IMUNO - 05 Resposta Inflamatória (pt. 2)

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Maria Raquel – MED103 – professor Ulisses 
 
 
5) Resposta Inflamatória (parte 2) 
(!!!) O fígado é um órgão que se encontra numa localização estratégica, posto que todo sangue que circula 
na região peritoneal, passa pela circulação porta hepática. O intestino é um local de bastante contaminação 
(é a maior interface do corpo como meio externo – além de microbios e antígenos ambientais), e como o 
sangue dessa região é encaminhado para o fígado, este é rico em macrófagos (células de Kuppfer). Das 
citocinas da imunidade inata, o TNF é a citocina que causa mais “transtornos ao organismo”, pois seus níveis 
estão ligados a resposta sistêmica inflamatória → relação direta com a gravidade do problema. Nesse 
sentido, IL-6 é a que terá maior atuação sobre as proteínas de fase aguda – boa parte dessas contribuem 
para diminuir os efeitos deletérios das citocinas da imunidade inata, reduzindo a inflamação e o processo de 
infecção. 
A exemplo disso, o ferro é um elemento utilizado por boa parte das enzimas óxido-redutase de macrófagos 
que estão relacionadas com a produção de espécies reativas de oxigênio – radicais livres → responsáveis 
pela peroxidação das membranas dos patógenos. Assim, se durante a infecção a disponibilidade de ferro for 
reduzida momentaneamente, serão reduzidas tanto a proliferação dos microrganismos quanto os efeitos 
deletérios das espécies reativas de oxigênio produzidas pelos macrófagos. Ou seja, as citocinas da imunidade 
inata são fundamentais para a defesa e proteção do organismo contra os patógenos, no entanto, se elas 
forem produzidas excessivamente (ex.: TNF-α e IL-1), irão causar respostas inflamatórias sistêmicas 
prejudiciais. 
Uma das proteínas de fase aguda da inflamação é a proteína C reativa (PCR), a qual pode ser utilizada como 
um marcador de inflamação pois aumenta e diminui muito rapidamente em um processo de inflamação. 
Outra proteína de fase aguda importante produida pelos hepatócitos é a proteína ligadora de LPS 
(lipopolissacarídeo) → LBP, a qual atua retendo momentaneamente o LPS (não o inativa!). A LBP atua 
transportando o LPS para que este se ligue, por exemplo, a um macrófago, o qual possui um receptor toll like 
4 – TLR4 (dímero – principal receptor de LPS). Uma vez ligado ao TLR4, o LPS é encarregado de estimular este 
receptor para ativar o macrófago, o qual passa a ativar os fatores de transcrição sobretudo das citocinas 
inflamatórias da imunidade inata → IL-1, IL-6, TNF- α. O LPS é uma endotoxina de bactéria Gram – . 
Ou seja, a LBP é uma proteína de fase aguda da inflamação produzida no fígado a partir do estímulo de 
citocinas da imunidade inata, essas foram produzidas por outras células sistemicamente e, depois, cairam na 
circulação porta hepática. 
Obs. As catelicidinas são peptídeos antimicrobianos que inibem/inativam definitivamente o LPS, se ligam de 
forma irreversível, mas sua função não está limitada unicamente à ação antimicrobiana, mas estende-se a 
outros aspectos da imunidade e reparação de tecidos. 
Os macrófagos do tecido infectadoS vão produzir as citocinas da imunidade inata, que irão circular pela 
corrente sanguínea até chegar no fígado, onde irão estimular os hepatócitos a sintetizarem as proteínas de 
fase aguda da inflamação (em especial a interleucina 6). Supondo que essa infecção seja decorrente de um 
Gram – (↑ LPS), durante o quadro infeccioso, juntamente de outras citocinas produzidas pelos macrófagos, 
moléculas de LPS irão cair na circulação. Na membrana do macrófago também está presente um correceptor 
de LPS juntamente do TLR4, chamada CD11. 
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Esse sistema acima é constante no organismo, por isso, ainda que em pequenas quantidades, essas proteínas 
de fase aguda estão sempre sendo produzidas. 
Além das catelicidinas, existe um outro sistema de inibição do LPS, a partir de uma proteína produzida por 
neutrófilo. Os neutrófilos, ricos em diversos PRRs, também produzem uma proteína de ligação ao LPS. Um 
microorganismo (contendo PAMP) se liga ao PRR e estimula o neutrófilo, que tem capacidade fagocítica, a 
liberar uma série de moléculas e enzimas proteazes – importantes para o processo de morte do patógeno. 
Desse modo, a bactéria acaba sendo fagocitada pelo neutrófilo, porém este não é uma célula apresentadora 
de antígenos e sim um fagócito que produz diversas moléculas com propriedades inflamatórias, as quais 
contibuem para com a morte do parasita e com a lesão dos tecidos – isso porque as células da imunidade 
inata não têm atuação específica, o que pode causar muitos danos ao tecidos. 
Além disso, os neutrófilos também produzem uma proteína chamada proteína de ligação de intensificação 
(IBP), a qual também se liga às moléculas de LPS, só que de maneira diferente ao LBP. A IBP se liga ao LPS e 
não o “entregam” aos receptores dos macrófagos. Sendo assim, a IBP e a LBP competem pelo mesmo sítio 
de ligação: a LPS; além disso, a concentração dessas estruturas varia. No soro, a concentração de LBP é muito 
maior que a de IBP, mas dentro de um abcesso, uma cavidade fechada, há maior concentração de IBP do que 
LBP. 
Um abcesso corresponde a uma cavidade constituida 
de pus, e dentro dele há uma grande quantidade de 
neutrófilos mortos ou fracos, em fase de decomposisão 
– ambos produzindo grande quantidade de IBP dentro 
do abcesso purulento → ↑ [IBP] dentro x ↑ [LBP] fora. 
Na periferia do abcesso encontra-se envolvido por um 
um tecido fibroso que tende a isolar esta região, 
impedindo que o conteúdo tóxico dessacavidade se 
espalhe – além de neutrófilos, estão presentes 
também muitos microrganismos. Ao redor desse 
abcesso encontram-se ainda muitos macrófagos (em 
alguns momentos são inflamatórios e em outros são 
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antiinflamatórios) e alguns desses macrófagos produzem moléculas que produzem fibroblastos, os quais vão 
produzir fibras de colágeno que atuam isolando o abcesso. 
Obs.: A alta concentração de IBP está relacionada a cavidades fechadas (ex.: empiema pleural), mas em 
infecções por Gram – é possível observar quantidades elevadas de IBP. Já o LBP é observado aumentado em 
infecções de uma madeira geral. 
É importante ter em mente que as infecções representam uma relação entre um parasito e um hospedeiro, e 
a qualidade desse parasita tem uma importância nessa relação – se é um parasita celular obrigatório ou 
extracelular, se é aeróbio ou anaeróbio, se tem rápido crescimento ou não, etc. Mas também é importante 
considerar o tipo de célula que irá responder ao parasita. 
Os neutrófilos são células de defesa de primeira linha, 
porém com meia vida curta, enquanto os macrófagos, 
que também são células de defesa de primeira linha, 
tem maior tempo de vida e também atuam na 
apresentação de antígenos → podendo ser M1 
(macrófagos essencialmente inflamatórios) ou M2 
(especialmente os presentes mais na periferia, ou 
quando o processo inflamatório já está em processo 
de resolução – macrófagos de ação antiinflamatória). 
São os macrófagos do tipo M2 que irão estimular 
células como os fibroblastos a formar um tecido 
fibroso cicatricial no entorno do abcesso, que com o 
tempo, tende a se tornar apenas uma cicatriz. 
O que define uma presença maior ou menos de M1 ao redor do local que o processo infeccioso se desenvolve 
vai depender do patógeno e, também, do fenítipo de célula T – se for uma célula TH2 não haverá a formação 
do abcesso; a célula TH17 está relacionada a patógenos extracelulares, por exemplo. Se o microrganismo no 
abcesso for um patógeno intracelular, a célula T atuante será a TH1, e portanto, não haverá formação de 
abcesso. 
Quando se analisa um processo de tuberculose pulmonar, tem-se muitas vezes a formação e uma cavidade 
→ necrose caseosa (aspecto esbranquiçado). As vezes, a espessura da parede dessa cavidade é importante 
pois caso esta seja fina, é indicativo de um processo recente,caso seja grossa, indica um processo de necrose 
caseosa antigo → ↑ fibroblastos = ↑ fibrose → ↑ macrófagos M2. 
 
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Quando a infecção é controlada, o fenótipo M1 é substituído pelo fenítipo M2, cuja principal citocina 
antiinflamatória é a IL-10 (que também é produzida por células T reguladoras). Essas citocinas estimulam os 
fibroblastos que, por sua vez, começam a se reproduzir, aumentando o processo de fibrose, o que acentua a 
compactação e o isolamento do processo infeccioso. 
(!!!) esquema abaixo: 
 
Na resposta aos parasitas extracelulares, a resposta é dada pelo linfócito TH-17, logo, há formação de 
abcesso; isso porque essas células secretam interleucinas que têm propriedades capazes de atrair 
neutrófilos, eosinófilos e outras células inflamatórias contendo grânulos de enzimas proteolíticas, as quais 
irão lisar e digerir o tecido → necrose tecidual → ↑ neutrófilos mortos, responsáveis pelo aspecto amarelado 
característico do pus. Só depois que esse quadro será fagocitado pelos macrófagos e, então, esse processo 
será substituido por uma fibrose. 
Na resposta aos parasitos intracelulares como vírus, bactérias, fungos e protozoários é o fenótipo TH-1, que 
produz grande quantidade de interferon gama, o qual estimula os macrófagos – atuam junto das células TH-
1. A célula TH-1 sozinha não mata outros microrganismos, apenas os macrófagos, os quais, em resposta ao 
interferon gama, produzem as citocinas inflamatórias da imunidade inata → IL-1, IL-6, TNF, quimiocinas, 
citocinas hematopoieticas (GM-CSF), além da citocina IL-12, capaz de ativar a célula TH-1. 
Diga-se que patógeno se encontra dentro de determinada célula, esta por sua vez irá sinalizar um peptídeo 
desse patógeno no determinante de histocompatibilidade classe 1. Desse modo, a célula que irá reconhecer 
esse peptídeo é uma célula TCD-8+ (linfócito T citotóxico), a qual irá destruir a célula parasitada – induz 
apoptose. Após a morte, o macrófago identifica essa célula morta e a fagocita, ativando-se. Esse macrófago 
ao digerir o conjunto da célula infectada irá colocar partes desse material em sua membrana, o expondo 
como determinante de histocompatibilidade de classe 2 – sendo este classe 2, o macrófago agora pode ser 
reconhecido pelo linfócito T-helper, nesse caso, a TH-1. 
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Obs: Alguns vírus têm mais resistência no corpo pois ele se hibridiza (se liga) ao DNA celular, é o que ocorre 
com o vírus da herpes, por exemplo. Esse tipo de comportamento acontece também com frequência com 
células com um período G0 longo (reprodução lenta), logo, ↓ síntese proteica ↓ taxa de reprodução → 
nesses casos a carga viral se multiplica lentamente – isso ocorre também na mononucleose. 
Obss: Os vírus que incorporam seu próprio material genético ao da célula (que, por sua vez, possui menor 
taxa de reprodução), o MHC tipo 1 só repercute nas proteínas, o que está relativo à material genético somente 
se expressa de forma proteica. 
A IL-12 produzida pelos macrófagos ativa a célula TH-1, que ativada produz interferon gama e, também, a 
citocina IL-2 – esta é produzida pelas células T e atua sobre a mesma e sobre outras células → potencializa a 
ativação da própria célula T estimulando a reprodução da TH-1 → expansão clonal. Além disso, a IL-12 
também ativa a célula TCD-8, que também irá se proliferar → ↑ efeito de degradação de células infectadas. 
 
“É possível uma célula infectada ter as proteínas do patógeno mas não expressá-las no MHC-1?” 
Sim, ela pode não expressar o peptídeo do patógeno, quando isso acontece, ela tanto não expressa a proteína 
na membrana (MHC-1 + peptídeo), fica lisa. Nesse caso, aparece uma outra célula (natural killer – NK) que é 
capaz de identificar a célula infectada como uma célula alterada (não exatamente pelo peptídeo viral), mas 
sim porque essa célula está com a membrana lisa, sem MHC – já que o vírus não permite a expressão do 
MHC-1. 
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A célula NK então se ativa e mata a célula lisa, indusindo sua apoptose; posteriormente um macrófago irá 
fagocitar essa célula e ativar-se, produzindo citocinas – sendo uma delas a IL-2. O macrófago então 
expressará o peptídeo viral numa molécula de MCH-2, que será reconhecido por uma célula TH-1 e produzirá 
IL-12, a TH-1 produzirá interferon. Mas nesse caso, a célula NK também produzirá IL-12, pois também 
interage com células TH-1, e a própria IL-2 destas irá também estimular proliferação e a ativação de células 
NK. Ou seja, macrófagos, células TCD-8 e NK atuam em conjunto nas infecções virais. 
Obs: Todas as células do corpo expressam MHC-1 com pepdídeos das próprias células (ou de patógenos 
quando infectadas)! 
Como uma célula NK atua? Existem dois tipos de receptores na célula NK, um que identifica a presença de 
moléculas de MHC e outro que ativa a célula NK – este último é constantemente inibido; a ligação dessa 
célula com outra que contém MHC faz com que esse receptor de ativação esteja sempre inativada, porém, 
quando a célula NK encontra uma célula lisa, esse receptor de ativação vai ser liberado → célula NK é ativada 
para matar a célula infectada. (livro: Abbas) 
 
As células TH-2 estão presentes nas respostas imunológicas a helmintos e também nas reações alérgicas – 
asma, rinite, dermatites atópicas, etc → reações de respostas agudas (infecções agudas). 
As células TH-9 atuam sobre infecções por helmintos, inflamações alérgicas crônicas, remodelamento 
(fibrose) das vias aérias e também no desenvolvimento de doenças autoimunes → reações de respostas mais 
tardias (inflamação crônica). 
Obs: Nas inflamações decorrentes de helmintos, são encontrados ↑ eosinófilos, relacionados à produção de 
citocinas como a citocina IL-5 (TH-2). Na esquistossomose, por exemplo, encontra-se uma resposta hepática 
acentuada à presença dos ovos presentes no fígado → fibrose (TH-9). 
Obss: A citocina IL-4 participa tanto da diferenciação de células TH-2 como de TH-9. 
O fenótipo envolvido em doenças (auto)inflamatórias da pele é o TH-22 – psoríase, doença de Crohn, eczema 
atópico e dermatites de contato → processo inflamatório crônico. 
É importante lembrar que as células TH-1 apresentam TCRs (receptores), bem como as TCD8 → resposta 
específica. Porém a célula NK não tem receptores específicos, posto que são células da imunidade inata. A 
primeira forma de resposta específica em uma infecção viral se dá pela célula TCD8. Da mesma forma, na 
apresentação de antígenos, a primeira célula a fazê-lo é a célula B com um receptor específico de antígeno 
do próprio anticorpo – BCR (IgM). A princípio, os macrófagos apresentam os mesmo anticorpos dos linfócitos 
B, no entanto, a célula B consegue reconhecer antígenos específicos através de seu receptor. A célula B se 
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liga aos epitopos da proteína patogênica e, depois de reconhecê-la, a apresenta na superfície de sua 
membrana, juntamente a determinantes de histocompatibilidade de classe 2. Por conseguinte, a célula B irá 
apresentar esse antígeno à célula T – ou seja, tanto a célula B quanto o macrófago são capazes de apresentar 
proteínas patogênicas às células T. (!!!) 
Para o macrófago reconhecer a proteína é preciso que este tenha um receptor para o anticorpo. Isso pode 
decorrer de um receptor de anticorpo do linfócito B que fora secretado e, então, incorporado à membrana 
do macrófago (pela chamada fração FC). Dessa forma, a mesma proteína reconhecida por uma célula B 
poderá ser fagocitada pelo macrófago.