FARMACOLOGIA - Farmacocinética

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Ana Laura Octávio - TXXII 
 
FARMACOCINÉTICA 
 
INTRODUÇÃO 
 
- A farmacocinética pode ser definida como o estudo da ação dos sistemas biológicos e 
fisiológicos sobre os fármacos. Dessa forma, ela estuda a dosagem administrada do 
fármaco que será absorvida, distribuída para os tecidos e depurada (metabolizada ou 
excretada). 
- A partir desse ponto, ocorre a farmacodinâmica: ação dos fármacos sobre os sistemas 
biológicos e fisiológicos (interação fármaco-receptor e efeito biológico, podendo ser 
efetivo ou toxico). 
- Sendo a farmacocinética resumida como o processamento do fármaco pelo organismo, 
tem-se etapas pelas quais os fármacos passam: absorção, distribuição, metabolização 
(ou biotransformação) e eliminação (excreção). 
 
 
 
ABSORÇÃO 
 
DEFINIÇÃO – passagem do fármaco do local de administração para a corrente 
sanguínea. Ocorre por meio do transporte do fármaco através da membrana. 
- O transporte mais usado é a difusão simples do fármaco lipossolúvel pela fase lipídica 
da membrana. Ele depende exclusivamente da concentração do fármaco, que vai do 
meio menos concentrado para o mais concentrado. Dessa forma, é um transporte 
prático e que pode ser utilizado por toda a extensão da membrana. 
- O principal local de absorção se dá no intestino (duodeno) e a primeira camada que a 
ser atravessada é a membrana celular dos enterócitos. 
- Outros tipos de transporte, como difusão simples através de poro aquoso e transporte 
mediado por carreador, também podem ser utilizados, todavia apresentam grande 
especificidade e isso não é interessante. 
OBS.: Para os fármacos conseguirem atravessar a membrana plasmática eles precisam 
estar neutros/sem carga, ou seja, estarem em sua forma não-ionizada. Isso se deve ao 
 
BIODISPONIBILIDADE 
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fato de que, caso ionizados, a carga negativa ficaria aderida a membrana e a negativa, 
seria repelida. 
 
DIFUSÃO ATRAVÉS DA MEMBRANA – ÁCIDOS E BASES 
- Os fármacos podem ser derivados de ácidos fracos ou bases fracas e, por isso, podem 
ionizar. Para serem absorvidos, eles não podem estar em suas formas ionizadas, pois 
não passariam pela membrana. Dessa forma, é necessário ter conhecimento do pH do 
local onde se pretende que o fármaco atue, bem como o pKa do fármaco (constante que 
indica o grau de ionização de uma substância/constante de dissociação), pois assim se 
tem noção do grau de ionização que o fármaco terá. 
 
I) ÁCIDOS FRACOS 
- São melhor absorvidos em meios ácidos (pH < 7), pois se encontram em sua forma 
protonada, a qual não está ionizado (carga neutra) e são pouco absorvidos em meios 
básicos (pH > 7), por estarem desprotonados, ou seja, ionizados (com carga). 
 
HA ⇄ H+ + A- 
 
 
pKa = pH, não haverá deslocamento, uma vez que haverá 50% das duas formas. 
pKa > pH, o equilíbrio desloca para a forma protonada (HA) e, com isso, maior 
quantidade do fármaco será disponível para absorção. 
pKa < pH, o equilíbrio desloca para a forma desprotonada (H+ + A-) e uma menor 
quantidade será disponível. 
 
II) BASES FRACAS 
- São melhor absorvidas em meio básico (pH > 7), pois se encontram na forma 
desprotonada, a qual não está ionizada (carga neutra) e são menos absorvidas em meio 
ácido (pH < 7), por estarem protonadas, ou seja, ionizadas. 
 
B ⇄ BH+ 
 
 
pKa = pH, não tem deslocamento, cada forma tem 50%. 
pKa > pH, ocorre deslocamento para forma protonada (BH+), portanto menor 
quantidade de fármaco será disponível para absorção. 
pKa < pH, ocorre deslocamento para a forma desprotonada (B), maior quantidade 
disponível. 
 
 
 
 
forma protonada 
(não-ionizada) 
forma desprotonada 
(ionizada) 
forma desprotonada 
(não-ionizada) 
forma protonada 
(ionizada) 
 ÁCIDO FRACO BASE FRACA 
FORMA 
ABSROVIDA 
 
Protonada 
 
Desprotonada 
pH = pKa 50% em cada forma 50% em cada forma 
pH > pKa ↓ absorção ↑ absorção 
pH < pKa ↑ absorção ↓ absorção 
 
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EQUAÇÃO DE HENDERSON-HASSELBALCH 
- Essa equação usada para determinar as quantidades das formas protonadas e 
desprotonadas, quando o pKa é diferente do pH. 
 
 OU 
 
FATORES FÍSICOS QUE INTERFEREM NA ABSORÇÃO DOS FÁRMACOS 
- Fluxo de sangue no local de absorção (ex. vasoconstrição: queda do fluxo na região). 
- Área ou superfície disponível para a absorção (ex. microvilosidades). 
- Tempo de contato com a superfície de absorção (ex. não medicar por via oral pacientes 
com quadro de diarreia). 
 
BIODISPONIBILIDADE 
- Corresponde a fração do fármaco administrado que alcança a circulação sistêmica na 
forma ativa. 
 
- Depende/é influenciada: 
✓ Via de administração do fármaco. 
✓ Forma química/natureza de formulação do fármaco. 
✓ Metabolismo de primeira passagem hepática. 
✓ Solubilidade do fármaco. 
✓ Instabilidade do fármaco (pode ser corrigida alterando-se a estrutura do 
fármaco). 
✓ Fatores específicos do paciente (ex. transportadores e enzimas gastrointestinais 
e hepáticos). 
 
BIOEQUIVALÊNCIA 
- Dois fármacos relacionados são bioequivalentes se mostrarem biodisponibilidades 
comparáveis e tempos similares para alcançar o pico de concentração plasmática. 
 
DISTRIBUIÇÃO 
 
DEFINIÇÃO – processo pelo qual um fármaco reversivelmente abandona o leito vascular 
e adentra o interstício e/ou células dos tecidos. 
- Os fármacos presentes na corrente sanguínea apresentam-se fracamente ligados a 
proteínas plasmática (ex. albumina). Essa interação molecular permite que o fármaco se 
mantenha na corrente sanguínea, fazendo com que sua liberação ocorra aos poucos, o 
que contribui para a manutenção de intervalo posológicos maiores. 
- Entretanto, para que um fármaco tenha seu efeito biológico, ele deve estar em sua 
forma livre (ou seja, não ligado a proteínas plasmáticas), pois só assim ele consegue sair 
da corrente circulatória e adentrar no interstício/células. 
[ [ 
[ [ ] 
] 
] 
] 
 
 
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ETAPAS DA DISTRIBUIÇÃO 
- Primeiramente os fármacos que saem dos vasos sanguíneos vão para os órgãos de 
maior irrigação (fígado, pulmão, coração e em partes do SNC - alguns fármacos não 
conseguem passar pela barreira hematoencefálica). 
- Após essa etapa, os fármacos atingem todo o corpo, mas com algumas peculiaridades, 
uma vez que cada local apresenta condições especificas para a sua entrada e atuação. 
- Em decorrência desse processo, é importante ressaltar que antes da distribuição 
homogênea, o fármaco apresenta o volume aparente de distribuição, em que as 
concentrações em cada local são diferentes e ainda não são capazes de produzir um 
efeito. Já durante a distribuição homogênea por todo o corpo, é considerado o estado 
estável de equilíbrio dinâmico, pois foi atingido uma concentração no plasma capaz de 
produzir um efeito farmacêutico. 
OBS.: Saber o volume aparente de distribuição de um fármaco é importante, pois 
através dele se sabe a quantidade de fármaco que permanece no compartimento 
vascular e a quantidade de fármaco que realmente atinge o seu local de ação. Assim, é 
possível determinar a posologia correta do medicamento, visando um estado estável de 
equilíbrio dinâmico (EEED) do fármaco, isto é, manter os níveis favoráveis de 
concentrações para melhor ação terapêutica do fármaco. 
 
DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACO NO PLASMA APÓS INJEÇÃO ÚNICA 
- Medicamentos administrados pela via 
intravascular não necessitam de absorção. 
Dessa forma, logo após a sua administração, 
já ocorre o pico de concentração no plasma, 
de forma que essa concentração começa a 
sofrer um declínio à medida que o fármaco 
se distribui do compartimento vascular para 
outros compartimentos do corpo. 
Após isso, ocorre um declínio mais 
lendo por conta dos processos de 
metabolização e eliminação. 
 
 
 
BIOTRANSFORMAÇÃO ou METABOLISMO 
 
DEFINIÇÃO – processos pelos quais as reações químicas alteram os fármacos no corpo. 
- Essas reaçõesquímicas, realizadas através de enzimas, podem alterar o composto, 
tornando-o benéfico, prejudicial ou simplesmente ineficaz. 
- Possíveis resultados da biotransformação: 
▪ Fármaco ativo → fármaco inativo. 
▪ Fármaco ativo → metabólito inativo ou tóxico. 
▪ Pro-fármaco inativo → fármaco ativo. 
▪ Fármaco não passível de excreção → metabólito passível de excreção. 
- Como enzimas metabolizadoras, tem-se as hepáticas (fígado: principal órgão de 
metabolização). 
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- As reações de biotransformação são classicamente divididas em dois tipos principais: 
✓ Reações de oxido-redução (fase I). 
✓ Reações de conjugação/hidrólise (fase II). 
- De forma geral, as reações de oxido-redução transformam o fármaco em metabolitos 
mais hidrofílicos (mais atraídos por moléculas de água, onde se dissolvem) pela adição 
de ou exposição a grupos funcionais polares, como grupos hidroxila ou amina. 
OBS.: Lembrar que a molécula de água é polar; logo, quanto mais polar ficar o 
metabolito, maior afinidade que terá pela água. 
- Após essa primeira fase, a maioria dos metabolitos ficam farmacologicamente inativos 
e podem ser secretados sem qualquer modificação adicional. Entretanto, alguns 
produtos dessa primeira fase necessitam de modificações adicionais antes de serem 
excretados, é aí que entram as reações conjugação/hidrolise. Elas modificam os 
compostos por meio da ligação de grupos hidrofílicos, como ácido glicuronico, criando 
conjugados mais polares ainda. 
 
I) REAÇÕES DE OXIDO-REDUÇÃO (FASE I) 
- As reações de oxido-redução modificam a estrutura química de um fármaco, a fim de 
torná-lo solúvel. Para isso, elas adicionam ou encobrem um grupo polarizado 
(geralmente adicionam um grupo hidroxila). 
- Envolve ação de enzimas associadas a membranas dos R.E. dos hepatócitos. 
- Grande parte das reações oxidativas são mediadas pelo sistema enzimático do 
citocromo P450 (via enzimática mais comum do fígado). Esse sistema aumenta a carga 
elétrica do fármaco, através da adição de elétrons, para aumentar sua polaridade e, 
assim, eliminá-lo. 
- Após a oxido-redução, o fármaco pode ser ativado, inativado ou permanecer 
inalterado. 
OBS.: Caso os fármacos permaneçam inalterados, são necessárias reações de 
conjugação/hidrolise. 
 
II) REAÇÕES DE CONJUGAÇÃO/HIDRÓLISE (FASE II) 
- Os alvos dessas reações são metabolitos de reações de oxidação e compostos que já 
contêm grupos químicos apropriados para conjugação, como hidroxila, amina ou 
carboxila. 
- Essas reações possuem um mecanismo que se baseia no processo de hidrolisar ou 
conjugar o fármaco com uma molécula grande e polar (metabolitos endógenos), por 
meio de enzimas de transferência para inativar o fármaco ou, mais comumente, para 
aumentar a sua solubilidade e excreção na urina ou na bile. 
OBS.: Em certas ocasiões, a hidrólise ou a conjugação podem resultar em ativação 
metabólica de pró-fármacos. 
- As enzimas de conjugação/hidrolise localizam-se tanto no citosol, quanto no RER dos 
hepatócitos (e de outros tecidos). 
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- Na maioria dos casos, o processo de conjugação torna fármaco mais polar. 
OBS.: Praticamente todos os produtos conjugados são farmacologicamente inativos, 
com algumas exceções. 
- Após essas duas fases, moléculas interagem com fármaco/porção do fármaco que 
sofreu (ou não) hidrolise e/ou oxirredução, promovendo/guiando sua eliminação. 
 
SISTEMA ENZIMÁTICO DO CITOCROMO P450 
I) MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS INIBIDORES DO CITOCROMO P450 
- Os fármacos inibidores atuam de modo a inviabilizar a ligação de fármacos ao complexo 
enzimático P450, o que impede sua metabolização. 
- Para isso, esses inibidores se ligam ao sítio ativo da P450, impedindo a ligação de 
fármacos. Dessa forma, os fármacos não são convertidos/inativados, logo, não são 
eliminados. 
OBS.: Esse mecanismo pode causar danos, uma vez que pode levar ao acúmulo do 
fármaco no organismo e atingir níveis tóxicos. 
- Exemplos de inibidores: cimetidina, claritromicina e deltiazem. 
- Exemplos de indutores (estimulam a atividade da P450): carbamazepina, fenobarbital 
e pifamicina. 
 
ELIMINAÇÃO 
 
DEFINIÇÃO – os fármacos e seus metabolitos são, em sua maioria, eliminados do corpo 
por excreção renal e biliar. 
- A excreção renal é o mecanismo mais comum de eliminação de fármaco e se baseia na 
natureza hidrofílica de um fármaco ou seu metabolito. 
OBS.: Apenas um número relativamente pequeno de um fármaco é excretado 
primariamente na bile. 
 
- Circulação Êntero-Hepática: 
1) Fármaco e seus metabolitos, excretados via excreção biliar, atingem o lúmen 
intestinal. 
2) Fármaco e seus metabolitos sofrem ação da flora microbiana, tornando-se disponíveis 
para ser reabsorvidos junto a nova administração de fármaco. 
3) A porção de fármaco que foi excretada junto com a bile (excreção biliar) e não sofreu 
ação da fauna microbiana é eliminada por definitivo. 
 
 
MEIA VIDA BIOLÓGICA (T1/2) 
 
DEFINIÇÃO – tempo durante o qual a concentração do fármaco no plasma diminui para 
a metade de seu valor original administrado. 
- É importante ter conhecimento desse valor para se calcular a frequência de doses 
necessárias para manter a concentração plasmática do fármaco dentro da faixa 
terapêutica, além de evitar quadros de toxicidade. 
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- O calcula da meia vida biológica é feita através da seguinte formula: 
 
 
 
 
FATORES QUE ALTERAM A MEIA VIDA DE UM FÁRMACO 
I) EFEITOS SOBRE O VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO 
- Envelhecimento: ↓ massa muscular, ↓ distribuição, ↓T1/2. 
- Obesidade: ↑ massa adiposa, ↑ distribuição, ↑T1/2. 
- Líquido patológico: enquanto o fármaco estiver operando no local de inflamação, não 
vai para os rins ser excretado, portanto, ↑ distribuição, ↑T1/2. 
 
II) EFEITOS SOBRE A DEPURAÇÃO 
- Indução do CYP450: ↑ metabolismo, ↓ T1/2. 
- Inibição do CYP450: ↓ metabolismo, ↑ T1/2. 
- Insuficiência cardíaca, hepática e renal: ↓ depuração, ↑ T1/2. 
 
 
DOSAGEM TERAPÊUTICA DE UM FÁRMACO 
 
DEFINIÇÃO – tem como objetivo manter as concentrações plasmáticas máximas (CPM) 
do fármaco abaixo da concentração toxica (CT) e a concentração plasmática mínima 
(CPMi) acima do nível plasmático efetivo (NPE), para que ele tenha ação farmacológica. 
- Dessa forma, os fármacos são administrados de maneira a manter um EEED do fármaco 
no organismo. Para isso, se administra a cada dose uma quantidade de fármaco 
exatamente suficiente para repor aquela eliminada na dose anterior. 
OBS.: As doses administradas com menos frequência precisam ser mais altas e resultam 
em maiores flutuações dos níveis máximo e mínimo do fármaco. Já as doses 
administradas com maior frequência, tem uma variação mínima na concentração 
plasmática do no fármaco no EEED. 
 
CÁLCULO DO INTERVALO POSOLÓGICO 
 
 
 
 
Dosagem terapêutica – é a dose necessária para fazer o efeito farmacológico, o qual 
deve estar abaixo do nível toxico e acima do nível plasmático efetivo. 
OBS.: Dose de ataque – dose que eleva imediatamente a concentração plasmática da 
droga a concentração alvo. 
 
F – disponibilidade do fármaco (%) 
D – dose do fármaco (mg) 
IP – intervalo posológico (h) 
Ced – concentração no EEED (mg/L) 
Dp – depuração (L/h) 
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Dosagem subterapêutica – é administrada a dosagem terapêutica, mas ela não causa 
efeitos por conta do uso incorreto. P.ex. um comprimido é revestido para suportar o 
suco gástrico e o paciente quebra para tomar. 
Dosagem toxica – erro na dose ou no intervalo posológico, em que a concentração do 
fármaco vai além da faixa terapêutica, chegando em concentrações toxicas. P.ex. 
superdosagem.