) Regra geral, fármacos ácidos serão mais bem
absorvidos em ambientes ácidos, pois ficam
predominantemente na forma molecular, mas
ficam predominantemente na forma iônica em
ambientes alcalinos.
b) Tanto os fármacos ácidos, quanto os básicos são
bem absorvidos no estômago, pois representa o
primeiro reservatório onde o fármaco chega pela via
oral.
c) O fármaco básico inicia sua absorção no
estômago, pois lá assume sua forma
predominantemente iônica e, portanto, fica mais
solúvel na água do suco gástrico
d) Todos os fármacos administrados pela via oral
são absorvidos apenas nos intestinos devido à
maior área desse órgão.
Bruna Embacher Sanz ❥
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2. Paciente do sexo masculino utiliza AAS (ácido)
100 mg na hora do almoço, e para evitar o
desconforto gástrico sempre associa um antiácido
(hidróxido de alumínio). O efeito desta associação
sobre a absorção de AAS será:
a) Diminuição da absorção, pois o AAS ficará
ionizado e, portanto, hidrossolúvel.
b) Diminuição da absorção, pois o AAS ficará
não-ionizado e, portanto, hidrossolúvel.
d) Aumento da absorção, pois o AAS ficará
não-ionizado e, portanto, lipossolúvel.
e) Aumento da absorção, pois o AAS ficará ionizado
e, portanto, lipossolúvel.
3. Qual dos fatores abaixo representa uma
melhor absorção para os fármacos?
a) Boa vascularização na área a ser administrado.
b) Ser hidrossolúvel.
c) Ser administrado via intravenosa.
d) Ter alta afinidade as proteínas plasmáticas.
4. Vários fatores podem interferir na absorção de
um fármaco (passagem do fármaco desde sua
entrada até a chegada no sangue), bem como na
distribuição de fármacos pelos tecidos, o que
consequentemente afeta a eficácia do mesmo.
Assinale a alternativa correta quanto à estes
fatores:
a) Alimentos podem aumentar, reduzir ou
retardar a absorção de fármacos administrados
por via oral.
b) A motilidade intestinal (movimentos
peristálticos) não interfere na absorção de fármacos
por via oral.
c) Alterações na irrigação sanguínea (fluxo
sanguíneo) só afetam a absorção por via parenteral
(injetável).
d) Fármacos sublinguais também sofrem o efeito de
primeira passagem hepática pois são administrados
na boca.
DISTRIBUIÇÃO
→ É a transferência reversível (porque volta do
tecido para o sangue) de um fármaco do sangue
para os tecidos; é a passagem (ida e volta) do
fármaco do compartimento central (circulação
sistêmica) para os demais compartimentos (espaço
intracelular, músculos, SNC, tecido adiposo, pele,
etc).
• A distribuição é realizada pela corrente sanguínea.
• O fármaco pode ser distribuído livre (consegue
passar pela camada do vaso e atingir o tecido e
promover o efeito) ou complexado a proteínas
plasmáticas (fármaco se liga a proteína para ser
distribuído, porém por estar complexado não
consegue promover o efeito).
→ Fatores que influenciam na distribuição dos
fármacos no organismo:
1. Perfusão Sanguínea.
2. Ligação às Proteínas Plasmáticas.
3. Ligação Dentro dos Compartimentos
(reservatórios).
4. Solubilidade.
5. Permeabilidade Através das Barreiras Biológicas.
6. pH do meio e pKa do fármaco.
❖ Perfusão Sanguínea
- Volume ou fluxo sanguíneo que determinado
tecido ou órgão recebe do coração.
- Cérebro, coração, rins (a distribuição do fármaco é
rápida e de alta concentração devido ao alto fluxo
sanguíneo).
- Pele, músculo esquelético, tecido adiposo (a
distribuição do fármaco é lenta e de baixa
concentrada devido ao baixo fluxo sanguíneo).
Bruna Embacher Sanz ❥
Farmacologia Geral I - 4° Semestre
❖ Ligação às Proteínas Plasmáticas:
- Somente a fração livre do fármaco consegue
ultrapassar a barreira endotelial do vaso sanguíneo
para ser distribuída para os tecidos.
- Fármaco livre → ação farmacologia (promove o
efeito terapêutico).
- Fármacos ligados à proteínas plasmáticas não
promovem ação farmacológica, a ação
farmacológica ocorre SOMENTE na forma livre.
- Alta afinidade do fármaco com às proteínas:
diminui a distribuição e o metabolismo, maior
tempo de ação (a distribuição, ou seja, passagem do
fármaco do sangue para o tecido é mais lenta).
- Baixa afinidade do fármaco com às proteínas, alta
distribuição e metabolismo, menor tempo de ação.
- A quantidade de fármacos que se ligam as
proteínas são dependentes de três fatores:
● Concentração do Fármaco.
● Afinidade do Fármaco pelos Locais de
Ligação.
● Concentração das Proteínas.
- Fármacos que têm afinidades diferentes pelo
mesmosítio de ligação competem por este local e
um desloca o outro.
- Quando se tem ação de 2 fármacos no mesmo
lugar, o fármaco com alta afinidade a proteína (em
amarelo) tem a capacidade de deslocar o outro
fármaco (verde) da proteína deslocando ele para a
corrente sanguínea e deixando-o na forma livre,
aumentando assim o efeito do fármaco verde, e
esse ter um efeito tóxico. Isso só acontece se os
fármacos ocuparem o mesmo sítio de ligação.
- Ligação do fármaco a proteínas:
● Fármacos ácidos têm preferência pela
proteína albumina.
● Fármacos básicos têm preferência pela
proteína alfa1-glicoproteína ácida.
Bruna Embacher Sanz ❥
Farmacologia Geral I - 4° Semestre
- Alguns fármacos se ligam fortemente (≈ 90%) à
proteínas plasmáticas:
Ex: Anticoagulantes orais, fenitoína, estrógeno,
glicocorticóides, diazepam, AINES.
- A competição entre dois fármacos à ligação às
proteínas plasmáticas resulta em um aumento da
fração livre de um ou ambos os fármacos.
Resultado: intensificação da resposta farmacológica
e/ou tóxica.
Caso Clínico 1:
Um paciente com histórico de AVC, fazia uso
crônico do anticoagulante Varfarina (Marevan®),
que se liga fortemente à proteínas plasmáticas.
Este mesmo paciente iniciou o tratamento por 5
dias com Diclofenaco de sódio para o alívio dos
sintomas de uma distensão muscular. No entanto,
fármacos como o Diclofenaco também se ligam
fortemente à proteínas plasmáticas (com mais
afinidade do que a Varfarina) e podem influenciar
no efeito terapêutico da Varfarina. Explique que
efeitos podem ocorrer e porquê?
R: Efeito tóxico de anticoagulante, provocando uma
hemorragia, porque o diclofenaco se ligou às
proteínas plasmáticas deslocando a varfarina
anteriormente ligada a elas para a corrente
sanguínea, deixando-a em sua forma livre e
aumentando sua a concentração plasmática,
passando de efeito terapêutico para efeito tóxico.
❖ Ligação Dentro dos Compartimentos
(reservatórios):
- Reservatório de drogas: são locais onde a droga
se encontra em maior concentração do que no
plasma.
- Reservatórios Teciduais:
● Deposição seletiva:
* Arsênico se deposita em células
queratinosas.
* Tetraciclina se deposita em ossos.
* Inseticidas clorados depositam-se em
tecidos gordurosos.
Caso Clínico 2:
Um indivíduo irá se submeter a uma cirurgia
cardíaca. O mesmo está utilizando propranolol.
Antes da cirurgia, o paciente não apresentava
sinais de intoxicação pelo referido fármaco.
Porém, após a cirurgia passou a apresentar
sinais/sintomas de intoxicação pelo propranolol.
Sabendo-se que o propranolol é lipossolúvel e
que o paciente emagreceu devido a cirurgia,
explique porque ocorreu o aumento de efeito do
referido fármaco.
R: O propranolol em condições normais uma parte
está livre e uma parte está associado à proteínas, a
parte livre está promovendo o efeito terapêutico.
Após a cirurgia o paciente emagreceu e foi
perdendo tecido adiposo, fazendo com que a
concentração de fármaco livre aumentasse na
corrente sanguínea, promovendo então um efeito
tóxico. Sendo assim, a conduta seria fazer um ajuste
da dose deste fármaco (diminuir a dose).
❖ Solubilidade:
- Fármacos lipossolúveis atravessam FACILMENTE
a membrana endotelial e quanto MAIOR a taxa de
perfusão do tecido MAIOR será a velocidade de
distribuição.
Bruna Embacher Sanz ❥
Farmacologia Geral I - 4° Semestre
• Fármacos polares e de alto peso molecular
DIFICILMENTE atravessam a membrana endotelial
e a velocidade de distribuição é limitada pela taxa
de difusão.
FORMS
1. Mulher, 35 anos, faz uso contínuo do
antidepressivo Nortriptilina (com afinidade de
ligação à albumina plasmática em torno de 85%),
para combater os sintomas de sua depressão há
aproximadamente 1 ano. Há uma semana ela
começou a tomar diclofenaco de sódio
(Voltaren®), que também possui alta afinidade de
ligação à albumina plasmáticas (cerca de 98%),
por conta de uma dor muscular após exercício
intenso. Hoje ela acordou com um quadro de
confusão mental, inquietação, agitação, vômitos e
taquicardia, características típicas de
superdosagem do antidepressivo. Este quadro
ocorreu pois:
a) Houve inibição enzimática, potencializando o
efeito do antidepressivo.
b) Houve metabolização enzimática, que resultou
na redução do efeito do antidepressivo.
c) Houve deslocamento do antidepressivo da
proteína plasmática, aumentando a
biodisponibilidade e potencializando o efeito
tóxico do antidepressivo.
d) Houve deslocamento do anti-inflamatório da
proteína plasmática, diminuindo a
biodisponibilidade e potencializando o efeito do
antidepressivo.
2. Paciente com acidose metabólica decorrente de
um diabetes mellitus descompensado faz uso de
um fármaco ácido. Qual a influência desta
acidificação do plasma sobre a distribuição deste
fármaco? (lembre-se que na distribuição o
fármaco deverá atravessar barreiras biológicas):
a) Haverá diminuição da distribuição, pois haverá
aumento da forma não ionizada do fármaco.
b) Haverá diminuição da distribuição, pois haverá
aumento da forma ionizada do fármaco.
c) Haverá aumento da distribuição, pois haverá
aumento da forma não ionizada do fármaco.
d) Haverá aumento da distribuição, pois o fármaco
ficará mais hidrossolúvel.
3. JF, de 35 anos, portador de vasculopatia, faz
uso de um fármaco anticoagulante que apresenta
afinidade de 50% pela albumina.
Após uma lesão (entorse), tomou um
anti-inflamatório para amenizar sua dor, a
fenilbutazona (que apresenta afinidade pela
albumina de 95%). Algumas horas após a
administração do medicamento anti-inflamatório
JF começou a apresentar sangramentos. Com
base no caso clínico assinale a alternativa que
justifica farmacologicamente o sangramento em
JF.
a) Houve metabolização enzimática, que resultou na
redução do efeito do fármaco anticoagulante.
b) Houve deslocamento do anti-inflamatório da
proteína plasmática, diminuindo a
biodisponibilidade e potencializando o efeito do
anticoagulante.
c) Houve deslocamento do anticoagulante da
proteína plasmática, aumentando a
biodisponibilidade e potencializando o efeito do
anticoagulante.
d) Houve inibição enzimática, potencializando o
efeito do fármaco anticoagulante.
4. Suponha que o paciente esteja tomando o
fármaco Y e que seja introduzido o fármaco X.
Considerando a ligação a proteínas plasmáticas,
qual tipo de interação farmacocinética pode
acontecer entre eles? Qual efeito biológico pode
ser observado?
a) O fármaco X tem maior afinidade as proteínas
plasmáticas, deslocando o fármaco Y, que fica
livre para se ligar aos receptores. Isso aumenta
seus efeitos biológicos, podendo causar efeitos
colaterais ou tóxicos.
b) O fármaco Y tem maior afinidade as proteínas
plasmáticas, deslocando o fármaco X, que fica livre
para se ligar aos receptores. Isso aumenta seus
efeitos biológicos, podendo causar efeitos colaterais
ou tóxicos.
c) O fármaco X tem maior afinidade as proteínas
plasmáticas, deslocando o fármaco Y, que fica livre
para se ligar aos receptores. Isso diminui seus
efeitos biológicos, podendo causar efeitos colaterais
ou tóxicos.
Bruna Embacher Sanz ❥
Farmacologia Geral I - 4° Semestre
d) O fármaco Y tem maior afinidade as proteínas
plasmáticas, deslocando o fármaco X, que fica livre
para se ligar aos receptores. Isso diminui seus
efeitos biológicos, podendo causar efeitos colaterais
ou tóxicos.
Questões Norteadoras
Absorção e Distribuição
1. O que é ADME?
- A = Administração.
- D = Distribuição.
- M = Metabolização.
- E = Excreção.
2. Qual a definição de absorção? Quais são as vias
de absorção de fármacos? Qual a diferença entre
elas? Qual a diferença entre administração
enteral e parenteral? Local e Sistêmica?
- Absorção é a passagem do fármaco pelas
barreiras biológicas até atingir a circulação
sistêmica.
3. O que é o efeito primeira passagem?
- É o metabolismo do fármaco no fígado antes dele
atingir a circulação sistêmica.
4. Quais são os tipos de transporte através de
membranas? Quais são as características de cada
tipo de transporte?
1. Difusão Passiva.
2. Difusão Facilitada.
3. Transporte Ativo.
5. O que é bioequivalência?
- Quando doisfármacos têm a mesma
biodisponibilidade.
6. O que é aprisionamento iônico e como a
ionização e o pH podem afetar a absorção
de fármacos.
- É o acúmulo do fármaco no sangue.
Ex: Quando você ingere um fármaco (remédio) e ele
é acumulado em um dos meios, geralmente no
intracelular (que a ingestão faz com que ele passe
do extracelular para o intracelular) e essa
passagem faz com que ele seja ionizado. Como ele
está ionizado, disperso em íons, acaba dificultando
o seu retorno para o seu estado original (composto
em si) fazendo com que crie um desequilíbrio
químico em termos de concentração.
7. Qual o efeito da hipoalbuminemia sobre a
distribuição de fármacos?
8. Explique outros fatores que podem interferir no
processo de distribuição de um fármaco.
1. Perfusão Sanguínea.
2. Ligação às Proteínas Plasmáticas.
3. Ligação Dentro dos Compartimentos
(reservatórios).
4. Solubilidade.
5. Permeabilidade Através das Barreiras Biológicas.
6. pH do meio e pKa do fármaco.
Bruna Embacher Sanz ❥