Farmacologia dos Anti-inflamatórios Não Esteroidais (AINEs)

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FARMACOLOGIA – LOCOMOÇÃO
ANTI-INFLMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS (AINES)
INTRODUÇÃO
→ Anti-inflamatórios não-esteroides (AINEs) → Constituem uma das classes de fármacos mais difundidas em todo mundo → São utilizados no tto da dor aguda e crônica decorrente de processo inflamatório. 
→ Processo inflamatório → Resposta normal do organismo secundário a uma lesão tecidual → Constitui-se um fenômeno complexo, dinâmico e multimediado, que pode ter como desencadeante, qualquer agente lesivo:
· Físico → Queimadura, radiação, trauma.
· Biológico → Reações imunológicas, infecções.
· Químico → Ex.: substância cáustica.
→ Essa reação é uma tentativa de inativar ou destruir os invasores do tecido e prepará-lo para o reparo. 
· Observa-se durante o processo inflamatório uma cascata de reações e eventos bioquímicos, vasculares e celulares.
FISIOLOGIA DA INFLAMAÇÃO
→ Inflamação aguda → Resposta inicial a lesão celular e tecidual → Predomínio dos fenômenos de aumento de permeabilidade vascular e migração de leucócitos (particularmente neutrófilos).
· Manifestações externas da inflamação (sinais cardinais): 
· Calor (aquecimento).
· Rubor (vermelhidão).
· Tumor (inchaço).
· Dor.
· Perda de função. 
→ Reação intensa → Pode haver envolvimento regional dos linfonodos e resposta sistêmica na forma de neutrofilia e febre → Características da reação da fase aguda da inflamação. 
→ Todas as respostas inflamatórias → São mediadas por substâncias oriundas do plasma, das células do conjuntivo, do endotélio, dos leucócitos e plaquetas, que regulam a inflamação (mediadores químicos da inflamação).
· Dentre esses mediadores químicos tem se destaque as prostaglandinas → Têm ação no aumento da permeabilidade capilar, atuam como fatores quimiotáticos (atraindo leucócitos em direção ao local da lesão ou infecção).
OBS: Etapas da resposta inflamatória → São os 5 erres: (1) Reconhecimento do agente lesivo, (2) Recrutamento dos leucócitos, (3) Remoção do agente, (4) Regulação (controle) da resposta e (5) Resolução (reparo).
→ Principal precursor das prostaglandinas → É o ácido araquidônico (AA) → Com origem nos fosfolipídios das membranas celulares destruídas após lesão celular.
→ Os produtos derivados do metabolismo do AA influenciam uma variedade de processos biológicos, incluindo a inflamação e a hemostasia. 
→ Metabólitos do AA → São chamados de eicosanoides → Podem mediar praticamente cada etapa da inflamação. 
· A produção dos metabólitos do AA pode ser feita através de 2 vias: via ciclo-oxigenase e via lipoxigenase.
· VIA DAS CICLO-OXIGENASES → Envolve duas isoformas (COX-1 e COX-2) e é responsável pela síntese das prostaglandinas (PGs), tromboxanos e prostaciclinas. 
· VIA DAS LIPOXIGENASES → Responsável pela síntese final de moléculas como os leucotrienos → Não está diretamente relacionada à ação dos anti-inflamatórios. 
→ Importante salientar que as prostaglandinas diminuem o limiar de excitação dos nociceptores.
→ Elas também → Reduzem, retardam ou detém o processo responsável pela lesão tecidual.
AINES
→ São fármacos capazes de exercer efeitos analgésicos, antipiréticos e anti-inflamatórios.
→ São usados em:
· Artrites reumatoides.
· Osteoartrites.
· Síndromes musculoesqueléticas.
· Gota.
→ Apresentam vários efeitos adversos → Pela capacidade de inibirem ciclo-oxigenases constitutivas presentes no organismo do indivíduo.
→ Representam 5% do consumo de medicamentos no mundo (associados com a automedicação).
→ Indicados para dor, febre, inflamação → Não cessam a causa dessa febre, dor ou inflamação, eles apenas reduzem os sintomas → Importante que se descubra e trate a causa desses processos patológicos.
→ Usados para tto de dores agudas e crônicas → 1 a cada 4 europeus tem doença reumática.
→ Medicamento presente em cerca de 60% das prescrições para indivíduos > 60 anos nos EUA.
→ Aumentam o risco de sangramento no TGI → Sobretudo em pcts idosos.
Química e farmacocinética dos AINES
→ Quase todos são ácidos fracos → Exceto a Nabumetona que é um pró-fármaco, mas se transforma em ácido fraco.
· Logo, são melhor absorvidos no antro do estômago e na porção inicial do intestino.
· São melhor absorvidos na sua forma molecular ou protonada (que é a forma neutra → Evita criar barreira elétrica pela membrana plasmática das células).
→ A biodisponibilidade não é alterada com alimentos.
· Inclusive, recomenda-se a utilização de AINES com alimentos para que haja uma proteção gástrica, já que esses fármacos inibem a ciclogenase estomacal.
→ Maioria dos AINEs → Adm. oralmente, com as exceções do cetorolaco e do parecoxibe (administração intravenosa), e do diclofenaco (administração oral, intravenosa e retal).
→ Absorção → É rápida (entre 1 a 4 horas) e completa depois de administração oral. 
· Não atravessam imediatamente a barreira hematoencefálica e são metabolizados principalmente pelo fígado. 
· Têm alta biodisponibilidade devido a um limitado metabolismo hepático de primeira passagem. 
→ Biotransformação → Em grande parte, hepática, com metabólitos inativos excretados na urina. 
· Alguns AINEs e seus metabólitos têm excreção biliar. 
→ Meias-vidas dos AINEs variam → Podem ser divididas em:
· “Ação curta” → Menos de 6 horas → Incluem o ibuprofeno, diclofenaco, cetoprofeno e indometacina.
· Ação prolongada → Mais de 6 horas → Incluem o naproxeno, celecoxibe, meloxicam, nabumetona e Piroxicam. 
→ AINEs mais lipossolúveis (Cetoprofeno, naproxeno e ibuprofeno) → Penetram no SNC mais facilmente → Estão associados com leves alterações no humor e na função cognitiva.
→ Altamente metabolizados → Sofre extensão metabolização hepática → Em altas [ ] eles podem ser hepatotóxicos.
→ Excreção renal e biliar → Cisto enterohepático.
→ Ligam-se fortemente às proteínas plasmáticas → Inclusive, podem deslocar outros fármacos que estejam associados às proteínas plasmáticas, como a Varfarina → Nesse caso, pode causar sangramentos → Pq o AINES desloca a Varfarina que fica livre e causa anticoagulação.
→ Muitos são misturas racêmicas → Levogiros e dextrogiros → Giram o plano de luz polarizada ou para esquerda ou para a direita, respectivamente.
→ A maioria possui meia vida curta (2 a 4 hrs) → Exceto → Piroxicam, meloxicam, tenoxicam e etc.
· Quando o indivíduo vai fazer uso crônico de AINES, opta-se pelo de meia vida mais longa porque a adesão ao tto é maior.
→ Por serem hidrossolúveis (alto volume de distribuição) permanecem nos líquidos sinoviais mesmo quando suas [ ] sanguíneas caem.
Farmacodinâmica dos AINES (Mecanismo de ação)
→ Efeitos terapêuticos e colaterais dos AINES → Resultam principalmente da inibição das enzimas COX → Prejudicam a transformação final do AA em prostaglandinas, prostaciclina e tromboxanos. 
→ PGD2 → Principal metabólito da via da cicloxigenase nos mastócitos.
· Em conjunto com PGE2 e PGF2-alfa → Causam vasodilatação e potencializa a formação de edema. 
· Prostaglandinas → Além de promoverem vasodilatação → Estão envolvidas na patogenia da dor e febre na inflamação → As prostaglandinas sensibilizam os nociceptores (hiperalgesia) e estimulam os centros hipotalâmicos de termorregulação. 
→ A prostaglandina I2 (prostaciclina) → Predomina no endotélio vascular → Atua causando vasodilatação e inibição da adesividade plaquetária. 
· Tromboxano A2 → Predominante nas plaquetas → Causa efeitos contrários (vasoconstrição e agregação plaquetária). 
· Leucotrienos → Aumentam a permeabilidade vascular e atraem os leucócitos para o sítio da lesão → A histamina e a bradicinina aumentam a permeabilidade capilar e ativam os receptores nocigênicos. 
→ Há 2 formas da enzima cicloxigenase → COX-1 e COX-2:
· COX-1 → Dita como constitutiva → Produzida em resposta a um estímulo inflamatório e constitutivamente na maioria dos tecidos → Estimula a produção de prostaglandinas que exercem função homeostática (por exemplo, equilíbrio hidroeletrolítico nos rins e citoproteção no trato gastrintestinal). 
· COX-2 → É induzida por estímulos inflamatórios, mas está ausente da maioria dos tecidos normais. 
→ Os inibidores da COX-2 → Inibem a inflamação prejudicial,mas não bloqueiam os efeitos protetores das prostaglandinas produzidas constitutivamente (pela COX-1).
→ Os inibidores da COX-2 podem aumentar o risco para doença cerebrovascular e cardiovascular → Prejudicam a produção, pela célula endotelial, da prostaciclina PGI2 (Um inibidor de agregação plaquetária) → Em contrapartida, a COX-1 mantém a produção plaquetária pelos tromboxanos → Pode gerar o aparecimento de trombos.
→ Inibem a biossíntese de prostaglandinas → Via COX II (inibem a enzima que produz as prostaglandinas).
→ Diminuem a quimiotaxia → Inibem a recrutamento leucocitária, por mecanismos ainda não bem esclarecidos.
→ Infra-regulação da produção de interleucina I → Que é uma interleucina muito importante, sobretudo do ponto de vista do SNC, já que ela estimula a produção de prostaglandinas no SNC → Promovendo a mudança do set-point hipotalâmico que controla a temperatura (antipirético).
→ Produção diminuída de radicais livres pelos leucócitos.
→ No caso específico do AAS → Ele acetila o resíduo de serina do sítio ativo das COX → Bloqueando irreversivelmente a COX → Logo, o efeito dos AAS são mais sustentados.
· Inclusive, os pcts que tem risco cardiovascular, em geral fazem uso diário de ASS infantil (pequena dose) porque o ASS ao inibir irreversivelmente a COX, agem diretamente sobre a síntese de tromboxanos e consequentemente de plaquetas → Impedindo a agregação plaquetária → Prevenindo a formação de trombos.
· Os demais AINES fazem o bloqueio reversível dessa COX.
Representação esquemática das cicloxigenase
→ A diferença básica entre a COX-1 e a COX-2 é que a COX-2 possui um bolsão lateral hidrofílico → Esse bolsão é o que acomoda os inibidores da COX-2 seletivos (possuem grupamentos maiores → Eles não conseguem entrar na COX-1).
→ O próprio processo inflamatório, em razão do estresse redox, lesão, convulsão, isquemia e etc., vão induzir a transcrição e consequentemente tradução de COX-2 → Produzindo prostaglandinas inflamatórias.
· É intuitivo pensar então, que uma das maneiras de inibir o processo inflamatório OU é a partir do uso de inibidores seletivos da COX-2 ou da utilização de AINES (que são moléculas não seletivas para as COXs) OU então inibir diretamente a transcrição e consequentemente a tradução de COX-2.
· Para isso, costuma-se utilizar glicocorticoides → Mas essa ação ocorre dentro do núcleo, ela é um pouco mais lenta do que a ação dos AINES.
→ Quando se tem um processo inflamatório → Estimula a células fagocíticas a produzirem células inflamatórias, principalmente IL-1, IL-6 e TNF → Essas células inflamatórias, sobretudo a IL-1 → Agem sobre o centro termorregulador do hipotálamo → Promovendo a produção das COX-2 e COX-3 → Essas produzem prostaglandinas aumentam os níveis de AMPc no centro termorregulador levando o indivíduo a adotar ações e mudanças condizentes com a conservação da temperatura, como a vasoconstrição → LEVAM AO AUMENTO DA TEMPERATURA (FEBRE).
· Como os inibidores seletivos da COX-2 e os AINES → Inibem a produção das COX-2 e COX-3 → Apresentam efeito antipirético.
Seletividade
· Não-seletivos → AAS, Indometacina, Piroxicam, naproxeno (Mais para a COX-1 do que para a COX-2), diclofenaco (inibe ambos de maneira incompleta).
· Seletivos para a COX-2 → Coxibes → Esses AINES não conseguem acessar a COX-1, isso porque eles tem uma cadeia lateral que impede a sua entrada no canal mais estreito da COX-1 e esta não apresenta o bolsão lateral que a COX-2 tem para abriga-lo.
· Seletividade intermediária à COX-2 → Nimesulida, etodolaco, meloxicam → Essa seletividade está muito relacionada com a dose adm.
Efeitos adversos dos AINES
· Gastrointestinais
→ Principal limitação no uso dos AINES → São os seus efeitos gastrointestinais.
→ Efeitos colaterais → Podem variar desde leve dispepsia até hemorragia maciça causada por úlcera gástrica perfurada (resultado de inibição da produção de prostaciclina). 
· Os efeitos colaterais gastrintestinais não se resumem apenas ao estômago. 
→ Prostaciclinas → Têm vários efeitos gástricos protetores: 
· Reduzem a quantidade de ácido estomacal.
· Mantêm a camada de mucosa protetora e aumenta a produção de mucosa.
· Melhora o fluxo sanguíneo local. 
→ Irritação gástrica → Também pode ser causada por irritação direta dos próprios medicamentos. 
· Embora os inibidores de COX-2 sejam mais específicos para a enzima COX-2, alguns ainda retêm certa inibição de COX-1, causando risco de sangramento gastrintestinal, embora menos que AINEs não-específicos.
OBS: A infecção por H. pylori e o uso de AINEs são as principais causas subjacentes da doença ulcerosa péptica (DUP).
· Renais
→ Sob condições fisiológicas normais → Prostaciclina e NO levam ao relaxamento do músculo liso no endotélio vascular e, portanto, à vasodilatação. 
→ Prostaciclinas → Desempenham papel essencial na regulação do tônus arterial aferente e eferente no glomérulo → Importante na preservação da função renal em estados hipovolêmicos. 
· Inibição de produção de prostaciclinas → Pode levar a uma taxa menor de filtração glomerular, retenção de sal e água, e lesão renal aguda. 
· Esses mecanismos são particularmente importantes em pacientes com hipovolemia e insuficiência cardíaca crônica que sejam sensíveis a mudanças na pressão de perfusão renal.
· Respiratório
→ Até 10% dos pcts com asma têm doença exacerbada pelos AINEs. 
· Mecanismo de ação proposto → A inibição do metabolismo do ácido araquidônico pela COX leva ao aumento na produção de leucotrienos.
· Leucotrienos têm ações broncoconstritoras diretas.
· Cardiovasculares
→ Inibidores seletivos para COX-2 (Coxibes) → Foram introduzidos no mercado para evitar os efeitos colaterais comuns e graves no TGI alto pela inibição da COX-1 por AINEs não-seletivos. 
→ Contudo, os inibidores seletivos das COX-2 têm alguns efeitos cardiovasculares.
· Há aumento dependente da dose no risco de eventos trombóticos → Tanto cardíacos quanto cerebrais. 
· O risco é mais alto em pcts com doença cardiovascular pré-existente → O uso de inibidores de COX-2 é contraindicado para pcts com insuficiência cardíaca, doença cardíaca isquêmica, e doença vascular periférica e cerebrovascular.
· Hematológicos
→ Nas plaquetas, a COX metaboliza o AA em tromboxano A2 → Leva à maior adesividade de plaquetas e vasoconstrição.
· Em contraste, no músculo liso vascular, forma-se a prostaciclina → Causa vasodilatação e reduz agregação de plaquetas. 
· A hemostasia resulta do equilíbrio delicado entre esses sistemas. 
→ Assim, os AINEs levam à redução da função e adesividade das plaquetas, e a um maior tempo de sangramento. 
OBS: A aspirina → Inibe irreversivelmente a COX de plaquetas → As plaquetas se tornam ineficientes durante todo o seu ciclo de vida de 10 dias.
· Cicatrização óssea
→ Há um risco teórico de que os AINEs, em particular os inibidores de COX-2, causem redução da taxa de cicatrização óssea e aumento da incidência de não-consolidação de fraturas. 
→ Após fratura → Há maior produção de prostaglandinas (por causa da resposta inflamatória) → Gera o aumento do fluxo sanguíneo local. 
· O bloqueio desse mecanismo seja prejudicial à cicatrização dos ossos.
Classificação dos AINES
→ São classificados de acordo os grupamentos químicos que deram origem a eles:
· DERIVADOS DO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO
 → Medicamentos → Ácido Acetilsalicílico (Aspirina), Salicilato de Sódio, Salicilato de Metila, Diflunisal, Flunfenisal, Sulfassalazina, Olsalazina. 
→ Absorção → 	Ocorre no estômago (pequena quantidade), mas principalmente no intestino delgado. 
· Pico de concentração plasmática → Atingido em aproximadamente 2 horas. 
→ Distribuição → Salicilatos → Podem ser encontrados livres na circulação ou ligados às proteínas plasmáticas (Albumina).
→ A ligação do salicilato à albumina é dose-dependente → Logo, a meia-vida da droga aumenta com a dose. 
→ A fração livre do salicilato se distribui rapidamente, atravessando a barreira placentária e podendo penetrar no líquido cerebrospinal. 
→ Metabolização e excreção → Ocorre em diversos tecidos, mas principalmente no fígado.→ Quanto a excreção, a principal via é renal. 
→ Indicações clinicas → ASS → Utilizado principalmente como antiagregante plaquetário no tto ou profilaxia do IAM e de outros eventos tromboembólicos. 
→ Mesalazina (comprimidos de libertação prolongada) → Está indicada como anti-inflamatório para redução da inflamação das mucosas gastrointestinais na retocolite ulcerativa (RCU) leve a moderada e da doença de Crohn (DC) leve a moderada. 
· É utilizada também na prevenção e redução de recidivas dessas doenças. 
→ Salicilatos em geral → São utilizados também no tto de gota, febre reumatoide, osteoartrite e artrite reumatoide, além de condições que necessitem de analgesia, como cefaleia, artralgia e mialgia. 
→ Toxicidade → Ocorre principalmente sobre o aparelho gastrointestinal, rins (nefrotoxicidade), fígado, medula óssea, sangue, equilíbrio ácido-básico e sistema imunológico. 
→ Interações medicamentosas → Pode aumentar potencialmente o efeito da varfarina, fenitoína e ácido valproico, além disso antagoniza o efeito de alguns anti-hipertensivos. 
· DERIVADOS DO PARA-AMINOFENOL
→ Medicamentos → Paracetamol → Não têm grande poder anti-inflamatório, tendo atuação principal na dor leve a moderada e, com menor potência, na febre.
→ Absorção e metabolização → Absorvido no TGI → Têm pico de concentração plasmática em 30-60 minutos e meia-vida de cerca de 2 horas.
→ Sofre metabolização hepática → Pode produzir intermediários altamente reativos para os hepatócitos → Pode ser hepatotóxicos em altas doses.
→ Excreção → Principalmente pela via renal.
→ Indicações clínicas → Inibem a síntese das prostaglandinas no SNC → Daí resultam as suas ações antipiréticas e analgésicas. 
· Tem pouco efeito sobre as COX em tecido periférico → Daí sua pouca atividade anti-inflamatória. 
→ É a droga antipirética/analgésica em crianças com infecções virais ou varicela.
→ Tem efeito muito fraco sobre as plaquetas → Opção em pcts com alteração de coagulação. 
→ Toxicidade → As doses terapêuticas desse grupo causam poucos efeitos colaterais (Podem ocorrer reações de hipersensibilidade de natureza eritematosa ou urticariforme, leucopenia e pancitopenia transitórias).
→ Quando há intoxicação os efeitos são mais severos → Lesão hepática, podendo evoluir para insuficiência hepática fulminante.
· Doses diárias tóxicas do paracetamol → 150 mg/kg nas crianças e 7,5g em adultos.
→ Contraindicações → Pcts com hipersensibilidade e alguns pacientes com insuficiência renal ou hepática. 
· DERIVAODOS DO ÁCIDO INDOLACÉTICO
→ Medicamentos → Indometacina, Sulindaco, Etodolaco.
→ Absorção, metabolismo e excreção → Sofre rápida absorção no TGI após adm. oral e alcança o pico de concentração plasmática em cerca de 2 horas.
→ Possui grande afinidade com as proteínas plasmáticas.
→ Metabolização → Hepática e a excreção pode ser através das fezes, urina ou bile. 
→ Indicações clínicas → A indometacina é um dos fármacos mais potentes na inibição das ciclo-oxigenases. 
· Utilizada comumente na artrite reumatoide, espondilite anquilosante, crise aguda de gota, osteoartrite de quadril e fechamento do ducto arterial patente em neonatos.
→ Interações medicamentosas → Antagoniza os efeitos natriuréticos e anti-hipertensivos da furosemida e dos diuréticos tiazídicos.
→ Reduz os efeitos anti-hipertensivos dos BB e dos IECAs. 
→ Efeitos adversos → Estão relacionados com o sistema nervoso e digestório: cefaleia frontal, vertigem, tontura, confusão mental, alucinações, dor epigástrica, anorexia, dispepsia, náuseas e vômitos, sangramento gastrointestinal, úlceras pépticas, diarreia, delírio e outros. 
→ Contraindicações → Comorbidades psiquiátricas, epilepsia, parkinsonismo, gestantes, lactentes, pacientes com doenças renais e lesões ulcerativas no estômago ou duodeno. 
· DERIVADOS DO ÁCIDO PROPRIÔNICO
→ Medicamentos → Ibuprofeno, Napróxeno, Flurbiprofeno, Cetoprofeno, Fenoprofeno, Oxaprozino, Indoprofeno, Ácido Tiaprofênico. 
→ Absorção, metabolização e excreção → Absorção → Por via oral, sendo reduzida se houver ingesta de alimentos concomitante. 
→ Têm afinidade pelas proteínas plasmáticas, sendo metabolizado no fígado e excretados principalmente via urina. 
→ Indicações clínicas → Podem ser utilizados para o tratamento da AR, osteoartrite, espondilite anquilosante, artrite gotosa, sinovites, tenossinovites, tendinites, processos inflamatórios odontológicos e dismenorreia.
→ São eficazes como analgésicos em lesões traumáticas, musculoesqueléticas, lombalgia, dor pós-operatória e como antipiréticos. 
→ Efeitos adversos → Mais comuns no TGI: dispepsia ou até sangramento.
→ Efeitos no SNC → Cefaleia, zumbidos e tontura. 
→ Contraindicação → Não recomendado em pacientes com: doença gastrointestinal alta, história de úlcera péptica, insuficiência renal, gestantes e lactantes.
→ Toxicidade → Relacionada a altas doses e ocorre, principalmente, no TGI.
· DERIVADOS DO ÁCIDO HETEROARIL ACÉTICO
→ Medicamentos → Tolmetino, Cetorolaco, Diclofenaco. 
→ 
 
· Fenamatos → Ácido mefenâmico.
· Alkanonas → Nabumetona.
· Derivados do ácidos acético → Indometacina, diclofenaco.
· Derivados do ácido propriônico → Ibuprofeno e naproxeno → Fármacos mais seguros para os pcts que tem risco cardiovascular alto.
· Sulfoninalidas → Nimesulida.
· Derivados do ácido enólico → Piroxicam, Meloxicam e tenoxicam → Fármacos com tempo de meia vida maior.
· Coxibs → Celecocib, etoricoxib → Fármacos específicos para COX-2 (Seletivos).
Vantagens e desvantagens dos AINES
Efeitos não anti-inflamatórias dos AINES
→ Efeitos relacionados à capacidade desses AINES inibirem COXs em outros locais que não nos sítios inflamatórios:
· Irritação gástrica → Sobretudo os AINES não seletivos → Por impedirem as COXs do TGI e consequentemente prostaglandinas, que são importantes ´para produção de muco e íons bicarbonato.
· Retenção de sódio → Porque inibem a produção de prostaglandinas renais (nas arteríolas aferentes) → Glomérulo entende que o fluxo sanguíneo está reduzido (como na queda de PA) → Aumenta a reabsorção de sódio pela aldosterona, ADH e etc.
· Lesão renal aguda → Ocorre um desvio da produção de COXs pelo ácido araquidônico para a produção de lipoxigenase e consequentemente leucotrienos → Causam vasoconstrição renal → Gera isquemia e pode levar à lesão renal aguda e à hipertensão.
· Anticoagulação → Em altas doses, essa anticoagulação pode gerar hemorragias.
· Efeitos no SNC → Podem inibir a produção de prostaglandinas cerebrais e causar vasoconstrição → Levando a isquemia e consequentemente a um AVE.
· Disfunção hepática → Todos os AINES são metabolizados no fígado → Em altas [ ] eles podem levar a um disfunção hepática.
· Asma → Podem desviar para produção de leucotrienos → Causam vasoconstrição.
Qual a relação entre o uso de AINES seletivos à COX II e doenças cardíacas e AVE?
→ Existe um equilíbrio nos vasos mediados pelas COXs 1 e 2 → A COX-1 produz mediadores, como o tromboxanos, que são vasoconstritores e ativadores da cascata de coagulação; enquanto que a COX-2 (constitutiva), agindo principalmente nos vasos endoteliais, a partir da produção de prostaciclina, gera vasodilatação e inibe a agregação plaquetária → Isso mantém um equilíbrio nos vasos, mediados por essas COXs.
· Quando o pct faz uso de AINES não seletivo → Ele inibe tanto a COX-1 como a COX-2 → Mantendo o equilíbrio das duas alças.
· Já quando o pct usa o AINES seletivo para a COX-2 → Ele inibe a produção de prostaciclina, e consequentemente, dos seus efeitos nos vasos → Fazendo a balança pender para o lado da COX-1, que produz tromboxanos e aumenta a vasoconstrição e a agregação plaquetária → Isso em pcts com risco cardiovascular e de AVE pode ser perigoso.
AINES vs Asma
→ Ao inibirem as COX-1 e COX-2, os AINES, sobretudo os não seletivos, deixam ácidos araquidônico disponível para a ação das lipoxigenases que produzem leucotrienos, que tem ação vasoconstritora e produzem broncoconstrição, ativação de mastócitos, levando a uma hiper-reatividade brônquica → Crise asmática.
· Além disso, a inibição das COXs → Gera inibiçãoda produção de prostaglandinas, em especial a PGE2 → Que é uma prostaglandina que inibe a formação de leucotrienos e a ativação de mastócitos e eosinófilos → A cascata alérgica (efeitos protetores).
Segurança gastrointestinal
→ Um dos problemas relacionados ao uso dos AINES e que fizeram as empresas farmacêuticas correrem atrás dos fármacos seletivos para a COX-2 foi a questão da segurança gastrointestinal.
→ Maior causa de morbidade associada aos AINES.
→ EUA → 16.000 óbitos → 100.000 internações por ano.
→ Após 2 meses de tto, o pct (principalmente idosos), podem apresentar:
· Úlcera → Inclusive, o uso de AINES favorece a proliferação da H. piilory → Que se não for tratada pode levar ao aparecimento de um carcinoma gástrico.
· Dispepsia → 1 a cada 5 pessoas que usam AINES desenvolvem dispepsia.
· Essa úlcera pode ser sintomática em 1 a cada 68 usuários de AINES.
· E esses AINES podem levar à morte 1 em cada 1220 pcts.
→ No reino Unido → 15% dos idoso eram usuários crônicos de AINES.
→ Nos EUA → 10% dos idosos institucionalizados faziam uso de AINES.
→ Na Suécia → 17% da população idosa usa AINES.
→ A nível gastroduodenal → As prostaglandinas são importantes porque elas:
· Induzem a produção de muco e bicarbonato pelas células G → Importantes na proteção do epitélio gástrico e neutralização do suco gástrico.
· Importantes para a manutenção do fluxo sanguíneo na submucosa.
· Estimulam a renovação das células endoteliais.
· E tem ação sobre a imunidade células da mucosa gástrica e duodenal.
→ As anti-COX-2 reduzem os efeitos gástricos, já que no TGI há apenas COX-1 → Mas é importante ressaltar, que essa redução ada incidência dos efeitos gástricos, a partir do uso de fármacos seletivos para a COX-2 depende da dose → Doses muito altas vão inibir a COX-1 também e levar aos efeitos gástricos.
→ A irritação gástrica é a maior causa de morbidade associada aos AINES → Não só pela inibição da COX-1 e consequentemente da produção de prostaglandinas (E2) e prostaciclina (I2) → Que leva à um aumento da secreção ácida, à secreção diminuída de muco e bicarbonato e a vasoconstrição duodenal.
→ Mas também porque os AINES como bons ácidos fracos que são entram no meio intracelular e promovem a redução do pH intracelular → Isso pode gerar lesão mitocondrial → Gera diminuição da produção de energia e consequentemente contribui para a irritação gástrica.
→ ESTUDO → AINES não deve ser a primeira escolha em pcts idosos.
→ No caso de pcts com risco CV, renal e GI → Pode utilizar AINES seletivo, para diminuir a probabilidade desse pct de apresentar sangramentos.
→ No caso de pcts com HAS → Deve-se monitorar a PA antes e após o uso de AINES → Pq esses medicamentos podem alterar a PA.
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
Estrutura da placa motora
→ Nada mais é do que a ligação/interação do neurônio motor somático, que vem do SNC, no músculo.
→ 1 único neurônio, ao chegar na placa motora, ele se expande (aumenta a sua área de superfície) para que haja a liberação de grandes quantidades de acetilcolina em diversas regiões do músculo → Permitindo a sua contração rítmica e sincronizada. 
Fisiologia → (1) Inicialmente vai ocorrer um PA no nervo (entra sódio e sai potássio) → Promove a despolarização do neurônio → Até chegar na terminação do neurônio → (2) Promovendo a liberação da acetilcolina presente nas vesículas desse neurônio → Essa acetilcolina é liberada numa fenda sináptica que dá de encontro numa fibra muscular → Esse músculo é repleto de receptores nicotínicos → Quando a acetilcolina se liga aos seus receptores na fibra muscular, ele promove (3) uma despolarização (isso acontece pelo aumento da permeabilidade para sódio e potássio → Entrada de sódio e saída de potássio) → Essa despolarização na fibra muscular, permite a abertura da canais de cálcio, que viabilizam a contração muscular (a partir da formação de pontes cruzadas entre os filamentos de actina e miosina).
Estrutura do receptor nicotínico 
→ São formados por 5 subunidades proteicas, que formam esse canal iônico.
→ A estrutura do receptor nicotínico da placa motora é a seguinte → 2 subunidades alfa (onde a acetilcolina se liga), 1 subunidade Beta, 1 subunidade delta e 1 subunidade gama ou épsilon.
→ Quando a acetilcolina se liga nas subunidades alfa → Ocorrem mudanças conformacionais na estrutura desse receptor de forma que o canal iônico se abre para a passagem de íons.
→ Interessante frisar que a composição aminoacidica ou a estrutura proteica dos aminoácidos que compõem esse canal iônico, é formada principalmente por aminoácidos que se carregam negativamente → Atraindo assim o “cátion” do sódio.
→ Diferenças entre os diversos receptores nicotínicos:
· Muscular → Tem a composição de 2 subunidades alfa, 1 beta, 1 delta e 1 épsilon ou gama.
· Neuronal → Tem composições variadas → Duas principais: (1) 3 Subunidades beta, 2 alfas; (2) 5 subunidades alfa.
OBS: Cada subunidade alfa é capaz de se ligar a uma molécula de acetilcolina.
Fármacos bloqueadores neuromusculares
→ São drogas capazes de bloquear a contração muscular através da ação na junção neuromuscular (Formada pelo neurônio colinérgico do SNC e a placa motora ou o músculo).
→ Pesquisas sobre estas drogas tiveram início com a descoberta do curare.
→ 1º Bloqueador neuromuscular → TURBOCURARINA → Princípio ativo do curare → Precursor de medicamentos desta classe → Era utilizado pelos índios para abater suas caças → Sem contração, as pesas morriam por asfixia.
· Esse bloqueio dos receptores nicotínicos promovidos pela tubocurarina se dava pelo processo de competição → Esse bloqueador se liga aos receptores nicotínicos da placa motora e impede a ligação da acetilcolina neles, impedindo o seu efeito despolarizante no músculo → Logo, inviabiliza a contração muscular. 
Classificação dos bloqueadores neuromusculares
· Despolarizantes → Aqueles que produzem seus efeitos a partir da despolarização sustentada da placa motora.
→ Promovem o bloqueio neuromuscular a partir de 2 fases → (1) Na fase 1, o bloqueador se liga no receptor nicotínico (por exemplo, a succinilcolina) → E promove a despolarização da membrana, promovendo uma descarga inicial que produz fasciculações transitórias (contrações musculares bem rápidas), seguidas de paralisia flácida; (2) Na segunda fase, o bloqueador neuromuscular, desocupa o sítio do receptor nicotínico, promovendo a repolarização da membrana e dessensibiliza os receptores nicotínicos para a acetilcolina, pelo menos pelo tempo de meia-vida do fármaco → Causando assim, um bloqueio neuromuscular, porque a acetilcolina não consegue despolarizar o seu receptor, que está dessensibilizado.
 
· Competitivos → Aqueles cujos efeitos advêm da inibição competitiva da ligação da acetilcolina ao receptor nicotínico juncional, impedindo a despolarização da placa motora.
Em relação ao tempo de ação → Os bloqueadores neuromusculares podem ter:
OBS: Os bloqueadores musculares despolarizantes → Todos tem ação curta → Isso se deve ao fato de que eles têm a sua estrutura muito parecida com a da acetilcolina, sendo inclusive degradados pela enzima que degrada a acetilcolina na fenda sináptica, a acetilcolinesterase.
Bloqueadores neuromusculares: Relações de estrutura e atividade
→ Todos os bloqueadores neuromusculares são compostos de amônio quaternários para poderem se assemelhar a molécula de acetilcolina que possui um nitrogênio quaternário, que é responsável pela atração da acetilcolina pelo receptor nicotínico.
Importância farmacológica dos bloqueadores neuromusculares para a medicina
→ São usados como relaxantes musculares e têm utilidade em uma série de situações, como:
· Usadas em grandes cirurgias abdominais.
· Promovem o relaxamento suficiente para a intubação endotraqueal.
· Para manter o pct imóvel durante procedimentos cirúrgicos, etc.
· Coadjuvantes em anestesiologia → Antigamente os anestésicos eram utilizados em grandes concentrações, mas isso poderia causar paralisia respiratória → Com os bloqueadores neuromusculares, são requeridas doses menores de anestésicos.
· Usados na UTI.
· Usadosem situações de espasticidade (Quando o músculo está muito contraído).
BLOQUEADORES COMPETITIVOS
· EFEITOS
→ Causam paralisia motora.
→ Têm ação em diversos músculos do corpo, como olhos, face, membros, faringe e músculos respiratórios.
→ A consciência e a percepção da dor permanecem normais.
→ O bloqueio neuromuscular, que produz uma paralisia motora flácida, promovido por esses fármacos ocorre na seguinte sequência:
1. MM. Oculares extrínsecos.
2. MM. Da face + faringe.
3. MM. Dos membros.
4. MM. Do pescoço.
5. MM. Do tronco.
6. MM. Respiratórios.
→ Essa sequência de bloqueio é importante, porque evita por exemplo que em pequenas doses o fármaco cause paralisia respiratória.
→ Logo, esses fármacos exercem efeito antes sobre os músculos menores e de contração mais rápidas do que aqueles músculos que são maiores e apresentam contrações mais lentas, como os músculos respiratórios.
→ Em contrapartida, a recuperação dessa paralisia muscular, promovida por esses fármacos, ocorre na sequencia inversa, de forma que os músculos respiratórios, recuperam-se antes dos músculos da face e dos olhos, por exemplo.
→ EM RESUMO → O bloqueio acontece do menor músculo para o maior e a recuperação ocorre do maior para o menor.
Usos terapêuticos dos bloqueadores competitivos
→ Podem ser utilizados como:
· Adjuvantes anestésicos → Permitem um menor dose da anestesia.
Farmacocinética dos bloqueadores competitivos
→ São adm. por via intravenosa.
→ Diferem na velocidade de início duração da ação (Tem os de ação curta, ação intermediária e os de ação prolongada).
→ Não atravessam a BHE → Por isso não geram perda da consciência nem alteração da percepção da dor.
→ Não são absorvidos no TGI.
Como reverter o efeito dos bloqueadores neuromusculares competitivos?
→ Como esses bloqueadores competem com a acetilcolina pelos receptores nicotínicos, uma forma de reverter o seu efeito de bloqueio é aumentar a concentração de acetilcolina na junção neuromuscular → Para isso, pode-se utilizar inibidores da enzima que degrada a acetilcolina (acetilcolinesterase).
Principais efeitos indesejáveis dos bloqueadores competitivos da acetilcolina
→ Esses efeitos adversos estão relacionados, principalmente, pelo fato desses bloqueadores não serem seletivos para os receptores nicotínicos do sistema somático da junção neuromuscular, agindo também nos receptores nicotínicos do SNA, sejam eles simpáticos ou parassimpáticos.
· D-tubocurarina
→ Bloqueio ganglionar (como esse bloqueio é ganglionar → não tem ação nem simpática nem parassimpática) → Diminuição da PA → Pode gerar taquicardia reflexa.
→ Liberação de histamina → Incidência sobre os mastócitos → Causa:
· Hipotensão.
· Broncoconstrição → Ter cuidado ao adm. esse fármaco em pessoas asmáticas.
· Secreção brônquica.
· Salivação excessiva.
· Galamina
→ Promove o bloqueio muscarínico → Como o bloqueio é muscarínico, há uma inibição dos efeitos parassimpáticos → Nesse sentido, ocorre a exacerbação do sistema simpático → Podendo ocorrer taquicardia e hipertensão.
· Pancurônio
→ Promove o bloqueio ganglionar → Gera diminuição da PA → Pode gerar taquicardia reflexa.
· Efeitos adversos dos bloqueadores neuromusculares competitivos
BLOQUEADORES DESPOLARIZANTES
→ Se ligam aos receptores nicotínicos, despolarizam-os e os dessensibilizam-os para a ação da acetilcolina.
· EFEITOS DOS BLOQUEADORES DESPOLARIZANTES
→ Na primeira fase (quando ele se liga ao receptor) → Eles causam fasciculações iniciais e o consequente bloqueio da contração muscular.
· USOS TERAPÊUTICOS
→ Facilitam a intubação endotraqueal → Relaxam os músculos da traqueia.
· FARMACOCINÉTICA DOS BLOQUEADORES DESPOLARIZANTES
→ Possui ação rápida e de curta duração → São rapidamente hidrolisados pela colinesterase plasmática.
→ Não atravessam a BHE → Não causam perda da consciência e nem alteração da percepção da dor.
· EFEITOS INDESEJÁVEIS
→ Promovem a:
· Bradicardia → Gera hiperpotassemia.
· Liberação de potássio → Pode predispor arritmias → Evitar dar em pessoas com queimaduras e traumatismo, porque essas lesões promovem um aumento ainda maior de potássio, promovendo efeitos adversos mais pronunciados, caso os bloqueadores despolarizantes sejam adm. 
· Causam aumento da pressão intraocular → Por promoverem a contração da mm. Extraocular.
· Causam paralisia prolongada → Sobretudo em pessoas que: (1) apresentam acetilcolinesterase geneticamente modificadas → gera degradação mais lenta desses bloqueadores; (2) Ao se utilizar inibidores da acetilcolinesterase → Pode aumentar a ação desses bloqueadores e (3) e em pessoas com hepatopatias.
· Causam hipertermia maligna (congênita rara) → Causa espasmos musculares e aumento súbito da temperatura corporal.
PRINCIPAIS INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS DOS BLOQUEADORES NEURO MUSCULARES
· Inibidores da acetilcolinesterase → Causam (1) reversão dos efeitos dos BNM competitivos e (2) prolongamento dos efeitos dos BNM despolarizantes.
· Anestésicos gerais → Promovem uma ação estabilizadora da junção neuromuscular e acabam por potencializar os efeitos dos BNM.
· Antibióticos aminoglicosídeos → Apresentam sinergismos com os BNM competitivos → Aumentando assim, os seus efeitos bloqueadores.
· Bloqueadores dos canais de cálcio → Podem provocar também, bloqueio ganglionar, gerando, por exemplo taquicardia reflexa pela diminuição da PA.
DANTROLENE → Usado para reverter o bloqueio despolarizante
→ Ação → Diminui a força muscular esquelética interferindo na excitação-contração da fibra muscular.
→ Mecanismo de ação → Interfere na liberação de cálcio ativador da contração muscular pelo retículo sarcoplasmático.
→ Efeitos adversos → Fraqueza muscular generalizada, sonolência e ocasionalmente hepatite.
→ Indicação do tto → Hipertermia maligna.
OBS: Distúrbio raro que leva a uma prolongada contração muscular, resultando no aumento da liberação de ácido lático e aumento da temperatura corporal.
FÁRMACOS ESPASMOLÍTICOS
· Diazepam
→ Receptor GABAA → Melhora a interação do GABA com o seu receptor → Promovendo o aumento do influxo de cloreto para dentro da célula, causando hiperpolarização e inibindo a contração muscular.
→ Promove a redução da espasticidade na espinha dorsal (medula) → O Diazepam (benzodiazepínico) deprime o SNC de maneira geral.
→ Por deprimirem o SNC → São fármacos que vão induzir a sedação.
→ Dose usual → 5 a 50 mg/dia.
· Baclofeno
→ É um agente gaba-mimético.
→ Agonista dos receptores GABAB → Que também são inibitórios, mas não pela entrada de íons cloreto, mas por promoverem o aumento da condutância da membrana plasmática aos íons potássio, permitindo um maior efluxo desses íons e consequentemente levando a hiperpolarização → Que gera inibição da contração muscular.
→ Vantagem em relação ao Diazepam → Não causa tanta sonolência.
→ Dose usual → 15 mg 2x ao dia.
FÁRMACOS RELAXANTES DA AÇÃO CENTRAL
→ Principais fármacos que agem a nível central:
· Carisoprodol → Um ester de carbamato.
· Ciclobenzaprina → Derivado tricíclico.
· Ofenadrina → anti-histamínico.
· Baclofeno → Gaba mimético.
→ USOS:
· Alívio dos espasmos musculares dolorosos ou espasticidade.
· Reduzem o tônus muscular sem afetar seriamente a contração voluntária (como os curares, o diazepam → Impedem que o individuo mexa o músculo durante a ação do fármaco).
· Ofenadrina (Dorflex)
→ Mecanismo de ação → Agente anticolinérgico provavelmente no tronco cerebral → Diminuindo assim os disparos relacionados ao tônus muscular que tem origem no tronco cerebral.
→ Dose → 30 a 100 mg oral ou 60 mg por IM.
→Interações → Propoxifeno, que é um anestésico → Pode causar confusão, ansiedade e tremores.
→ Contraindicação → Gravidez, amamentação.
→ Menos efeitos adversos em relação aos subsequentes.
· Carisoprodol (Tandrilax)
→ Mecanismo de ação → Ainda incerto, mas parece agir em nível do SNC, diminuindo os reflexos polissináticos e bloqueando a atividade neuronal na formação reticular descendente e na medula espinhal, aqueles que controlam o tônus.
→ Dose → 100 mg até 350 mg/dia.
→ Excesso → Causa estupor, coma, choque, depressão respiratória e morte.
→ Interaçõesmedicamentosas → Álcool → Inibe a CYP450 → Exacerbar os efeitos do fármaco → Efeitos somatórios (depressor também do SNC).
→ Contraindicações → Porfiria intermitente aguda e reações alérgicas ao medicamento ou aos fármacos relacionados: meprobamato, mebutamato e tibamato.
· Ciclobenzaprina (Miosan)
→ Mecanismo de ação → Age nos neurônios motores gama aumentando a NE, o que inibe o neurônio alfa motor (receptor alfa 2) no corpo ventral da medula espinhal (menos ação motora) → Além disso, promove o aumento do sono profundo proporcionando maior relaxamento muscular.
→ Dose → 20 a 40 mg/dia → Dose máxima → 60 mg/dia.
→ Interações → Álcool (aumenta seus efeitos), antidepressivos tricíclicos → Pode ter efeito hipertensor.
→ Contraindicações → Pcts com arritmia cardíaca ou bloqueio cardíaco devido à ação Cardiotóxica conhecida dos antidepressivos tricíclicos → A ciclobenzaprina possui a estrutura próxima aos antidepressivos tricíclicos.
→ Sono → Antagonista da histamina, serotonina e muscarínico.
FARMACOLOGIA DOS GLICOCORTICOIDES
→ Glicocorticoide → São moléculas derivadas ado colesterol.
→ A nível histológico, os glicocorticoides são produzidos endogenamente pelo córtex adrenal (zona fasciculada das adrenais).
→ Dos glicocorticoides produzidos endogenamente, temos 2, basicamente: (1) cortisol (representa 96% dos glicocorticoides endógenos) e a (2) corticosterona (representa 4% dos glicocorticoides endógenos).
→ A estimulação para a produção de cortisol ocorrem em diferentes situações e está relacionada a diversos fatores, como:
· Alterações do sono e das emoções.
· Estresse e hipoglicemia.
· Baixas temperaturas (frio).
Como o cortisol é liberado para a corrente sanguínea?
→ O córtex cerebral recebe aferências que captam os estímulos do meio externo e em situações como as descritas anteriormente, esse córtex vai estimular o hipotálamo a liberar CRF (Fator liberador de corticotrofina) → Hormônio esse que atua na adenohipófise → Estimula a adenohipófise a liberar na corrente sanguínea o hormônio ACTH (Hormônio adrenocorticotrófico) → Esse hormônio age no córtex das adrenais sinalizando a liberação de cortisol na corrente sanguínea.
· A partir daí, o cortisol vai atuar nas células-alvo espalhadas por todo o corpo.
· O próprio cortisol regula a sua produção em excesso por feedback negativo.
OBS: Como, ao utilizar corticoide exógeno, eu aumento a concentração dos níveis de cortisol, isso aumenta a concentração geral desse hormônio e promove, por feedback negativo a inibição da sua produção ou da sinalização da sua produção lá pelo córtex cerebral.
→ Assim, medicamentos corticoides não devem ser retirados de uma vez no pct, sobretudo aqueles em uso de no mínimo 2 semanas, isso porque geraria um déficit na produção de cortisol pelo organismo já que o seu eixo de produção se encontra inibido → Assim, normalmente é feito o desmame desses medicamentos.
→ Todos os esteroides da adrenal são sintetizados a partir do colesterol, que é transportado para aquele tecido pelo LDL (nem sempre é um “bad guy”).
→ Todas as células possuem receptores para o LDL e a depender do tecido no qual esse colesterol está sendo transportado, ele vai ser transformado em um hormônio esteroidal específico, por exemplo:
· Na zona fasciculada do córtex adrenal, depois do reconhecimento e internalização do colesterol → Ele vai ser transformado, na mitocôndria em pregnenolona e está, no retículo endoplasmático, em progesterona, está será transformada em 17-OH-progesterona e depois em 11-desoxicortisol → Retorna para a mitocôndria da zona fasciculada das adrenais e é convertida, finalmente, em cortisol.
· Em outras áreas da adrenal (como na zona glomerulosa, que produz aldosterona a partir do colesterol e a zona reticular, que produz andrógenos a partir do colesterol) e até mesmo outros tecidos periféricos, outras reações enzimáticas, com enzimas próprias de cada tecido convertem esse colesterol inicial em seus hormônios esteroidais específicos.
Principais funções dos glicocorticoides
→ Regulação da homeostase.
→ Regulação eletrolítica.
→ Regulação do metabolismo intermediário.
OBS: O pico de concentração de cortisol se dá pela manhã.
Mecanismo de ação dos glicocorticoides
→ São derivados do colesterol → São capazes de atravessar, livremente, a membrana plasmática.
→ Após adentrar nas células, os glicocorticoides se ligarão aos receptores de glicocorticoide e, depois, se encaminharão para o núcleo celular.
→ No DNA, o complexo (glicocorticoide + receptor de glicocorticoide) afetará a expressão gênica → Aumentando a produção de genes anti-inflamatórios (por mecanismo de transativação) ou diminuindo a transcrição de genes pró-inflamatórios (por mecanismo de transrepressão → Impedido que esses genes pró-inflamatórios se liguem a regiões transcricionais do DNA).
→ Com isso, ocorrerá a inibição da transcrição de proteínas inflamatórias, como as interleucinas (IL2, IL-3, IL-4, IL-6, IL-8 e IL-12), interferon gama e TNF-alfa.
→ Além disso, são capazes de inibir a produção de bradicinina, tromboxano A2 e prostaglandinas → Diminuem a expressão de fosfolipase A2, que é a enzima que produz AA a partir dos fosfolipídios de membrana → Sem AA, sem produção desses mediadores inflamatórios (prostaglandinas, tromboxanos e bradicinina) → Alterando assim a via das cicloxigenases.
→ Então → Os glicocorticoides quando ligados aos seus receptores irão inibir algumas vias que geram processos inflamatórios, como a via do NFK-B (via importante na produção de citocinas inflamatórias, proteínas quimiotáticas, moléculas de adesão, também é uma via importante para a expressão de cicloxigenase 2), inibem a fosfolipase A2 por meio da anexina (acaba inibindo as vias das cicloxigenases), inibem também, outras vias de transcrição que não a do NFK-B (como as vias da JAM e da FOX → Vias inflamatórias), além de inibir a via ada map quinase (envolvida na produção de citocinas, hormônios e etc.).
Efeitos dos glicocorticoides
→ Os glicocorticoides vão desempenhar diferentes efeitos a depender das células nas quais ele se liga.
→ Nas células inflamatórias → Os glicocorticoides interagem no núcleo dessas células com um receptor que expressa citocinas pró-inflamatórias (NFK-B) → Promovendo a perda de função do NFK-B, desestimulando assim, os medidores inflamatórios → Gerando IMUNOSSUPRESSÃO GLOBAL, com:
1. Diminuição do nº de linfócitos B e T, monócitos e eosinófilos.
2. Indução da apoptose de células linfoides.
3. Diminuição da liberação de histamina.
4. Inibição da ação das APCs (Células apresentadoras de antígeno).
OBS: Intuitivo pensar então que o uso de glicocorticoides em processos inflamatórios causados por processos infecciosos não é aconselhável, haja a vista há um “desarme do sistema imune” para lutar contra os organismos invasores.
→ Por outro lado, em processos inflamatórios nos quais a via inflamatória, supere em muito o processo infecioso, como no caso da COVID-19 avançada, na qual há uma “tempestade de citocinas” e o organismo está morrendo mais pelo processo inflamatório do que pelo processo infeccioso, a utilização de glicocorticoides (dexametasona) é aconselhável.
→ Como sabemos, os glicocorticoides inibem a fosfolipase A2 que é a enzima que degrada os fosfolipídios da membrana plasmática em AA (percursor de prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas pela ação das COXs e LEUCOTRIENOS – importantes no processo alérgico – pelas lipoxigenases) → Assim, sem o percursor AA, não há leucotrienos → Inibem o processo alérgico, como no caso da asma, por exemplo.
· Vantagem em relação aos AINES que precipitariam uma crise asmática, por exemplo.
Efeitos dos glicocorticoide no metabolismo
→ No metabolismo intermediário (metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídeos), os glicocorticoides tem ação catabólica, semelhante ao glucacgn:
1. Redução da captura e utilização da glicose.
2. Aumento da proteólise → Aumenta a liberação de aminoácidos, que serão utilizados na gliconeogênese.
3. Aumento da gliconeogênese (a partir da proteólise).
4. Retenção do glicogênio.
5. Aumentodo metabolismo lipídico (PKA) → Gera aumento de ácidos graxos livres → Por algum motivo, essa liberação de ácidos graxos, que ocorre, principalmente nos membros, permite uma maior concentração de ácidos graxos livre, que acabam por se re-esterificar só que nas vísceras → Como o tecido adiposo ele é inflamatório, isso pode modificar a sinalização da insulina, gerando um quadro de pré-diabetes ou até mesmo de diabetes tipo II (Pode gerar resistência à insulina).
→ Tudo isso → Gera um pct com HIPERGLICEMIA e DISLIPIDEMIA.
Efeitos dos glicocorticoide no tecido ósseo
→ No metabolismo do cálcio, os glicocorticoides podem causar:
1. Aumento da ação dos osteoclastos.
2. Diminuição da ação dos osteoblastos.
3. Diminuição da absorção intestinal de cálcio.
4. Aumento da excreção renal de cálcio → Gera → Diminuição de cálcio plasmático e aumento do PTH (estimula a reabsorção óssea).
→ Tudo isso favorece, a longo prazo, o aparecimento da osteoporose nesse indivíduo.
Efeitos dos glicocorticoides nas células sanguíneas
→ De maneira geral, os glicocorticoides vão:
· Diminuir a produção e a diferenciação dos eosinófilos, basófilos, monócitos e linfócitos.
· Aumentar a produção e diferenciação da hemoglobina, eritrócitos e plaquetas.
Efeitos dos glicocorticoides no sistema cardiovascular e renal
→ Os glicocorticoides podem agir de maneira similar à aldosterona → Promovendo a reabsorção de sódio e a recaptação de água nos TCD → Gera aumento da volemia e consequentemente do DC e da PA. 
→ Por agir de forma semelhante à aldosterona, esses fármacos aumentam também a depleção de potássio → O que é particularmente importante em pcts cardiopatas.
Efeitos dos glicocorticoides no TGI
→ As prostaglandinas, a nível intestinal, agem inibindo o AMPc, inibindo dessa forma a bomba de potássio-próton-ATPase, que produz HCL.
→ Além disso, as prostaglandinas → Agem sobre receptores de prostaglandinas nas células endoteliais intestinais, promovendo a produção de íons bicarbonato e muco (ação protetiva) → Importante para neutralizar o pH gástrico e do duodeno.
→ Como os glicocorticoides inibem a produção de AA via fosfolipase A2 → Eles inibem, consequentemente, a formação de prostaglandinas e aumentam o risco de ulceração, dispepsia, colonização pelo H. pylori e sangramentos intestinais. 
Efeitos dos glicocorticoides na alça hipotálamo-hipófise-adrenal
→ Os glicocorticoide tendem a inibir o eixo hipotálamo-hipofisário → Inibindo assim a secreção de ACTH → Que é importante para a produção de aldosterona pelas adrenais → Causa, portanto, diminuição das [ ] e secreção de aldosterona.
OBS: Os glicocorticoides são drogas que não podem ser retiradas de vez, visto a inibição que eles fazem sobre o eixo hipotálamo-hipofisário, podendo, caso sejam retirados de vez pode resultar em níveis baixos de cortisol e da resposta das minhas glândulas ao ACTH por meses → Daí a importância de protocolos de desmame desses medicamentos.
Efeitos dos glicocorticoides no SNC
→ Podem gerar:
· Euforia.
· Depressão.
· Sintomas psicóticos → Por alterarem a transmissão dopaminérgica na região mesolímbica → Que controla os comportamentos.
· Labilidade emocional (variação no humor) → Em razão, também, da alteração da região mesolímbica cortical.
Síndrome de Cushing
→ Quadro clássico do uso excessivo e prolongado dos glicocorticoides ou quando o indivíduo tem alguma doença que aumenta os níveis endógenos do cortisol. 
→ Sintomatologia:
· Braços e pernas finos (atrofia muscular) → Por causa da proteólise para fazer gliconeogênese.
· Má redistribuição da gordura corporal (aumento da gordura abdominal) → Pode levar a uma diabetes tipo II com resistência à insulina.
· Hipertensão.
· Corcova de búfalo → Deposição de gordura no tronco.
· Equimoses.
· Cicatrização deficiente de feridas → Menor atividade de células de defesa e plaquetas.
Indicações para o uso de glicocorticoides
→ Transplantes de órgãos → Para evitar a resposta ao órgão transplantado.
→ Reações alérgicas.
→ Anemia hemolítica → Com base autoimune.
→ Lúpus eritematoso → Autoimune.
→ Edema cerebral.
→ Síndrome da angústia respiratória do lactente → Glicocorticoides aceleram a maturação dos alvéolos. 
→ Inflamação óssea.
→ Tireoidite de Hashimoto → Autoimune.
→ Doenças neurológicas.
Contraindicações
→ Diabetes.
→ Úlcera gástrica.
→ Cardiopatia com hipertensão e ICC.
→ Osteoporose.
→ Virilização e distúrbios menstruais em mulheres → Glicocorticoides podem estimular a produção de testosterona.
→ Glaucoma.
→ Psicoses.
→ Infecções.
Farmacocinética dos glicocorticoides
→ Tipos de preparações farmacêuticas disponíveis: Oral, injetável (IV, IM), tópica, inalatória, oftálmica, enema, supositório.
→ Absorção → Depende da preparação, do corticoide, da via de administração e da área de aplicação →, mas, via de regra, são bem absorvidos por serem lipossolúveis.
→ Distribuição → Ligação a proteínas plasmáticas → 90% de ligação do cortisol (transcortina e albumina).
→ Metabolismo → Hepático e extra-hepático.
→ Eliminação → Renal.
Classificação dos glicocorticoides
Como minimizar os efeitos adversos do uso de glicocorticoides
→ Dose mínima x Tempo mínimo eficaz.
→ Preconizar o uso de vias não sistêmicas quando possível.
→ Atenção às comorbidades.
→ Atenção às interações medicamentosas.
→ Dieta: (1) Ingesta de alimentos ricos em cálcio, potássio, proteína; (2) Evitar a ingesta de carboidratos, açúcares e sal.