Lipolise e beta-oxidação - Bases Celulares e Moleculares 2

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BCM Lipólise e beta-oxidação 
A oxidação dos ácidos graxos de cadeia longa à acetil-CoA é uma via central de geração de 
energia em muitos organismos e tecidos. No coração e no fígado de mamíferos, por exemplo, 
ela fornece até 80% das necessidades energéticas em todas as circunstâncias fisiológicas. 
Os elétrons retirados dos ácidos graxos durante a oxidação passam pela cadeia respiratória, 
levando à síntese de ATP; a acetil-CoA produzida a partir dos ácidos graxos pode ser 
completamente oxidada a CO2 no ciclo do ácido cítrico, resultando em mais conservação de 
energia. No fígado, a acetil-coA pode ser convertida em corpos cetônicos. Esse processo 
repetitivo de quatro etapas que converte os ácidos graxos e acetil-CoA é chamado de beta-
oxidação. 
Quando hormônios sinalizam a necessidade de energia metabólica, os triacilgliceróis 
armazenados no tecido adiposo são mobilizados (retirados do armazenamento) – lipólise – e 
transportados aos tecidos (musculatura esquelética, coração e córtex renal), nos quais os ácidos 
graxos podem ser oxidados para a produção de energia – beta-oxidação. 
FONTES DE ÁCIDOS GRAXOS 
Estado alimentado: 
TG da dieta; 
TG sintetizado no fígado pelo excesso de carboidratos da dieta. 
Estado em jejum: 
TG armazenado nas células; 
Na falta de nutrientes, elas também podem reciclar lipídeos por autofagia. 
HORMÔNIOS ESTIMULADORES E ENZIMAS DA LIPÓLISE 
Os hormônios adrenalina e glucagon, secretados em resposta aos baixos níveis de glicose ou 
atividade iminente, estimulam a enzima adenilil ciclase na membrana plasmática dos adipócitos 
(figura abaixo), que produz o segundo mensageiro intracelular AMP cíclico (cAMP). 
 
A proteína-cinase 
dependente de cAMP 
(PKA) leva a mudanças 
que abrem a gotícula de 
lipídeo para a atividade 
de três lipases, que 
atuam sobre tri-, di- e 
monoacilgliceróis, 
liberando ácidos graxos e 
glicerol. 
A lipólise libera ácidos graxos e 
glicerol na circulação sanguínea. 
Através da albumina, os ácidos 
graxos serão transportados pela 
albumina para ser utilizado por 
outros tecidos. O glicerol é 
levado até o fígado onde atuará 
como precursor da síntese de 
glicose. 
Quando os baixos níveis de glicose no sangue ativam a liberação de glucagon, ➊ o hormônio se 
liga ao seu receptor na membrana do adipócito e assim ➋ estimula a adenilil-ciclase, via uma 
proteína G, a produzir cAMP. 
Isso ativa a PKA, que fosforila ➌ a lipase sensível a hormônio (HSL) e ➍ as moléculas de perilipina 
na superfície da gotícula lipídica. A fosforilação da perilipina causa a ➎ dissociação da proteína 
CGI da perilipina. A CGI então se associa com a enzima triacilglicerol lipase no adipócito (ATGL), 
ativando-a. A triacilglicerol lipase ativada ➏ converte triacilgliceróis em diacilgliceróis. A 
perilipina fosforilada se associa com a lipase sensível a hormônios fosforilada, permitindo o 
acesso à superfície da gotícula lipídica, onde ➐ ela hidrolisa os diacilgliceróis em 
monoacilgliceróis. Uma terceira lipase, a monoacilglicerol lipase (MGL) ➑ hidrolisa os 
monoacilgliceróis. ➒ Os ácidos graxos saem do adipócito, se ligam à albumina sérica no sangue 
e são transportados no sangue; eles são liberados da albumina e ➓ entram em um miócito por 
meio de um transportador específico de ácidos graxos. 11 No miócito, os ácidos graxos são 
oxidados a CO2, e a energia da oxidação é conservada em ATP, que abastece a contração 
muscular e outros tipos de metabolismo que necessitam de energia no miócito. 
ATGL – lipase de triacilglicerol do adipócito – forma um ácido graxo livre e um diacilglicerol a 
partir de seu substrato (triacilglicerol). 
HSL – lipase sensível a hormônio – age no diacilglicerol (substrato), produto da ATGL, 
quebrando-o em monoacilglicerol e uma ácido graxo. 
MGL – lipase monoacilglicerol – age no monoacilglicerol (substrato), liberando um ácido graxo 
livre e glicerol. 
Albumina sérica – Ácidos graxos liberados passam dos adipócitos para o sangue onde eles se 
ligam à proteína circulante albumina. Ligados a essa proteína solúvel, os ácidos graxos, que de 
outra maneira seriam insolúveis, são transportados aos tecidos para servir de combustível. 
LANÇADEIRA DE CARNITINA NA Β-OXIDAÇÃO 
 
 
As acil-CoA-sintetases localizadas na membrana mitocondrial externa catalisam a formação de 
uma ligação tioéster entre o grupo carboxila do ácido graxo e o grupo tiol da coenzima A para 
produzir uma acil-CoA graxo, em uma reação acoplada à clivagem do ATP em AMP e PPi 
acil CoA sintetase 
Acil-CoA graxo é ligado a carnitina formando acil carnitina – 2ª. Reação do ciclo. Essa 
transesterificação é catalisada pela carnitina-acil-transferase 1 (também chamada de carnitina-
palmi-toiltransferase 1, CPT1), na membrana externa. A acil-CoA é convertida no éster de 
carnitina à medida que passa através da membrana externa. O éster de acil-carnitina, então, 
entra na matriz por difusão facilitada através do cotransportador acil-carnitina/carnitina da 
membrana mitocondrial interna. Esse cotransportador move uma molécula de carnitina da 
matriz para o espaço intermembrana enquanto uma molécula de acil-carnitina é levada para a 
matriz (co-transporte carnitina-graxo e carnitina). 
No terceiro e último passo da lançadeira da carnitina, o grupo acila é enzimaticamente 
transferido da carnitina para a coenzima A intramitocondrial pela carnitina-aciltrans-ferase 2 
(também chamada de CPT2). Essa isoenzima, localizada na face interna da membrana 
mitocondrial interna, regenera acil-CoA de cadeia longa e a libera, juntamente com a carnitina 
livre, dentro da matriz. 
ETAPAS DA OXIDAÇÃO DOS ÁCIDOS GRAXOS 
 
 
Após a primeira repetição das quatro 
etapas, ocorre a liberação de um acetil-
CoA, com o palmitol perdendo 2C. 
A cada passagem por uma sequência de 
quatro passos, um resíduo acetila 
(sombreado em cor salmão) é removido 
na forma de acetil-CoA da extremidade 
carboxílica da cadeia acila. 
1 
2 
3 
4 
CORPOS CETÔNICOS 
Em humanos, e na maior parte de outros mamíferos, o acetil-CoA formado no fígado durante a 
oxidação dos ácidos graxos pode entrar no ciclo do ácido cítrico ou sofrer conversão a “corpos 
cetônicos”, acetona, acetoacetato e D-beta-hidroxibutirato, para exportação a outros tecidos. 
 
Corpos cetônicos: combustíveis solúveis em água exportados para o encéfalo e para outros 
tecidos quando glicose não está disponível. 
O fígado pode terminar a oxidação do acetil CoA para gerar energia para suas células, mas, 
durante o jejum, um intermediário dessa reação, o oxalacetato (oxalacetato + acetil CoA = 
citrato -> ciclo de Krebs), está sendo desviado para a formação de glicose (neoglicogênese). 
Assim, a acetil CoA é desviada para a produção de corpos cetônicos. Isso ocorre 
fisiologicamente, ou seja, pessoas saudáveis e bem nutridas produzem corpos cetônicos a uma 
taxa relativamente baixa. Portanto, para ocorrer a formação de corpos cetônicos a acetil CoA 
tem que estar em excesso. 
A acetona, produzida em menor quantidade do que os outros corpos cetônicos, é exalada. O 
acetoacetato e o D-b-hidroxibutirato são transportados pelo sangue para outros tecidos que não 
o fígado (tecidos extra-hepáticos), onde são convertidos a acetil-CoA e oxidados no ciclo do 
ácidocítrico, fornecendo muito da energia necessária para tecidos como o músculo esquelético 
e cardíaco e o córtex renal. 
 
 
O acúmulo resultante de acetil-CoA acelera a formação de corpos cetônicos além da capacidade 
de oxidação dos tecidos extra-hepáticos. O aumento dos níveis sanguíneos de acetoacetato e D-
b-hidroxibutirato diminui o pH do sangue, causando a condição conhecida como acidose. Os 
corpos cetônicos são produzidos em excesso no diabetes e durante o jejum 
Jejum e diabetes melito não tratado levam à superprodução hepática de corpos cetônicos, com 
vários problemas médicos associados. O aumento dos níveis sanguíneos de acetoacetato e d-β-
hidroxibutirato diminuio pH do sangue, causando a condição conhecida como acidose. A 
acidose extrema pode levar ao coma e, em alguns casos, à morte.