Revisão sobre Eritropoiese e Anemias

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Anemias
· Revisão – Eritropoiese
· Saco vitelíneo – forma as hemácias
· Fígado e baço – assumem 3-7 mês
· Medula óssea – a partir da 7 mês
*** Medula fica localizada dentro do osso esponjoso entre as trabéculas ósseas, composta por células em maturação e células progenitoras e tecido adiposo (aumenta conforme a idade – quanto mais idoso a pessoa é mais a medula foi substituída por tecido adiposo)
*** Se todo o tecido for substituído pode gerar uma aplasia e a medula perde a sua capacidade de repovoar as células sanguíneas
*** Medula com células progenitoras é chamada de medula vermelha e a parte que é substituída por tecido adiposo é chamada de medula amarela
1) Célula tronco hematopoiética está presente na medula óssea e ela dá origem tanto à série branca quanto a série vermelha do sangue (célula pluripotente)
2) As células tronco hematopoiéticas / células pluripotente dão origem a duas linhagens de células que vão dar origem à duas células tronco chamadas de: a) linhagem progenitora mielóides e b) linhagem progenitora linfóide – apesar de serem células tronco que também vão originar outro grupo de células, dão origem à linhagens diferentes
a) Células tronco mielóide – dá origem todos os elementos sanguíneos exceto os linfócitos (eritrócitos, granulócitos e agranulócitos) – à partir delas se formam várias outras células progenitoras que dão origem às células presentes no sangue 
b) Células tronco linfóide – dá origem à todas as linhagens de linfócitos
3) As células progenitoras mielóides se diferencia em células progenitoras eritróides – célula que dá origem à um eritrócito
*** A célula tronco quando estimulada passa por um processo de multiplicação e diferenciação chamado de autorrenovação, à medida que ela vai se multiplicando o RNA (azul – basófilo) vai diminuindo e a quantidade de proteína (hemoglobina) vai aumentando (rosa – acidófilo)
· Origem dos eritrócitos
1) Células progenitoras mielóides → Células progenitoras eritróides
2) Sofre um estímulo de diferenciação
3) Células progenitoras eritróides → Proeritroblasto (maior célula progenitora, apresenta uma determinada Basofilia – roxo, pois dentro dela contém uma quantidade de RNA – Ácido ribonucleico, extremamente grande para gerar hemoglobina)
***Proeritroblasto diminui de tamanho até chegar à hemácia
4) Proeritroblasto → Eritroblasto basófilo (célula um pouco menor que a anterior, e também tem uma quantidade de RNA que faz com que ele tenha uma característica basofílica – roxo)
5) Eritroblasto basófilo → Eritroblasto policromático (célula passa a se corar com dois corantes – tanto básico quanto ácido pois, as proteínas se coram com corante ácido devido aos aminoácidos presentes nelas terem característica básica)
*** Até essa etapa ocorre a mitose, células que sofrem estímulos para que ocorra a proliferação, a partir daí já começa a conter células amadurecidas que não vão mais sofrer proliferação celular, é necessário formar toda hemoglobina e a concentração de ferro dentro das células para que seja formado a estrutura da hemoglobina até o final da sua diferenciação
6) Eritroblasto policromático → Eritroblasto ortocromático (menor que o anterior e com quantidade de proteína maior que o anterior com uma característica mais acidófila, célula perde o núcleo)
7) Eritroblasto ortocromático (perde o núcleo) → Reticulócito – chamado de hemácia jovem (célula jovem anucleada porém ainda com restos de organelas e alguns RNA que posteriormente será degradado) 
8) Hemácias maduras duram por volta de 120 dias na circulação· Estímulo que a medula óssea sofre:
1) Eritropoetina (EPO) – produzidas no rim
2) IL3
· Fatores essenciais para a proliferação:
1) Ferro (síntese de Hb) – anemias ferroprivas
2) Folato / Ácido fólico (síntese de DNA)
3) Vitamina B12 (síntese de DNA)
*** A falta de Folato e B12 inibem a síntese de DNA – anemias megaloblásticas
4) Molécula óssea sadia
	Reguladores da Eritropoiese – além da EPO
	 Estimuladores
	Inibidores
	Testosterona
	IL1 α, IL6 , IL10
	Tiroxina
	Estrógenos
	GH
	TNF
	PGE1 e PGE2
	PGF2
	IL3
	Corticóide
*** Processos inflamatórios inibem de uma maneira geral a medula óssea
*** Na lâmina é possível verificar à presença dessas hemácias jovens, pois os reticulócitos tem restos de organelas e RNA que se coram com corante básico, pois após receber o estímulo para proliferação não dá tempo de maturar todas as células e algumas acabam caindo na corrente sanguínea ainda jovens – a presença de muitos reticulócitos nos tecidos periféricos significa que a medula está reativa diante de algum quadro de perca de sangue / anemia
*** Quando a Eritropoiese está aumentada geralmente é por causa da diminuição de O2 que foi detectada pelo rim, que libera eritropoetina para estimular a produção de eritrócitos, aumentando a quantidade de reticulócitos policromáticos pois se coram com os dois corantes circulantes no sangue periférico
· Estrutura da hemoglobina
*** A energia que a hemoglobina usa é fornecida através da glicose anaeróbica (via glicolítica padrão – glicose → glicose-6-P →Piruvato → Lactato – 2 ATP), visto que a mesma não possui mitocôndrias, parte da glicose-6-P que foi gerada é desviada para a via das pentoses, lá glicose-6-P sofre ação da enzima glicose-6-fosfato-desidrogenase gerando uma transformação de NADP em NADPH (importante na síntese de glutationa), sendo NADPH e Glutationa os antioxidantes mais importantes na hemoglobina. – algumas anemias tem alteração na enzima glicose-6-fosfato-desidrogenase, implicando na formação de NADPH e Glutationa
· Avaliação das células sanguíneas
· Hemograma - Corresponde ao conjunto de testes laboratoriais que estabelecem os aspectos qualitativos e quantitativos dos eritrócitos (eritrograma), leucócitos (leucograma) e das plaquetas (plaquetograma).
· Eritrograma - Testes que determinam o perfil hematológico da série vermelha no sangue periférico.
	Eritrograma
	Índice
	Estimuladores
	Inibidores
	E
	Contagem de eritrócitos
	Mede a quantidade de eritrócitos circulantes
	Hb
	Dosagem de Hemoglobina
	Mede a concentração de hemoglobina
	Ht
	Hematócrito
	Mede a concentração de eritrócito em relação ao plasma (%)
	VCM
	Volume Corpuscular Médio
	Relação da média do volume de eritrócitos
	HCM
	Hemoglobina Corpuscular Médio
	Relação da média de hemoglobinas por eritrócito
	CHCM
	Concentração de Hemoglobina Corpuscular Média
	Corresponde à média da concentração interna de hemoglobina de uma população de eritrócitos
	RDW
	Red Cell Distribution Width (amplitude de distribuição do volume dos eritrócitos
	Revela numericamente a variação de volume dos eritrócitos (Anisocitose = termo que caracteriza diferença de tamanho)
	Hematocitoscopia
	Avaliação morfológica eritrocitária
	Definir o tamanho, cor e forma de uma população de eritrócitos no sangue circulante
	Contagem de reticulócitos: Medida de avaliação da produção de eritrócitos na medula óssea
· Hematócrito – Quantidade de série vermelha em relação ao plasma
	Hematócrito
	38 - 52 %
	Homens Adultos
	35 - 47 %
	Mulheres Adultas
	37 - 44 %
	Gestantes e Crianças
*** Depende do grau de hidratação do paciente pois o mesmo vai aumentar ou diminuir o plasma e com isso a concentração vermelha também vai se alterar
· VCM e HCM
	VCM
	Cítica
	Célula
	fL
	Fentolitro
	HCM
	Crômo
	Cor
	pg
	Picogramas
· CHCM x HCM
	CHCM
	HCM
	CHCM = Hb x 100/ Ht
	HCM = Hb x 10/ E
	Utiliza o hematócrito na fórmula, ou seja a % de massa eritrocitária
	Utiliza a quantidade de Eritrócitos circulantes na fórmula, refletindo no peso de cada eritrócito
	Avalia o total de hemoglobinas pelo total de eritrócitos
	Avalia a quantidade de hemoglobina dentro de uma hemácia
· RDW – Anisocitose (mede a variação de volume – média de distribuição de tamanhos das hemácias)
Grande
Pequeno
Médio
*** Quanto mais largo o gráfico maior à variação de tamanho, visto que nele estão empregadas as quantidades equivalentes por exemplo a hemácias pequenas, médias e grandes
· Esfregaço Sanguíneo e Hematocitoscopia
*** Alguns parâmetros precisam ser confirmados,por exemplo quando ocorre a variação de volume, é necessário saber qual o formato de cada hemácia
· Contagem dos reticulócitos
*** Quanto mais pontinhos azuis a célula tiver mais jovem ela é, pois os pontinhos azuis vão representar os restos de RNA, não pode ser DNA pois não tem mais núcleo
· Índices Hematimétricos
· A avaliação do hemograma deve ser feita na seguinte ordem:
1) Quantidade de Hemácias
2) Quantidade total de Hemoglobinas
3) Quantidade de Hematócritos
4) Índice Hematimétrico
· Termos importantes
	Hemoglobina
	< 14 g/dL
	Homens Adultos
	< 12 g/dL
	Mulheres Adultas
	< 11 g/dL
	Gestantes e Crianças
· Anemia
· Conforme definida pela OMS, anemia é a diminuição da taxa de hemoglobina, em níveis inferiores a 14 g/dL em homens adultos, 12 g/dL em mulheres adultas e 11 g/dL em gestantes e crianças de seis meses a seis anos de idade. – Bogliolo
· Classificação / Etiologia
	Avaliação do Hemograma
	Hb
	↓
	Hematócrito
	↓
	VCM
	Normocítica
	HCM
	Hipocrômica
*** Pode ocorrer em casos onde há um início de deficiência e ferro, pois já começa a aparecer células com baixa coloração porém as hemoglobinas ainda estão de tamanho normal – Quadros típicos em pacientes com uma doença crônica de caráter inflamatório
· Anemia por perda de sangue
· Perda de sangue aguda – mais frequente
· Perda de sangue crônica – mais raro pois normalmente a perda sanguínea por muito tempo ocorre perca de ferro também tendendo a ser Normocítica Hipocrômica
· Anemia Normocítica Normocrômica (não tem problema na formação das hemácias)
· Anemia por perda de sangue aguda
· Perda de sangue intravascular
· Quando maciça, pode levar ao colapso cardiovascular, choque e morte
· Os aspectos clínicos dependem da taxa de hemorragia e do fato do sangramento ser interno ou externo
· Mecanismo
1) Hemorragia interna
2) Parte do ferro e plasma é reabsorvido, tornando os demais vasos mais diluídos, deixando o hematócrito mais reduzido, pois ocorre um aumento na quantidade de plasma
3) Com a perda sanguínea, diminui o transporte de O2 que é notado pelo rim que secreta mais eritropoetina para que ocorra uma proliferação e diferenciação de novas hemácias
4) Por volta de 7 dias mais tarde o paciente sai de uma anemia normocítica normocrômica para uma anemia que aparenta ser macrocítica (por causa da presença dos reticulócitos) – observados no esfregaço
*** VCM aumentado depois de ter estado normal
5) Pode ocorrer uma Trombocitose, pois quando ocorre uma perda maciça de sangue, ocorre a secreção de adrenalina na tentativa de conter o choque hipovolêmico, ela consegue desprender leucócitos que ficam presos na periferia do vaso e fazer com que eles vão para circulação, sendo observado no hemograma por uma leucocitose
· Anemia por perda de sangue crônica
· Induz anemia apenas quando a taxa correspondente excede a capacidade regenerativa da medula óssea ou quando as reservas de ferro estão depletadas e aparece anemia por deficiência de ferro
· Anemia por deficiência de ferro
· Transporte de Ferro 
1) Absorvido via alimentação (principalmente de carnes), tanto Ferro Heme – principalmente quanto Fe3+ (inorgânico)
2) Normalmente ele vem em forma de Fe3+ (estado férrico) e precisa ser transformado em Fe2+ (estado ferroso) – para que isso ocorra é necessário ter HCl-, normalmente pacientes com alguma disfunção gástrica tem HCl- diminuindo o que leva a uma anemia ferroprivas 
3) Fe2+ entra na célula por um transportador chamado DMT1 no intestino
4) Ferro sai de dentro da célula por um outro transportador chamado de Ferroportina 1 (existem Ferroportinas também nos macrófagos e tem a mesma função de transportar o ferro)
5) Ferro na corrente sanguínea se liga à um transportador chamado de Transferrina plasmática, sendo levado para medula ou fígado
*** Quando ocorre um grande aumento de Ferro e Transferrina, o fígado produz uma proteína chamada de Hepcidina – inibidor da Ferroportina
*** Além do aumento de ferro, outros fatores podem induzir a produção de Hepcidina tais como inflamação → citocinas como a IL6· Perda de sangue crônica
- A deficiência de ferro em homens e mulheres pós-menopausa deve ser atribuída à tarda de sangue gastrointestinal
- Ciclos menstruais abundantes
- Doenças hemorrágicas crônicas do trato digestório e urogenital
- Neoplasias de Cólon
- Verminoses
- Causa mais comum de deficiência de ferro no mundo ocidental
· Motivos de uma anemia ferroprivas
· Absorção prejudicada
- Diminuição da acidez estomacal (HCl)
- Doença Celíaca
- Diarréia crônica 
- Gastrectomia
· Ausência de ferro na dieta
- Deficiência nutricional mais comum do mundo
- Bebês
- Vegetarianos
· Aumento da necessidade de ferro
	Hemograma de Anemia Ferropriva
	Hb
	↓ 
	Ht
	↓ 
	VCM
	↓ 
	RDW
	↑
	CHCM
	↓ 
	Ferritina
	↓ 
	Ferro sérico
	↓ 
	Transferrina
	↑
	Saturação de ferro
	↓ 
	Hepcidina
	↓ 
- Crianças e adolescentes
- Grávidas
· Quadro inicial de anemia ferroprivaHematocitoscopia: Presença de microcitose, hipocromia com perfil de ferro característico: Ausência de ferro medular à coloração de Perls.
· Todo o ferro armazenado principalmente nos macrófagos da medula óssea em forma de ferritina é utilizado 
· Após todo ferro armazenado ser utilizado se desenvolve a anemia microcítica hipocrômica, ou seja, ↓ de VCM e ↓ de HCM
· Característica das anemias microcíticas hipocrômicas
· Células com o centro claro são chamadas de célula em alvo
· Células em lápis
· Sinais e sintomas
· Coiloniquia: unhas típicas em “colher”
· Queilose angular: fissura ou ulceração no canto da boca
· Alotriofagia / Geofagia: perversão do apetite – se alimenta de coisas que não deveriam como terra, pedra, giz, gelo – alteração do sistema nervoso central por causa da necessidade de ferro
· Síndrome de Plummer-Vinson (raro) – Tríade:
- Alterações no esôfago (esôfago começa a formar uma membrana esofágica) 
- Anemia microcítica hipocrômica 
- Glossite atrófica
· Anemia de doença crônica
*** Deficiência de ferro é por causa de uma doença crônica que vai levar a uma anemia
· Associadas à inflamação crônicas (de longo prazo)
· Redução na proliferação de progenitores eritróides
· Redução na utilização prejudicada de ferro
· Causas
· Infecções microbianas crônicas (inflamação crônica), como osteomielite, endocardite bacteriana e abscesso pulmonar.
· Distúrbios imunológicos crônicos (autoimune), como artrite reumatoide e enterite regional.
· Neoplasias, como carcinomas do pulmão e da mama e linfoma de Hodgkin
· Manifestação Clínica
· Anemia pode ocorrer por uma baixa produção e se expressar inicialmente como normocítica normocrômica, que depois vai dar lugar à uma anemia microcítica hipocrômica
· Diminuição do ferro sérico (ferro no sangue) porém o estoque de ferro permanece normal
· Mecanismo (Etiopatogênese)
· Citocinas que causam anemia nas doenças crônicas são: *** São inibidores da eritropoetina – impedindo a produção de hemácias e inibidores diretos das células progenitoras hematopoiéticas
*** Induzem a captação de ferro pelos macrófagos
*** Induzem a síntese de ferritina – proteína que armazena ferro dentro dos macrófagos
*** Provocam danos nas hemácias
1) IL6 – estimula o fígado a produzir hepcidina que é o principal inibidor de ferroportina presente tanto nos macrófagos quanto nas células intestinais, inibindo assim a captação de ferro pelo intestino e nos macrófagos não permite que a reserva de ferro não saia, pois sua saída é através da ferroportina que está sendo inibida pela hepcidina 
2) IL10
3) IL1
4) TNF-α
5) IFN-γ 
· Diagnóstico baseado no perfil do ferro
· Ferro sérico baixo
· Ferro medular elevado
*** No começo é normocítica normocrômica e pode evoluir para microcitose e hipocromia
· Anemias megaloblásticas
· Caracterizada pela presença de megaloblastos na medula óssea, consequente à diminuição na síntese de DNA. Reduzida capacidade de divisão dos eritroblastos que se tornam grandes (megaloblastos) sem comprometimento da síntese de hemoglobina.
· Etiologia (causas)
· Deficiência de vitamina B12 / cobalamina (principal anemia perniciosa)
· Deficiênciade Folato
· Absorção da vitamina B12
1) Absorção via alimentação
2) Vitamina quando chega no intestino se encontra com uma proteína que foi secretada no estomago pelas células parientais que também secretam HCl é chamada de fator intrínseco
3) Vitamina B12 junto com fator intrínseco são absorvidas na região do íleo
4) Na corrente sanguínea são transportados por um transportador chamado de Transcobalamina II
· Vias que utilizam a vitamina B12
1) Cobalamina (Cbl) / Vitamina B12 
· Participa / ativa a transformação do ácido fólico, da mesma forma ocorre a transformação de homocisteína em metionina
*** Em uma deficiencia de B12/ cobalamina não ocorrerá a ativação de ácido fólico e nem de formação de metionina gerando um acúmulo de homocisteína
*** Além disso o ácido fólico participa da síntese de DNA, se ocorrer uma falta uma vez reposto ocorre o retorno da síntese de DNA, porém não interferirá na falta da conversão de homocisteína em metionina
2) Participa da transformação de alguns ácidos graxos
· Transforma Metilmalonil-CoA em Succinil-CoA
*** Uma deficiencia de B12, ocorrerá um acúmulo de metilmalonil-CoA, que fazem com que o paciente tenha alterações neurológicas importantes 
· Mecanismo – Etiopatogênese
1) A falta de B12 / a falta de Folato dificulta a síntese de DNA
2) Omissão de mitoses onde a célula começa a proliferar porém não consegue terminar pois falta nucleotídeos pela síntese de DNA incompleta
3) Células começam a ficar grandes viram macrocíticas / megaloblastos com baixa hemoglobina
· Causas da deficiência de B12
· Anemia Perniciosa é um tipo de anemia megaloblástica, gerada pela deficiência de vitamina B12 causada obrigatoriamente por uma gastrite autoimune, sendo a principal causa na falha de absorção devido a autodestruição das células gástricas (células parientais) comprometendo a produção do fator intrínseco e uma hipocloridía (baixa de HCl) e consequentemente não ocorrerá a absorção de vitamina B12
- Tipos:
• Anticorpo do tipo I: que bloqueia a ligação da vitamina B12 ao fator intrínseco.
• Anticorpos do tipo II impedem a ligação do complexo fator intrínseco-vitamina B12 a seu receptor ileal.
• Anticorpos do tipo III (85% a 90% dos pacientes): reconhecem as subunidades α e β da bomba de prótons gástrica; - diminuição de fatores intrínsecos 
*** Os autoanticorpos têm utilidade diagnóstica, mas não se acredita que constituam a causa primária da patologia gástrica;
*** Outros distúrbios autoimunes, particularmente tireoidite e adrenalite autoimunes.
*** Histologicamente, há uma gastrite atrófica crônica marcada por perda de células parietais, infiltrado proeminente de linfócitos e plasmócitos, além de alterações megaloblásticas nas células da mucosa semelhantes à aquelas encontradas nos precursores eritroides.
· Aspectos clínicos da anemia perniciosa
· A anemia perniciosa tem início insidioso (inicia na idade adulta)
· O diagnóstico é baseado em
1) Anemia megaloblástica moderada a grave
2) Leucopenia com granulócitos hipersegmentados
3) Baixa vitamina B12 sérica 
4) Níveis aumentados de homocisteína e ácido metilmalônico no soro.
· O diagnóstico é confirmado por aumento significativo nos reticulócitos e pelo aumento nos níveis de hematócrito, começando aproximadamente cinco dias após a administração parenteral de vitamina B12.
· Os anticorpos séricos contra o fator intrínseco são altamente específicos para anemia perniciosa.
· Indivíduos com alterações atróficas e metaplásicas na mucosa gástrica associadas à anemia perniciosa correm maior risco de desenvolver carcinoma gástrico.
· Os elevados níveis de homocisteína constituem fator de risco para arteriosclerose e trombose
· Deficiência de Folato
· Anemia por Deficiência de Folato
· Apresenta os mesmos aspectos patológicos que a causada por deficiência de vitamina B12.
· A síntese suprimida de DNA, o denominador comum da deficiência de ácido fólico e vitamina B12, é a causa imediata da megaloblastose.
· As três principais causas de deficiência de ácido fólico são:
1) Diminuição da ingestão
2) Aumento da necessidade 
3) Utilização prejudicada
· Causas
· Os humanos são totalmente dependentes de fontes dietéticas para suas exigências de ácido fólico, que correspondem a 50 a 200 μg por dia. A maioria das dietas normais contém quantidades plenas. Essas inadequações dietéticas são encontradas com mais frequência em alcoólicos crônicos, indigentes e indivíduos muito idosos.
· Síndromes de má absorção, como, por exemplo, o espru, podem provocar absorção inadequada desse nutriente, assim como doenças infiltrativas difusas do intestino delgado (p. ex., linfoma).
· Mesmo com uma ingestão normal de ácido fólico, é possível ocorrer deficiência relativa quando as necessidades aumentam.
· Os antagonistas do ácido fólico, como, por exemplo, metotrexato, inibem a diidrofolato redutase e conduzem à deficiência de FH4.
· Portanto, somente é possível fazer diagnóstico de deficiência de folato pela demonstração da diminuição dos níveis de folato no soro ou nas hemácias. Tal como ocorre na deficiência de vitamina B12, os níveis séricos de homocisteína estão aumentados, porém as concentrações de metilmalonato apresentam-se normais. Contudo, não ocorrem alterações neurológicas.
· Folato não previne (podendo até mesmo exacerbar) os déficits neurológicos típicos dos estados de deficiência de vitamina B12. Portanto, é essencial excluir a deficiência de vitamina B12 em anemia megaloblástica antes de iniciar a terapia com folato.
· Anemias megaloblásticas
· Presença de células grandes
· Células hipersegmentados (neutrófilos)
 
Pequeno