Leucopoese

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LEUCOPOESE
· A leucopoese nada mais é que uma etapa da hematopoese, que é a formação das células sanguíneas. Ela é dividida em 3 períodos ao longo da vida: mesoblástico, hepático (intrauterinos) e mieloide.
· Período mesoblástico: se inicia em torno da 3ª e 4ª semana de gestação e o saco vitelino é o protagonista, onde se formam as primeiras células sanguíneas 
· Período hepático: do 2º mês até o 6º mês, o fígado é o protagonista, juntamente com o baço. 
· Período mieloide: medula óssea vermelha (responsável pela síntese das células sanguíneas). 
· Enquanto a medula óssea não se torna protagonista, é muito difícil um bebê prematuro nascer e sobreviver. (com relação a imunidade). 
· Os órgãos relacionados a imunidade são divididos em primários e secundários.
· A medula óssea é um órgão primário por ser produtor e pela célula sofrer maturação. Outro órgão primário é o timo, mas não tem produção, está envolvido na maturação das células T.
· Os gânglios linfáticos, baço possuem função somente de armazenamento, sendo um órgão secundário. 
· Ao longo do desenvolvimento, a medula óssea vermelha é substituída pela amarela. Nos adultos, temos medula óssea vermelhas nos ossos chatos, nas epífises dos ossos longos e nos irregulares. Nas crianças, está em praticamente todos os ossos.
· A célula tem que estar madura para funcionar no sistema imunológico.
· A hematopoese se inicia com uma célula-tronco pluripotente, que vai recebendo estímulos e com isso, recebe direcionamento e diferenciação. Ela vai perder sua capacidade de divisão alta, mas se torna mais especializada em uma função.
· Primeira divisão básica: célula tronco mieloide → linfoide
· As células da imunologia sofreram o processo completo de maturação, pois as células novas da imunidade não têm função imunológica 
· Somente os neutrófilos segmentados possuem função imunológica, diferente das células que o precedem
· Quando vamos encontrar pacientes com as células muito jovens? Quando tiver alguma patologia/processo reacional. Ainda não tem a função que deveria ter
· O que determina o processo de diferenciação, o caminho que a célula tronco vai seguir para a diferenciação? (para a produção de neutrófilo, monócito, macrófago, eosinófilo...)? Citocinas. 
· Os fatores que estimulam a produção de leucócitos são: fatores de crescimento, citocinas (IL 3, 6 e 7).
· As citocinas são moléculas muito importantes para imunidade, não somente para direcionar a hematopoese, mas também tem papel de comunicação entre os leucócitos. A citocina estimula a medula óssea a liberar leucócito (de acordo com a necessidade e a citocina ela vai ter um caminho específico)
HEMATOPOESE – VISÃO GERAL
· A hematopoese depende de um microambiente adequado (estroma medular saudável e adequado) e de estímulos. Qualquer problema no estroma medular, causa problemas, como leucemia e leucopenia.
· Compreende em Eritropoese, megacariopoese e leucopoese 
· A leucopoese em si é dividida em 3 tipos: 
· Granulopoese (formação dos granulócitos, que são células com citoplasma repleto de grânulos de lisossomos)
· Monopoese (formação dos monócitos) 
· Linfopoese (formação de linfócitos – esses são de linhagem diferente)
Em Vermelho: células da linhagem mielóide (plaquetas e hemácias) – granulócitos e monócitos
Em roxo: células da linhagem lifoide. 
CÉLULAS DO SISTEMA IMUNOLÓGICO
· Granulócitos: neutrófilos, eosinófilos e basófilosPresentes no hemograma completo
· Agranulócitos: monócitos e linfócitos 
· Outras células: macrófagos (oriundos de monócitos), células dendríticas, mastócitos e células NK (linfócitos natural killer)
GRANULOPOESE
· Células cujo citoplasma é rico em granulações. 
· A nomenclatura da célula e a ideia de produção é a mesma tanto para basófilos quanto para neutrófilos e eosinófilos. 
· Começa com a célula tronco, que segue a linhagem mieloide
· Depois temos mieloblastos, pró-mielócito, mielócitos, metamielócito, bastonete e células maduras (basófilo, neutrófilo ou eosinófilo)
· CÉLULA-TRONCO → MIELOBLASTO → PRÓ-MIELÓCITO → MIELÓCITO → METAMIELÓCITO → BASTONETE → CÉLULA MADURA
 
· O que deve ser encontrado no sangue são as celulas maduras. A única excessão são os bastões neutrófilos, que são normais em poucas quantidade. (4%, 5%)
· Se deitarmos essa imagem, o neutófilo fica para a direita e os bastões e os outros para o esquerdo. Se tenho um aumento gradativo das células da esquerda, teremos um desvio á esquerda. 
· No inicio do processo de maturação, o núcleo é gigantesco, ocupando quase toda a células. Mas conforme ela se especializa, o núcleo se reduz e aumentam os grânulos citoplasmáticos.
· As celulas jovens ficam dentro da medula, e somente as células maduras devem ir para o sangue.
· Todas as celulas da imunidade têm sua cinética de produção, mas os neutrófilos são as mais abundantes, entao fica mais fácil de observar.
· A cinética de produção se divide em 5 compartimentos
· Proliferativo: as células estão se dividindo, fazendo mitose. (na medula óssea vermelha)
· Maturação: as células param de se dividir e se especializam (medula óssea vermelha)
· Reserva: a maturação se encerra e a medula óssea está apenas aguardando o estímulo para liberar as células, ou seja, estão armazenadas. (medula óssea vermelha)
· Circulante: temos o central e o periférico. As células do compartimento central são movimentadas junto das batidas do coração, com o fluxo do sangue. Já no periférico, as células ficam na parede do endotélio, onde elas rolam até encontrar o local onde elas vão passar do vaso para o tecido. Os leucócitos periféricos podem se desprender para o compartimento central, causando uma leucocitose fisiológica (ex.: após a atividade física) (sangue)
· Tecidual: o leucócito que está na periferia vão migrar do vaso para o tecido para combater o microrganismo. Diapedese – vão atravessar o endotélio e se apresentar no tecido. 
· Como essa cinética funciona? Se eu preciso de muita célula no tecido, as células vão pedir ajuda liberando citocina. Altera-se o endotélio do vaso, permitindo que do circulante passe para o tecido... vem em cascata. Citocina que pelo espaçamento deixado pelo endotélio passar chegar no sangue vai para o reserva, joga fora, o estoque tem que ser usado. Acelera a maturação, acelera a proliferação. 
Então... se eu tenho um paciente com aumento de neutrófilos juntamente com o aumento de leucócitos, eu posso observar que a medula óssea está tendo uma resposta á uma infecção. 
Aumento de bastões e células mais jovens, vai haver um desvio a esquerda. 
Reativo, patológico e fisiológico. 
NEUTRÓFILOS
· É a maior quantidade de leucócitos que o indivíduo normal possui (cerca de 50 a 70%). Possui um núcleo segmentado e citoplasma abundante com granulações finas.
· O aumento caracteriza uma neutrofilia e uma diminuição, neutropenia.
· Suas funções são:
· Piogenia – produção de pus
· Participam da reação inflamatória (são sensíveis aos agentes quimiotáxicos dos macrófagos, mastócitos e complemento C5a)
· Fagocita o microorganismo, mata e morre junto. Formação do pus
· Sempre que há uma lesão tecidual, começam a ser liberadas moléculas que geram expressões diferentes em cada tipo de célula, como no endotélio. Isso ocorre por conta da quimiotaxia promovida pelas citocinas.
· O neutrófilo para chegar ao tecido, precisa atravessar a barreira do endotélio. Quando o tecido não tem lesão, ele produz selectina, que tem afinidade com os antígenos leucocitários (LFA1), presentes no leucócito. Essa afinidade não é tão grande, o que permite haver um desprendimento. Isso permite o rolamento do neutrófilo através da parede. 
· Já quando tem lesão tecidual, há produção da molécula de adesão intercelular (ICAM-1), que torna o endotélio mais permeável, permitindo a diapedese, que é a passagem do neutrófilo do vaso para o tecido.
· Opsonização é quando se tem um antígeno revestido por moléculas do sistema complemento (C3b) e por anticorpos (IgG). Toda vez que os neutrófilos reconhecem um antígeno pelas opsoninas, a fagocitose fica muito mais eficaz.Esse processo começa por conta do sistema complemento e anticorpos (opsoninas).
Por isso as respostas primárias são melhores do que as secundárias. 
PRINCIPAIS FAGÓCITOS
· Nesses fagócitos existem diversos grânulos, enzimas capazes de matar bactérias (mieloperoxidase, proteína bactericida de aumento de permeabilidade, catepsina, colagenase e hidrolases ácidas) e lisozimas e lactoferrina (sequestra o ferro). O grânulo se funde ao fagossomo e mata a bactéria.
· É importante lembrar que as colagenases quebram colágeno, então o tecido é lesado, o que é importante para o processo de cicatrização (em doses fisiológicas). 
· Granulos primários: mioleperoxidase, ptn bactericida de aumento de permeabilidade, catepsina, colagenase e hidrolases ácidas. 
· Granulos secundários: lisozima e lactoferrina. 
EOSINÓFILOS
· Célula do sistema imunológico
· Possui a mesma sequência de produção que os neutrófilos, a única diferença é que a célula madura resultante é o eosinófilo.
· Produz histaminase
· Um indivíduo adulto normal possui apenas 1 a 5% de eosinófilos.
· Possui núcleo bilobulado, com citoplasma com muitos grânulos volumosos.
· Seu aumento é a eosinofilia e sua diminuição é a eosinopenia.
· Suas funções são:
· Possuem fatores quimiotáxicos dos basófilos, mastócitos e linfócitos Th2
· Modulam respostas inflamatórias alérgicas com os basófilos e mastócitos – HISTAMINASES E ARISULFATASE
· Trabalham na defesa de parasitoses helmínticas – os vermes são muito grandes, então o eosinófilo libera fagossomos com a proteína básica maior, a qual provoca lesão na cutícula do verme (pele), que vai ser destruída e vai causar a morte ao verme. Também há produção de neurotoxina eosinofílica (paralisa o verme) e peroxidase eosinofílica. 
· Ocorre a degranulação, não há fagocitose. 
Basófilo e mastócito (PRODUZEM HISTAMINA) são os vilões, causam a alergia. O eosinófilo (PRODUZ HISTAMINASE) é o que tenta controlar. 
BASÓFILOS
· Célula do sistema imunológico
· Possuem a mesma sequência de produção.
· Representam 0 a 1% apenas.
· Possuem grânulos bem corados e abundantes e têm ação nas reações alérgicas. Eles liberam histamina, contribuindo para o aumento da alergia.
· Basofilia: aumento
MASTÓCITOS
· Célula do sistema imunológico
· Principal célula da alergia. É uma célula exclusiva dos tecidos que não são o sangue.
· Atuam nas alergias e liberam além da histamina, substância anafilática de ação lenta, heparina (anticoagulante), prostaglandinas e SECF-A (fator quimiotáxico de eosinófilo). Esse último fator é importante pois o eosinófilo libera histaminase, que quebra a substância de ação lenta.
· Primeiro se liga no anticorpo, fica sensibilizado e depois na presença do antígeno atua. 
Ex: picada de abelha – produção de anticorpos, mastócitos revestidos com o anticorpo, veneno já foi embora. Mastócito agora ta ligado. Em outro momento foi picado novamente, fica ruim. O veneno se ligou aos anticorpos que já estavam conectados no mastócito, mastócito agora joga histamina, heparina, prostaglandina pra cima. 
MONOPOESE
· Culmina na produção de monócitos. O papel imunológico dessas células fica a cargo dos macrófagos, que são monócitos que fizeram diapedese.
· São muito importantes para a nossa imunidade, principalmente por conta do sistema monocítico fagocitário.
· Suas funções são semelhantes aos neutrófilos:
· Mata por oxidação
· Reconhece opsoninas
· Conseguem fagocitar até 100 bactérias sem morrer
· Apresentam o antígeno (célula apresentadora de antígeno – APC)
· Produz interleucina 1 (IL-1) – controle de temperatura no hipotálamo
· Células dendríticas: possuem várias projeções. Estão presentes em diversos tecidos e elas “vasculham” a presença de antígenos, além de os apresentar. Por conta dessas projeções, as células dendríticas normalmente migram para os linfonodos.
· Os antígenos são apresentados para o linfócito T.
· Linfadenopatia: ativação muito grande dos linfonodos
 
Vacina: o vírus foi reconhecido por um ou vários macrófagos. O macrófago fagocitou, apresentou antígeno e começou a liberar citocina. Interleucina I tbm foi liberada em grande quantidade. A febre se dá pelo aumento de interleucina, visto que ela age na temperatura no hipotálamo
 
LINFOPOESE
· Único grupo de células da linhagem linfoide.
· LINFOBLASTO → PROLINFÓCITO → LINFÓCITO B, T OU NK
· A partir do linfócito B também é possível produzir plasmócitos. 
· Morfologicamente, não é possível distinguir os linfócitos (hemograma). No total, representam cerca de 20 a 30% no sangue e duram semanas a meses no organismo.
· São pequenos, com citoplasma escasso e núcleo redondo e compacto.
· Seu aumento é a linfocitose e sua diminuição é a linfopenia.
· Foi possível descobrir os diferentes linfócitos a partir das moléculas de superfície dos linfócitos. Foram descobertos os CD (moléculas), que são grupos de diferenciação que os linfócitos possuem.
· A primeira molécula descoberta foi o CD3, que só é encontrada nos linfócitos T. Além disso, foi descoberto que os linfócitos possuem receptores de células T (antígenos). Assim, temos os linfócitos CD3, CD4 (helper – ativa macrófagos e células B)
· No caso do CD8, sua função é destruir a célula que foi apresentada a ele, ele é o citotóxico.
· O vírus HIV infecta o CD4, o que deixa a pessoa imunodeficiente.
· Os linfócitos B produzem anticorpos, recebendo a nomenclatura de plasmócitos.
· Os linfócitos NK reconhecem antígenos linfocitários humanos (HLA) e destroem as células alvo. Participa de rejeições de transplantes e destroem células tumorais e infectadas sem necessidade de sensibilização. Ele também participa do processo de citotoxicidade dependente de anticorpo.
Resumindo...