Anemias genéticas

Prévia do material em texto

Anemias genéticas
· Revisando...
· Função do Sangue
· Manutenção da homeostasia
· Transporte de substâncias
· Defesa, cura e reparo do organismo
· Regulação do pH e de eletrólitos do interstício
· Hemograma
*** Soro é a parte líquida do sangue que não tem fator de coagulação
*** Plasma é a parte líquida do sangue que ainda tem fator de coagulação
*** Cada cor de tubo onde é depositado o sangue coletado representa um produto dentro dele, por exemplo anticoagulantes
· Tampa vermelha – Tubo seco, sem nada dentro, utilizado para dosagem de hormônios por exemplo
· Tampa verde – Contém anticoagulantes - heparina
· Tampa roxa – Contém anticoagulantes - EDTA
· Tampa cinza – Contém anticoagulantes que impedem o consumo de glicose
· Tampa azul – Contém anticoagulantes
· Hematopoiese
*** Importante lembrar que no período embrionário a hematopoiese é feita por outros órgãos, pois em algum problema na medula óssea esses órgãos podem ajudar fazendo hematopoiese extramedular, nesses casos ao apalpar o paciente provavelmente se encontrará uma hepatomegalia ou esplenomegalia
· Hemocaterese – realizada pelo baço, que percebe a perda de flexibilidade das hemácias quando elas tentam passar pelos capilares finos presentes nele então os macrófagos retiram essas hemácias velhas da circulação, podendo ser substituído pelo fígado no caso da falta de baço
· Na degradação da hemácia a hemoglobina é degradada, composta de globina, grupo heme e ferro, esses elementos são reutilizados pelo corpo
- A degradação da fração heme, faz com que ele vire bilirrubina indireta (insolúvel), sendo necessário ser conjugada pelo fígado, a bilirrubina indireta se liga com a albumina (transportador) e chega até o hepatócito e lá ela é conjugada com ácido glicurônico sendo transformada em bilirrubina direta (solúvel) que é descartada através da bili a bilirrubina chega no intestino e é eliminada via fezes e urina (por escape)
*** Pacientes com hemólise intensa vão apresentar maiores quadros de bilirrubina indireta primeiramente – esse excesso de bilirrubina circulante pode ser notado pela icterícia
· Padrão de normalidade de uma medula óssea
· Hematopoiese, diferenciação e maturação
*** Medula faz de tudo para manter sua função e adapta suas hemácias de acordo com a matéria prima disponível
· Classificação Morfológica das anemias - Baseada nos índices eritrocitários:
· VCM: volume corpuscular médio
· HCM: hemoglobina corpuscular média
· CHCM: concentração de hemoglobina corpuscular média
· Sinais Clínicos· Causados pelo mecanismo de compensação do organismo
- Aumento da frequência cardíaca – Taquicardia
- Aumento da frequência respiratória
· Outros (hemólise aguda)
- Icterícia
- Hemoglobinemia
- Hemoglobinúria
· Ausentes (perda crônica de sangue)
· Causados pela diminuição da volemia
- Palidez de mucosas
- Descoloração de órgãos e tecidos
· Causado pela hipóxia
- Cianose
- Intolerância aos exercícios físicos
- Dispneia
- Disfunção de órgãos
· Índices Hematimétricos
· Anemias Hemolíticas
· Ocorre por aumento na destruição das hemácias, podendo ser extravascular ou intravascular
· Hereditária
- Defeito de membrana
- Defeito no metabolismo celular
- Defeito na molécula de hemoglobina
· Adquirida
- Imunológicas (Auto-imunes, Reações transfusionais, Doença hemolítica do recém-nascido DHRN)
- Infecciosas (Malária)
- Por agentes químicos (Drogas)
- Hemoglobinúria paroxística noturna
· Anemias Geneticamente Determinadas – Hereditária
· Defeito de membrana:
- Esferocitose hereditária
· Defeito no metabolismo celular:
- Deficiencia de glicose-6-fosfato desidrogenase (G-6-PD)
· Defeito na molécula de hemoglobina:
- Talassemias
- Síndromes α-talassemicas
- Síndromes β-talassemicas
- Síndromes falcemicas
· Esferocitose hereditária – defeito de membrana
· Distúrbio hereditário - Herança autossômica dominante
· Comum nos caucasianos
· Diminuição da interação entre a membrana da hemácia e o citoesqueleto, por perda de porções lipídicas da membrana
· Mutações envolvendo a espectrina α e β, a anquirina e a banda 4.2 ou banda 3, que enfraquecem as interações entre essas proteínas e fazem com que as hemácias percam fragmentos de membrana, fiquem redondas e menores com forma de esfera (esfererócito)
· Mecanismo / Patogênese
1) Diversas mutações que provocam deficiência nos componentes do esqueleto da membrana. · Morfologia
· Esferocitose: hemácias anormalmente pequenas, de coloração escura (hipercrômicas), que não tem a zona de palidez central – devido a sua diminuição de tamanho as hemoglobinas ficam mais condensadas e consequentemente a hemácia fica hipercrômica
· Diagnóstico Diferencial: Anemias hemolíticas autoimunes
2) Conferindo instabilidade à membrana plasmática (reduz a estabilidade da bicamada lipídica) 
3) Provoca perda de fragmentos da membrana
4) Hemácias esféricas e inflexíveis
5) Hemácias aprisionados nos cordões esplênicos
6) Facilmente fagocitadas pelos macrófagos esplênicos
· Aspectos Clínicos
· Assintomática - 20% a 30% dos pacientes - doença leve
· Anemia hemolítica crônica - doença leve a moderada
- Esferocitose e reticulocitose
- Aumento CHCM: desidratação causada pela perda de K+ e H2O
- Aumento da fragilidade osmótica
· Icterícia (hemólise)
· Colelitíase - cálculos pigmentares
· Esplenomegalia
- Esplenectomia reduz a anemia 
· Deficiência de glicose-6-fosfato desidrogenase (G-6-PG)
· Defeito no metabolismo celular
· Herança ligada ao sexo - cromossomo X maior risco de doença sintomática em homens.
· Forma descritas 400 variantes, com diferentes manifestações citológicas
· Patogênese
1) Eritrócitos deficientes de G6PD são incapazes de reduzir NADP+ a NADPH
2) Baixo potencial redutor
3) Mais suscetível as lesões oxidativa
4) Hemólise
· Morfologia
1) Altos níveis de oxidantes
2) Desnaturação cadeias de globina
3) Formam precipitados ligados a membrana
4) Corpúsculos de Heinz (precipitados de proteína globina ligados à membrana plasmática)
· Aspectos Clínicos
· Assintomática
· Quadro hemolítico intermitente
- Desencadeado 2- 3 dias após exposição a oxidantes (fármacos, infecções e alimentos)
· Hemólise - intravascular e extravascular
- Anemia
- Hemoglobinemia
- Hemoglobinúria
- Reticulocitose (fase de recuperação)
· Síndromes Talassêmicas
· Defeito na molécula da hemoglobina
· As síndromes talassemicas constituem um grupo heterogêneo de distúrbios causados por mutações hereditárias que diminuem a síntese de cadeias de α-globina e β-globina que compõem a hemoglobina adulta (HbA – α2β2 → 2 pares de genes para α, 4 e 1 para de gene para β, 2), levando a anemia, hipóxia tecidual e hemólise de hemácias relacionada ao desequilíbrio na síntese das cadeias de globina – dependendo da mutação que ocorre nos genes determinado é estipulado o grau da doença· Constituição da Hemoglobina
· Hb A – α2β2 (98%)
· Hb A2 – α2δ2 (1,5%)
· Hb F – α2γ2 (0,5%)
*** Todas as moléculas de Hb são formadas pela cadeia α, a ausência total dela é incompatível com a vida
· Doença genética autossômica recessiva 
· Incidência:
- α- Talassemia: Ásia, África
- β- Talassemia: Oriente Médio, Mediterrâneo, Índia 
· Consequências da mutação
· Diminuição na síntese da molécula de Hb
· Aumento relativo da cadeia predominante, causando alterações na vida média das hemácias
· São anemias com hemácias hipocrômicas.
· Classificação: quanto a gravidade clinica
· Maior ou Major
· Intermediaria
· Menor ou Minor (traço talassêmico)
· β–Talassemias
· β–Talassemias maior
- β-Talassemia homozigótica (β0/β0, β+/β+, β0/β+)
- Grave; requer transfusões de sangue
· β–Talassemias intermediaria
- Variantes mais leve homozigóticas (β0/β+, β+/β+)
- Formas incomuns heterozigóticas (β0/β, β+/β)
- Pode estar associada com α-talassemia
- Grave, mas não requer transfusões de sangue regulares
· β–Talassemias menor
- β-Talassemia heterozigótica (β0/β, β+/β)
- Assintomática com anemia leve ou ausente
- Anormalidades nas hemácias são observadas 
· β-Talassemia Maior 
· Anemia
- Microcitose e hipocromia
- Variação acentuada do tamanho (anisocitose)
- Variação acentuada da forma (poiquilocitose)- Células em alvo: hemoglobina se reúne no centro da célula
- Hemácias fragmentadas
- Pontilhado basófilo
· Eritropoiese ineficaz
- Reticulocitose: menor do que o esperado para anemia grave
- Presença de eritroblastos: eritropoiese de “estresse” e hematopoiese extramedular
· Expansão MO hematopoieticamente ativa - neoformação óssea
· Esplenomegalia: hiperplasia fagocitária e hematopoiese extramedular
· Hemossiderose e hemocromatose secundarias
· Manifestação da doença ocorre 6-9 meses pós nascimento
· Mecanismo - fisiopatogenia
1) Formação da hemoglobina alterada, 
2) Sendo elas microcíticas e hipocrômicas serão retiradas da circulação via hemólise extravascular pelo baço – diminuição da vida média da hemoglobina circulante
3) Eritropoiese ineficaz pois a maioria dos eritroblastos morrem na medula óssea, causando uma diminuição de hemoglobina, gerando uma diminuição de O2, que estimula a produzir mais hemoglobina - Anemia
4) Com estímulo para produção de novas hemoglobinas, aumenta-se a absorção de ferro e a produção de hemoglobinas nos ossos chatos causando uma expansão de medula, gerando deformidades ósseas
5) O aumento da absorção causa uma sobrecarga sistêmica de ferro
· Aspectos clínicos· Tratamento:
· Transfusão sanguíneas e quelantes de ferro
- Hemocromatose secundária
- Prognóstico reservado: sobrevida 3ª década
· TRANSPLANTE DE MEDULA OSSEA
· Manifestação da doença ocorre 6-9 meses pós nascimento
· Crianças não tratadas: retardo do crescimento e morrem em idade precoce pelos efeitos da anemia.
· Crianças tratadas: alterações ósseas
· β-Talassemia Menor
· Muito mais comum
· Assintomáticos
· Anemia, se presente, e branda
- Hipocromia e microcitose
- Pontilhado basófilo
- Células em alvo
· Hiperplasia eritróide leve na medula óssea
· α-Talassemias
· Células diploides possuem 4 genes que codificam a cadeia alfa (α2α1/α2α1);
*** α-Talassemias: com redução (α+) ou ausência (α0) das cadeias alfa
• Nas talassemias um ou mais genes podem estar comprometidos, resultando em formas variadas da doença:3) Hemoglobina H (-,- / -, α)
· Doença moderadamente grave
· Anemia microcítica e hipocrômica 
· Alterações ósseas e esplenomegalia 
· Presença de Hemoglobina H
4) Hidropsia fetal (-,- / -,-)
· Incompatível com a vida 
· Anemia muito grave
· Hb: 7,0 g/dL
1) Portador Silencioso (-, α/ α α)
· Assintomáticos
· Discreta microcitose
· Deleção e um gene α
· Não existe manifestação hematológica de relevância e nem alterações laboratoriais
2) Traço talassêmico (-,- / α α) (-, α / -, α)
· Sintomas leves: palidez e cansaço
· Anemia microcítica hipocrômica leve
· Morfologia eritrocitária levemente alterada
· 2 a 3% da população negra tem o traço 
· Níveis de HbA2 estão normais ou baixos
· Hidropsia fetal 
*** Hb F: α2γ2 
· Todos os genes comprometidos (−/− −/−), com ausência da síntese de cadeias alfa. Ocorre então a formação do tetrâmero γ4, chamada de Hb Bart.
· Hb de Bart: alta afinidade pelo oxigênio
· Esta condição e incompatível com a vida (hidropsia fetal)
· Hemoglobina H 
*** Hb F: α2γ2 
· Ausência de 3 genes (−/− −/α) comprometendo a formação da HbA e excesso de Hb com cadeias beta – Hb H.
· Hb H tem afinidade extremamente elevada por oxigênio – hipóxia tecidual
· Hb H está propensa a oxidação, o que causa sua precipitação e a formação de inclusões intracelulares - sequestro de hemácias e fagocitose no baco
· Pequena quantidade de Hb de Bart e encontrada;· Tratamento das Talassemias
· Transfusões de sangue
· Quelantes de ferro
· Esplenectomia
· Transplante de medula óssea
· Traço Talassêmico 
· Formas heterozigóticas (−/− α/α ou −/α −/α), as cadeias alfa se formam, mas com quantidade reduzida.
· Traço de α-Talassemias
· Indivíduos praticamente assintomáticos
· Anemia mínima ou ausente hemácias microcíticas e hipocrômicas
· Os níveis de HbA2 estão normais ou baixos.
1) Homem – 42 anos
2) Exames sempre apresentam anemia
3) Tratamento com suplementação de ferro – sem melhora
4) ↓ Hb – anemia
5) ↓ VCM – microcítica
6) = HCM – normocrômicaExclui Anemia Ferropriva
7) ↑ Ferritina
8) ↑ Ferro Sérico
*** Talassemia, pois na falciforme tem outro tipo de hemoglobina sendo formada
9) ↓ Hb A
10) ↑ Hb A2
11) ↑ Hb F
*** Talassemia do tipo β – pois na α não existe a produção de α, presente em todas as Hb apresentadas, pode-se verificar também um aumento de Hb A2 e Hb F na tentativa de compensar a falta da cadeia β, pois Hb A2 é formada por α2δ2 e a Hb F é formada por α2γ2, em ambas não existe a presença de β
12) Anisocitose, Policromasia, Ponteado Basófilo, Eliptócito e Dacriócito – hemácias com formas diferentes
*** A presença de diferentes morfologias de Hb indicam alguma alteração na produção na medula óssea
· Síndromes Falcêmicas
· Defeito na molécula de hemoglobina
· A doença falciforme e uma hemoglobinopatia hereditária comum causada por uma mutação pontual na β-globina que promove a polimerização de hemoglobina desoxigenada, levando a distorção de hemácias, anemia hemolítica, obstrução microvascular e lesão isquêmica tecidual
· Anemia Falciforme
· Principal causa: mutação pontual no sexto códon da β-globina, que provoca a substituição de um resíduo glutamato por um resíduo valina.
· A Hb S e formada por cadeias α e β, com os genes β do tipo βS;
· Anemia Falciforme ou Drepanocítica
1) A Hb S, em condições de baixas tensões de oxigênio, polimeriza-se formando estruturas filamentosas de desoxihemoglobina
2) Alteração forma da hemácia
3) O fenômeno é irreversível, impedindo que a molécula transporte os gases;
· Mecanismo – fisiopatogenia
1) Conforme a hemácia vai sofrendo o processo de oxigenação e desoxigenação vai ocorrendo a “falcização” da hemácia, ou seja alterando sua forma devido suas hemoglobinas estarem sofrendo polimerização – se grudando, provocando um enfraquecimento da parede da hemácia diminuindo o tempo de vida de mesma
2) Hemólise pode ocorrer intravascularmente provocando hemólise aguda, cálculos vesiculares e icterícia
3) Devido sua forma ser alterada, contém uma alta adesividade, se aderindo muito mais às células do endotélio do que uma hemácia normal, provocando eventos obstrutivos e lesão do endotélio podendo gerar microtrombos
· Diagnóstico
· Teste pezinho
- Teste do Pezinho Básico: Composto por seis diagnósticos: Fenilcetonúria, Hipotireoidismo Congênito, Anemia Falciforme (e demais Hemoglobinopatias), Fibrose Cística, Deficiência de Biotinidase e Hiperplasia Adrenal Congênita.
- Teste do Pezinho MAIS: Além do que se detecta no teste básico, inclui mais quatro diagnósticos: Deficiência de G-6-PD, Galactosemia, Leucinose e Toxoplasmose Congênita.
· Presença hemácias falciformes
· Eletroforese
· Tratamento Anemia Falciforme ou Drepanocítica
· Transfusões
· Hidratação e Oxigenoterapia
· Analgésicos
· Hidroxiureia: aumenta síntese de Hb F
· Esplenectomia