AULA 4 - Quimioterapia antineoplásica 10-09 17-09

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03/09/2020
FARMACOLOGIA E TOXIOLOGIA - 2º SEMESTRE 2020
· QUIMIOTERAPIA ANTINEOPLÁSICA: 
- Antibioticos: ação em bactérias.
- Quimioterápicos: ação em neoplasias, denominados antibióticos antitumorais.
- Medicação que terá ação em um tumor, inibindo replicação celular – interfere em algum ponto do ciclo celular (replicação).
- VINCRISTINA: quimioterápico que inibi formação de microtubulos, na fase de mitose celular
- Em associação de quimioterapicos, se baseia em junção de medicações que interferem em ciclo celular em momentos diferentes.
· Quimioterapia:
- Objetivos: Induzir a apopitose (morte celular programada – sinaliza ao organismo que precisa morrer, portanto, não tem o processo de necrose) ou inibir replicação de células neoplásicas (célula mutada não se replica, se não tiver imortalidade - células neoplásicas podem ter isso -, uma hora vai morrer.
- Efeitos terapêuticos: quanto mais alta a dose, maiores os índices de morte celular – chega um ponto em que o limite de metabolização do organismo que mesmo aumentando a dose da medicação, não aumenta o efeito terapêutico/desejado/concentração plasmática.
- Toda medicação que tem intervalo de doses, é o que foi testado e tem comprovação de que funciona e que o tempo de vida da medicação no organismo é aquele.
- Índice terapêutico baixo: dose de medicação terapêutica é muito próxima da dose toxica.
- Alvo: somente células neoplásicas - mais especifica para tais células - (normalmente resistente a apopitose) – normalmente, resistente aos efeitos terapêuticos do quimioterápico, portanto, precisa de uma alta dose (chegando a ser toxica) para que ocorra o efeito, PORÉM, essas não são as únicas células que tem alta replicação celular (as células medulares também têm), por isso que quando realizado quimioterapia, a medicação afeta tudo isso (células cancerígenas e da medula óssea, causando imunossupressão).
- Intervalo de administração: Tempo mínimo necessário para a recuperação dos tecidos sadios agredidos pelos fármacos antineoplásicos
- 7, 14, 21 ou 30 dias
- Não se baseia em concentração nem meia vida de fármaco, se baseia no tempo mínimo que o organismo do paciente precisa pata se recuperar dos efeitos colaterais da dose anterior
- Ao mesmo tempo em que esse intervalo é para recuperação do organismo animal, dá tempo para que as células tumorais se recuperem também. 
- Se não der o intervalo, pode ocasionar um efeito deletério no paciente (morte).
- Realizar hemograma a cada intervalo de administração (7, 14, 21 e 30 dias).
- Poliquimioterapia: associação de fármacos (ex.AINE com quimioterápicos) para inibir, ou diminuir a replicação no intervalo de administração.
-Doses Estabelecidas: Dose máxima tolerada: máxima eficácia antitumoral e toxicidade aceitável – aquela dose próxima ao pico (que causa a toxicidade)
-IDADE NÃO É LIMITANTE DA QUIMIOTERAPIA, apenas a condição do animal é!
· Considerar: 
- O tumor é ressecável (cirúrgico)? Representa em rico ao paciente?
- A quimioterapia é eficiente para a neoplasia em questão? Representa risco ao paciente (função renal, hepática, hemograma)? NÃO EXISTE QUIMIO MAGICA PARA TODOS OS TUMORES!
- A exérese do tumor ou a quimioterapia fará com que o paciente se sinta melhor? 
- Toceranibe - Palladia (Zoetis): pode proporcionar a cura em paciente com mastocitoma (inibidor da tirosina quinase receptora e é usado no tratamento de tumores de mastócitos caninos). – É um quimioterápico.
· “Riscos” mais comuns:
- Insuficiência renal: manejo dietético para pacientes que vão fazer quimioterapia (precisam de aumento de proteína), pode acabar causando uma insuficiência renal com esse conjunto.
- Tumor tem capacidade de puxar mais células de glicose, portanto, os açucares e carboidratos precisam ter restrição para pacientes oncológicos, portanto, precisam de uma maior fonte proteica (podendo administrar ração de filhotes).
- Cardiopatas: doxorrubicina estimula cardiopatias em cães – intervalo de 21 dias (e insuficiência renal em gatos – inflamação dos néfrons – intervalo de 28 dias, sempre dosar ceatinina); dose máxima é de 180mg no total.
- Estimula liberação de grânulos (degranula celas que possuem grânulos, como os mastócitos, neutrófilos e etc), pode causar lesão crônica nas fibras cardíacas, obrigando-as a degranular, fazendo com que o coração crie cicatrizes e dilate (cardiopatia dilatada)
- Se começou a causar efeito colateral, para com o uso, senal pode induzir alterações irreversíveis, como as citadas acima
- Anemia grave, pancitopenia, caquexia e êmese
- Atenção às condições concomitantes que podem potencializar os efeitos do quimioterápicos, ex. hemoparasitoses.
- Comprometimento hepático: lomustina (exclusivamente metabolizada e excretada pelo tecido hepático) – superar a saturação das membranas biológicas
- Glicoproteína P fica na superfície da célula, se ligando nas moléculas que tentam adentrar nesta superfície, seu trabalho é levar essas moléculas para fora da célula (fisiologicamente, é feita para expulsar coisas da célula). Ou seja, a dose terapêutica de uma medicação, leva em consideração, a parte que vai ser expulsa pela glicoproteína P.
- Collies e cães de pastoreios comumente em mutação na produção de glicoproteínas P: portanto, diminuir a dose de qualquer medicação!!
- Lomustina consegue superar a glicoproteína P, sem ter que se ligar a ela, entrando na célula em totalidade, causando toxicidade no hepatócito, causando comprometimento hepático.
· Quimioterapia: 
- Cada tumor deve ser tratado com uma sequência de quimioterápicos com determinada potência, começando pelo menos potente farmacologicamente e introduzir o mais potente, apenas em casos de necessidade. Com isso, não tira as possibilidades futuras de tratamento, sem descartar nenhuma, além de induzir menos efeitos colaterais ao paciente.
- Objetivo primeiro: destruir células neoplásicas (que estão replicando – inibindo replicação ou destruição da célula) através de fármacos que atuem nos processos de divisão celular.
- Tumor faz replicação celular anormal e com velocidade maior que o tecido normal.
-> Quando a quimioterapia é de escolha primaria: 
- Indução: morte celular, com consequente diminuição (remissão) do tumor.
- Manutenção: manter o tumor em remissão – completa ou parcial, sendo que quando parcialmente, é preciso manter o quimioterápico por um período de tempo indeterminado
- Resgate: quando o tumor sai de remissão, necessária troca de quimioterápico para um mais potente. – Normalmente os fármacos são administrados por via oral (muitos veterinários aplicam esses fármacos na indução, por ser de aplicação mais fácil, isso acaba complicando no tratamento futuro da neoplasia).
· Dose: 
- Na maioria dos fármacos, a dose é calculada em mg/m2, pois é de acordo com a área de superfície corpórea do paciente
- Diferenças de tamanho, tem diferenças metabólicas importantes (batimento, metabolismo, etc), por isso o tamanho é mais importante que o peso do animal.
- NADIR: menor contagem leucocitária após aplicação de quimioterápicos. Ou seja, o pico máximo de toxicidade.
- De forma geral, os quimioterápicos são mielotoxicos, diminuindo a quantidade de leucócitos, se diminuir muito, pode causar sepse. 
· Modalidades de terapia: 
- Neoadjuvante: objetivo diminuir o tamanho do tumor, a partir dessa redução (completa é excelente, mas dificilmente acontece) é determinado próximos tratamentos – citorredução (a margem cirurgia é baseada no tamanho original – EM CIRURGIAS ONCOLOGICAS) facilita o manuseio do tumor.
- Adjuvante: auxilia no protocolo. Não tinha metástase no diagnostico, mas pode ocasionar por células remanescentes, então essa quimioterapia auxilia a isso não acontecer.
- Paliativa: quando a doença está disseminada (metástase), não tendo como reverter a situação, então essa terapia é feita para impedir a progressão (diminuindo o tamanho da metástase), prolongando a vida e dando conforto ao paciente.
17/09/2020
· Lomustina
- Marca comercial é o CITOSTAL
- Muito citotóxico, portanto utilizado como protocolo de resgate para tumores não responsivela outras terapias ->MUITOS EFEITOS COLATERAIS.
- Indus Leucopenia (diminui leucócitos), Hepatite (hepatotoxico)
- Primeira escolha para linfoma exclusivamente cutâneo (mais agressivo ->50mg/m2 com intervalo de 3 semanas) e doenças estiorciticas (neoplasias do estiocitos malignas).
- Administrado exclusivamente por via oral, disponível em capsulas de 10 ou 40 mg, podendo ser remanipulados, pois a dose PRECISA ser completamente precisa (nunca dividir ou abrir a capsula)
- Dose prescrita em literatura 60-90 mg/m2, a cada 4 semanas (28 dias – gatos), ou 3 semanas (21 dias – cães).
- Em doses bem baixas, pode ser usado para inflamações crônicas
- Ultrapassa barreira hemato-encefálica – fisiologicamente, leva em conta isso, sem causar dano, apesar de ter concentração no SNC, sendo, portanto, única opção para neoplasias do SNC
- Doses para tumores SNC é de 60-80 mg/m2 com intervalo de 3 a 6 semanas
- GRUPO FARMACOLOGICO: alquilante do DNA; nitrossureia
- Hidroxiureia: também ultrapassa barreira hemato encefálica, causando muito menos efeito colateral quando comparato a lomustina. 
- Medicações que devem ser associadas a Lomustina:
- LEUCOGEM: 5ml BID (timomodulina- produzido a partir do timo de bezerros) – xarope, imune estimulante, vai auxiliar o sistema imune a produzir novas células; utilizado para pacientes com risco de ter infecção bacteriana secundaria.
- FILGRASTIN: IFC-CM (sintético e homologo humano, mas existe alta homologia entre esse fator humano e animais das espécies domesticas), 5ug/kg/dia, dias consecutivos até aumentar os leucócitos, dose e toxicidade com efeito cumulativo; último recurso para leucopenia severa e hipoplasia de medula
- SILIMARINA: 15mg/kg TID via oral (Precisa ser utilizado, quando for administrar lomustina, para evitar o máximo possiveis hepatites)
- Efeitos colaterais: hematológicos (leucopenia, plaquetopenia/trombocitopenia, anemia -> hipoplasia(diminuição de precursores na medula- células tronco) ou aplasia(inibição total dos precursores na medula – células tronco) de medula!); vomito e diarreia (alterações gastrointestinais – estomago pode estimular a região de gatilho para o SNC induzir o vomito ); hepatotoxicidade (lomustina faz radicais livres, que interagem para anular a carga positiva que possuem, roubando a carga negativa das células, para atingirem sua estabilidade, ocasionando danos na membrana celular e consequente morte da tal célula)
· Doxorrubicina
- Principal antibiótico antitumoral
- Extremamente citotóxico!
- Administração é exclusivamente intravenosa, NÃO podendo ocorrer extravasamento para o subcutâneo
- Dose: 30mg/m2 a cada 21 dias para cães de mais de 10kg, já para cães com menos de 10kg, a dose vai ser 1mg/kg (pois a dose m2 vai chegar quase ao nível toxico para esses animais). 1 mg/kg a cada 28 duas para os GATOS -> SÓ PARA DOXIRRUICINA!!!
- m2: área de superfície metabólica -> animal pesado metabolismo menos, animal leve, metabolismo maior
- HIPERSENSIBILIDADE: pois se liga na fibra cardiaca, causando uma lesão, podendo causar reação anafilática caso se ligue em basófilos ou eosinófilos. OU SEJA, quando se utiliza doxorrubicina, é necessária usar um anti-histaminico cerca de meia hora antes do quimioterapico (ex. prometazina).
- Em cães, causa toxicidade cardíaca cumulativa (lesão cumulativa na fibra cardíaca porque a doxorrubicina causa liberação de grânulos) – de 180 mg para cima, administrado no animal, é 100% de chances de que o paciente vai ficar com problemas cardíacos (cardiomiopatia dilatada)
- Nos gatos, é extremamente nefrotóxica – acompanhar com creatinina (a partir de 1.8 significa danos renais).
- Efeitos colaterais: cães com cardiomiopatia (alteração muscular do coração – identificado com ecocardiograma) não devem ser tratados; nefrotoxicidade em gatos (felinos com alterações renais não devem ser tratados com doxorrubicina); hematológicos (leucopenia); NADIR com 7 dias (menor contagem leucocitária).
· Ciclofosfamida: 
- Administração oral ou intravenosa;
Dose varia de 200 a 300 mg/m2 a cada 21 dias
· - Dose de 200 mg/m2 normalmente é utilizado por via oral, fracionado em quatro dias (50 mg/m2 a cada dia)
· - Dose de 250 a 300 mg/m2 é intravenosa
- Cimetidina aumenta a toxicidade da ciclofosmida
- Efeito colateral: mielossupressão e cistite hemorrágica estéril 
- Cistite hemorrágica estéril: ACROLEINA: composto de eliminação renal (resto de metabolismo da ciclofosmida), causa irritação na parede da bexiga, causando lesões, hemorragias na bexiga, ocasionando cistite – para evitar isso, é importante estimular diurese e micção várias vezes ao dia, ingestão de agua (literatura diz que pode-se aumentar a ingestão de sal, para consequente aumento de ingestão de agua; aplicar furosemida – aumenta diurese; PENSAR BEM, POIS OS ANIMAIS VÃO ESTAR IDOSOS, ISSO PODE OCASIONAR OUTROS DANOS, então, evitar o máximo possível esses dois pontos). PORTANTO, dar preferência a administração durante o dia, para poder eliminar esse metabolito!
- Se o animal apresentar cistite, interromper o tratamento e não utilizar mais a ciclofosfamida para tratamento desse paciente!
· Vincristina – TVT
- Exclusivamente intravenoso!
- Derivado da vinca (vulgarmente chamada de maria sem vergonha), portanto, entra na classe de antibiótico. Tem propriedade de fazer inibição dos microtubulos (na mitose). Ou seja, tumores com alto índice mitótico, é utilizado a vincristina, pois ela inibe a mise.
- Dose: 0,75 mg/m2 a cada 7 duas, sendo o NADIR (pico máximo de toxicidade) com 7 dias também!
- TVT: 4 a 6 semanas de tratamento. Realizar citologia após as primeiras 4 semanas de tratamento, após duas consecutivas dando negativos, o resultado é positivo!
- EVITAR BANALIZAÇÃO DA VINCRISTINA, utiliza-la com precaução e para os casos em que sua utilização seja realmente indicada!!
- Utilizar EPI, pois é toxico também para quem manipula – utilizar gaze estéril com frasco ampola na ponta do franco, na hora de puxar o medicamento (pressão negativa dentro do frasco, podendo casar aspersão do quimioterápico no momento de tirar a agulha do frasco)
- Estimula a degradação do citoplasma do megacariocito, consequentemente, aumentando o número de plaquetas imaturas, sendo que elas sejam afuncional por ter baixa adesão
-Toxicidade: hematológica, não sendo frequente, mas severo quando acontece, induzindo hipoplasia ou aplasia da medula óssea. TGI; aumento sérico de enzimas hepáticas (lesões autolimitantes)
- Extravasamento: pode acontecer, pois é um dos poucos quimioterápicos que pode ser aplicado em bolos. Se extravasar, pode acontecer necrose local (extremamente vesicante), ficando com exposição do osso, pois ela destrói todo o tecido fora do vaso. Para evitar, sempre checar se o cateter está dentro do vaso (caso acontecer, puxar o conteúdo de volta para seringa, aplicar solução salina ou bicarbonato de sódio a 8,4% para diluir o que ficou no subcutâneo, seguido de compressas quentes no local, para fazer a absorção ser mais rápida). Aplicar dexametasona, hialuronidase ou Dimetilsulfóxido (DMSO) tópico para diminuir o processo inflamatório.
· CONTAMINAÇÃO EXTERNA:
- Proprietários, Médicos Veterinários e Funcionários devem utilizar EPI durante a administração de quimioterápicos (jaleco impermeável com punho, máscara com filtro de carvão ou EPA, luvas (pode ser de procedimento, mas usar duas em cada mão), touca óculos).
- Caso haja contaminação externa, limpar superfície com papel absorvente e lavar com detergente neutro e água (tudo que for contaminado deve ser devidamente descartado no lixo branco com tampa amarela (exclusiva para quimioterápicos) ou então no descarpax, NÃO PODE DE JEITO NENHUM IR PARA O LIXO COMUM, pois pode contaminar lençol freático e outras pessoas)
- Soluções de Permanganato de Potássio 0,3M (molar) com ácido sulfúrico 3M são utilizados em superfícies para degradação do quimioterápico (substituindo o detergente).
- QUIMIOTERAPIA É CARCINOGENICA!!
- O ideal é ter capela de fluxo laminar de nível 2ª (não é barata, então nem todo lugar vai tê-la).
- Sistema fechado: BDbraun SEMPRE descartável.