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1 Emili Mariane- 3° semestre Sp4- vacinação ou imunização? INTRODUÇÃO Os recém-nascidos e lactentes jovens apresentam seu sistema imunológico imaturo, o que os torna mais suscetíveis aos agentes infecciosos presentes nesse período. Sabe-se que os neonatos são mais vulneráveis às infecções que as crianças e os adultos. Diferenças observadas na imunidade inata e adaptativa são responsáveis pelo prejuízo das defesas do neonato. Os defeitos da imunidade adaptativa requerem o contato prévio com antígenos, enquanto o sistema inato não necessita de experiência imunológica prévia. A imunidade inata é a primeira linha de defesa contra os patógenos e é composta pela resposta de granulócitos, monócitos, macrófagos, células dendríticas e natural killer. Alguns patógenos responsáveis pelas infecções intraútero, intraparto e pós-parto estimulam a resposta imune fetal e neonatal. Esses agentes incluem o estreptococo do grupo B, a Escherichia coli, a Listeria monocytogenes, o herpes simples, o citomegalovírus, o vírus Epstein-Barr, o vírus varicella-zoster, o vírus respiratório sincicial, o Toxoplasma gondii e a Candida albicans. • As crianças, especialmente os recém-nascidos e os lactentes, apresentam maior morbidade e mortalidade relacionadas a vários patógenos, quando comparadas à população adulta. Isso ocorre em função de uma imaturidade imunofisiológica, que resulta em limitações nos mecanismos imunológicos inatos e adaptativos. • A principal função do sistema imunológico é proteger contra agentes infecciosos e parasitários. Ele também atua no controle do desenvolvimento de neoplasias malignas, no processo de tolerância imunológica e na homeostase de órgãos e tecidos. • A primeira linha de defesa contra patógenos invasores é a barreira física constituída por pele e membranas mucosas. As células epiteliais atuam como uma barreira física e também produzem substâncias antimicrobianas. Qualquer invasor que atravesse essas barreiras será combatido imediatamente por componentes da resposta imune inata e, posteriormente, pela resposta imune adaptativa. • Logo após o nascimento, a pele é colonizada pela flora microbiana. A pele neonatal é frágil e pequenas lesões podem afetar sua integridade. O vérnix caseoso, presente ao nascimento, é secretado pelas glândulas sebáceas fetais e contém proteínas e peptídeos antimicrobianos com atividade microbicida e neutralizante de toxinas microbianas. Além disso, a pele do neonato apresenta uma expressão aumentada de peptídeos antimicrobianos, quando comparada a de crianças maiores e adultos. Essas características da pele do recém-nascido são importantes para conferir proteção 2 Emili Mariane- 3° semestre contra micro-organismos na fase inicial de transição do ambiente intrauterino estéril para o meio externo rico em micro-organismos. • A colonização do trato gastrointestinal também ocorre imediatamente após o parto e implica desenvolvimento de tolerância e homeostase imunológicas necessárias para as interações comensais com a flora saprófita. O sistema imune do trato gastrointestinal necessita, ainda, desenvolver tolerância aos antígenos alimentares. O desenvolvimento de tolerância é um processo ativo que se inicia na vida intrauterina e continua após o nascimento, especialmente nos dois primeiros anos de vida. A mucosa intestinal é caracterizada por um constante equilíbrio entre ativação e supressão da resposta imune. Estudos recentes indicam que as células epiteliais desempenham um papel chave na resposta imune das mucosas, através da produção de citocinas, fatores de crescimento e proteínas de membrana que propiciam interação e ativação das células dendríticas. • O leite materno, além de ser fonte de IgA secretora, é rico em lactoferrina, lisozima, proteínas e peptídeos antimicrobianos, fator de transformação e crescimento- -beta (TGF-beta), interleucina-10 (IL-10) e fatores que regulam a sinalização de receptores toll-like (TLR). As citocinas reguladoras e a expressão reduzida de TLR participam do processo benéfico de estabelecimento de bifidobactérias no trato intestinal. • As células maduras hematopoéticas são derivadas da célula hematopoética pluripotencial (célula-tronco). Durante a ontogenia, as células hematopoéticas pluripotenciais são geradas do tecido para-aórtico embrionário, do fígado fetal e da medula óssea. O saco vitelino, que é extraembrionário, é o principal sítio da hematopoese não linfoide, cujo início ocorre em torno da 3ª semana do desenvolvimento embrionário, sendo suplantado pelo fígado fetal na 8ª semana e pela medula óssea após o 5º mês gestacional. Todas as principais linhagens de células hematopoéticas que fazem parte do sistema imunológico estão presentes no início do 2º trimestre da gestação. SISTEMA COMPLEMENTO. • O sistema do complemento é constituído por proteínas circulantes e proteínas associadas a membranas. Várias proteínas do complemento são enzimas proteolíticas e a ativação sequencial delas (cascata enzimática) resulta na ativação completa do complemento. As vias alternativas e da lecitina são mecanismos de resposta imune inata, enquanto a via clássica é ativada por anticorpos ligados a antígenos e, portanto, é um componente humoral da resposta imune adaptativa. As principais atividades biológicas do complemento incluem a participação na resposta inflamatória, opsonização e lise de micro-organismos. • A síntese de proteínas do complemento é detectada precocemente nos tecidos fetais, em torno de 6 a 14 semanas gestacionais. Os recém-nascidos apresentam uma acentuada deficiência do componente C9, que é importante na lise de determinadas bactérias Gram-negativas. Foi também descrita a deficiência funcional do componente C3b, o que pode resultar em comprometimento da capacidade de opsonização, 3 Emili Mariane- 3° semestre dificultando a fagocitose de bactérias capsuladas. Estudos em pré-termos indicam um decréscimo significativo da ativação das vias clássica e alternativa, ao lado de níveis séricos baixos dos componentes C3 e C4. Os níveis séricos das proteínas do complemento aumentam logo após o nascimento e atingem os valores de adultos entre 6 e 18 meses de vida. FAGOCITOSE • As células que atuam como fagócitos incluem os neutrófilos, monócitos e macrófagos teciduais. Os fagócitos circulantes no sangue periférico são os neutrófilos e monócitos. Essas células são recrutadas para os sítios de infecção, onde reconhecem e ingerem microrganismos, ocasionando a destruição intracelular dos patógenos. • As células precursoras de linhagem neutrofílica são detectadas na medula óssea fetal a partir da 11ª semana gestacional e os neutrófilos maduros, em torno de 14 a 16 semanas. O número de células precursoras de neutrófilos circulantes no feto e nos recém-nascidos é cerca de 10 a 20 vezes maior do que o presente em adultos, mantendo a taxa de proliferação de neutrófilos em sua capacidade máxima. Essa característica do sistema imunológico neonatal acarreta um déficit da resposta neutrofílica a infecções. • Também, a capacidade de migração dos neutrófilos neonatais para o sítio da infecção encontra-se diminuída ou é mais lenta. Essa redução da migração de neutrófilos para os tecidos infectados pode ser decorrente de defeitos de adesão ao endotélio vascular, de quimiotaxia ou de ambos. • A quimiotaxia de neutrófilos permanece inferior à dos adultos até 1 ou 2 anos de vida. Além disso, a capacidade de opsonização dos neutrófilos neonatais é menos eficiente do que a dos neutrófilos de adultos. Foi demonstrado também, em recém-nascidos, uma menor atividade bactericida contra Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus e certas cepas de Streptococcus do grupo B. • Os macrófagos são detectados precocemente, em torno da 4ª semana gestacional, no saco vitelino e, posteriormente, no fígado fetal e na medula óssea. A capacidade de produzirmonócitos e o percentual de monócitos presentes na circulação de recém- nascidos são iguais ou superiores aos dos adultos. Contudo, o influxo de monócitos ao sítio de inflamação e a subsequente resposta inflamatória são mais demorados. • A produção reduzida de citocinas pró-inflamatórias no período fetal é necessária para evitar seus efeitos nocivos sobre o crescimento intrauterino do feto e no risco de abortamento. Embora essa polarização seja benéfica para a manutenção da gravidez e do crescimento fetal, implica em maior vulnerabilidade do neonato para patógenos intracelulares, tais como Listeria monocytogenes e infecções pelo vírus da herpes. CÉLULAS NATURAL KILLER • A função citolítica das células NK aumenta progressivamente durante a vida fetal e atinge 50% dos valores observados nos adultos no momento do nascimento. A expressão constitutiva de perfurina, um importante mecanismo de lise celular, também 4 Emili Mariane- 3° semestre está reduzida. Em paralelo à redução da capacidade citotóxica natural, observa- -se também uma redução de aproximadamente 50% da ADCC. A função completa das células NK é adquirida entre 9 e 12 meses de vida. IMUNIDADE CELULAR ➢ TIMO • O timo origina-se da porção ventral das 3ª e 4ª bolsas faríngeas e descende a sua posição no mediastino anterior entre 7 e 10 semanas de gestação, estando já altamente organizado em torno da 10ª semana gestacional. No seu córtex contém células T imaturas. • A celularidade do timo aumenta drasticamente durante o 2º e o 3º trimestres da gestação. Um estudo analisando o timo de recém-nascidos demonstrou ocorrer involução tímica transitória no final do 3º trimestre da gravidez. Essa involução pode ser consequência da elevação dos níveis de glicocorticoides que acontece no final da gravidez, mas a recuperação do timo torna-se evidente 1 mês após o nascimento. • Ao longo de toda a infância, a celularidade tímica aumenta progressivamente e o timo atinge o seu tamanho máximo aos 10 anos de vida. Após a puberdade, ele involui gradualmente e ocorre substituição do córtex e da medula por tecido gorduroso. Apesar disso, o timo do adulto permanece ativo e é capaz de aumentar a produção de linfócitos T naive em resposta a quadros de linfocitopenia grave. ➢ Linfócitos T: • O número de linfócitos T circulantes aumentam progressivamente de meados da gestação até o lactente atingir os 6 meses de vida. Esse pico é seguido por declínio gradual e, ao final da infância, a criança apresenta contagem da subpopulação de linfócitos T equivalente à do adulto. A proporção entre linfócitos T CD4 e T CD8 também se modifica ao longo da infância, sendo em torno de 3:1 ao nascimento e igualando-se à de adultos aos 4 anos de idade, quando se situa na faixa de 2:1 • A maioria dos linfócitos T neonatais apresenta o fenótipo de linfócitos T naive (CD45RA+), o que está em acordo com a exposição limitada dos recém-nascidos a antígenos estranhos. IMUNIDADE HUMORAL: • A resposta imune humoral específica é mediada por imunoglobulinas produzidas por linfócitos B maduros e plasmócitos. Os linfócitos pré-B são detectados no fígado fetal e no omento na 8ª semana de gestação e na medula óssea fetal na 13ª semana gestacional. O sistema imune é capaz de apresentar resposta imune humoral a partir do 6º ao 7º mês de gestação, embora a capacidade funcional desse componente do sistema imunológico somente atinja competência próxima à do adulto aos 2 anos de vida. ➢ Linfócitos B: • Os linfócitos B neonatais apresentam níveis aumentados de IgM de superfície quando comparados aos linfócitos B de adultos. Além disso, os linfócitos B de recém-nascidos 5 Emili Mariane- 3° semestre expressam IgG ou IgA acompanhadas de IgM e IgD, enquanto os de adultos carreiam IgD ou IgG ou IgA acompanhadas de IgM. Outra característica que distingue os linfócitos B fetais e neonatais é a alta frequência da expressão de CD5, indicando pertencerem à subpopulação de linfócitos B-1. • O marcador CD5 apresenta percentual superior a 40% dos linfócitos B presentes no baço, no omento e na circulação fetal em meados da gestação. Essas células CD5+ são autorrenovadoras, ao contrário da população de linfócitos B convencionais, que necessita ser repopulada a partir da medula óssea - participando da indução da tolerância a antígenos próprios. IMUDIDADE PASSIVA MATERNA • Os recém-nascidos e lactentes são parcialmente protegidos pela imunidade passiva materna, ou seja, pela transferência transplacentária de IgG materna durante a gestação. A transferência de IgG ocorre predominantemente no último trimestre da gestação e a concentração de IgG fetal após 34 semanas é igual ou superior à materna. O feto recebe anticorpos da classe IgG contra os antígenos a que a mãe foi exposta, seja por infecção ou imunização. Contudo, se os níveis de anticorpos maternos forem muito baixos, eles poderão ser efetivos na proteção da mãe sem conferir proteção ao lactente, já que a mãe, na reexposição ao agente infeccioso, desenvolverá uma resposta humoral secundária e o lactente necessitará montar uma resposta imune primária. • O recém-nascido pré-termo pode receber quantidades de IgG insuficientes para a sua proteção, pois a maior parte da IgG materna é transferida após 34 semanas de gestação. Essa limitada transferência de IgG aos recém-nascidos pré-termos explica sua suscetibilidade aumentada a determinados patógenos, como ocorre com a infecção por varicela-zóster, comparativamente aos recém-nascidos a termo. • Os anticorpos maternos inibem marcadamente a resposta às vacinas contra sarampo e rubéola, mas não interferem na vacina contra a caxumba. É por essa razão que a vacina tríplice viral é postergada para os 12 meses de vida. IMUNOGLOBULINAS • A concentração de IgM aumenta rapidamente no 1º mês de vida e mais gradualmente ao longo da infância provavelmente em decorrência da colonização intestinal e de outros estímulos antigênicos. Em torno de 1 ano de idade, a concentração de IgM corresponde a 60% daquela observada em adultos. O aumento pós- -natal da IgM é similar em recém-nascidos pré-termos e a termo. Concentrações de IgM elevadas no sangue do cordão umbilical, superiores a 20 mg/dL, sugerem infecção intrauterina. • A IgG materna transferida passivamente ao feto é a fonte de, virtualmente, todas as subclasses de IgG detectadas no recém-nascido. A quantidade de IgG sintetizada pela criança iguala-se à adquirida da mãe em torno dos 2 meses de vida. Como a meia-vida da IgG é de 21 dias, por volta dos 10 a 12 meses de vida praticamente toda a IgG derivada da mãe já foi catabolizada. As subclasses IgG1 e IgG3 atingem os valores de adultos aos 8 anos de vida, enquanto as subclasses IgG2 e IgG4, somente aos 10 a 12 anos. 6 Emili Mariane- 3° semestre • A IgA está presente no soro e nas secreções e é o isotipo produzido em maior quantidade. Existem duas subclasses de IgA: IgA1 e IgA2, sendo que a IgA1 compreende 90% da IgA presente no soro e a IgA2 é a subclasse prevalente nas secreções. Ao nascimento, a proporção de linfócitos B carreando IgA1 e IgA2 é equivalente. Posteriormente, existe uma expansão preferencial da IgA1, possivelmente em resposta à exposição aos antígenos ambientais. A concentração de IgA no soro atinge 20% dos valores de adultos aos 12 meses de vida e aumenta progressivamente até a adolescência. Níveis séricos elevados de IgA no sangue do cordão umbilical podem ser observados em algumas infecções congênitas. A IgA secretora está presente na saliva de recém-nascidos 10 dias após o nascimento. • A síntese de IgE é detectada precocemente no feto, a partir da 11ª semana gestacional, mas os níveis no sangue do cordão umbilical são muito baixos. A taxa de aumento pós-natal da concentração de IgE é variável e é maior em crianças com predisposição genética para atopia e/ou grande exposição ambiental aalérgenos e agentes parasitários. INTRODUÇÃO • Imunização é o meio de prover proteção específica contra a maioria dos patógenos nocivos comuns. O mecanismo da imunidade depende do local onde está o patógeno e também do mecanismo da sua patogênese. Dessa forma, se o mecanismo da patogênese envolve exotoxinas, o único mecanismo imune eficiente contra ele seria anticorpos neutralizadores que preveniriam sua ligação ao receptor apropriado e a promoção de sua degradação e eliminação pelos fagócitos. • Por outro lado, se o patógeno produz doença por outros meios, o anticorpo teria que reagir com o organismo e eliminá-lo por lise mediada pelo complemento ou fagocitose e morte intracelular. Entretanto, se o organismo é localizado intracelularmente, ele não será acessível a anticorpos enquanto estiver no interior e a célula que o mantém terá que ser destruída e, somente assim o anticorpo poderá ter algum efeito. • A maioria das infecções virais e bactérias intracelulares e protozoários são exemplos de tais patógenos. Neste caso, as células que os contém têm que ser destruídas por elementos da imunidade mediada por células ou, se eles fazem a célula infectada expressar antígenos especiais reconhecíveis por anticorpos, a morte dependente de anticorpo ou do complemento pode expor o organismo a elementos da imunidade humoral. Alternativamente, células contendo patógenos intracelulares por si só podem ser ativadas para matar o organismo. Este não é o caso de patógenos que têm a capacidade de sobreviver dentro de células fagocíticas. Imunidade específica pode resultar em imunização passiva ou ativa e ambos os modos de imunização podem ocorrer por processos naturais ou artificiais. 7 Emili Mariane- 3° semestre IMUNIDADE PASSIVA • Imunidade pode ser adquirida sem que o sistema imune seja estimulado por um antígeno. Isso é feito pela transferência de soro ou gamaglobulinas de um doador imune para um indivíduo não imune. Alternativamente, células imunes de um indivíduo imunizado podem ser usadas para transferir imunidade. • Imunidade passiva pode ser adquirida naturalmente ou artificialmente. IMUNIDADE PASSIVA NATURALMENTE ADQUIRIDA • Imunidade é transferida da mãe para o feto através da transferência placentária de IgG ou transferência pelo colostro de IgA. IMUNIDADE PASSIVA ARTIFICIALMENTE ADQUIRIDA • Imunidade é frequentemente transferida artificialmente pela injeção com gamaglobulinas de outros indivíduos ou gamaglobulinas de um animal imunizado. A transferência passiva de imunidade com globulinas imunes ou gamaglobulinas é praticada em numerosas situações agudas ou infecções (difteria, tétano, sarampo, phtheria, tetanus, measles, hidrofobia, etc.), envenenamento (insetos, répteis, botulismo), e como uma medida profilática (hipogamaglobulinemia). • Nessas situações, gamaglobulinas de origem humana são preferíveis embora anticorpos específicos desenvolvidos em outras espécies são eficientes e são usados em alguns casos (envenenamento, difteria, tétano, gangrena gasosa, botulismo). Enquanto esta forma de imunização tem a vantagem de prover proteção imediata, gamaglobulina heterólogas são eficientes durante apenas por uma curta duração e frequentemente resulta em complicações patológicas (doença do soro) e anafilaxia. Imunoglobulinas homólogas têm o risco de transmitir hepatites e HIV. • Transferência passiva de imunidade mediada por célula pode também ser conseguida em certas doenças (cancer, imunodeficiência). Entretanto, é difícil encontrar doador com histocompatibilidade adequada e há risco severo de doença do tipo rejeição enxêrto x hospedeiro. IMUNIDADE ATIVA • Esta se refere à imunidade produzida pelo corpo após exposição de antígenos. IMUNIDADE ATIVA NATURALMENTE ADQUIRIDA • Exposição a diferentes patógenos leva a infecções sub-clínicas ou clínicas que resultam em uma resposta imune protetiva contra esses patógenos. IMUNIDADE ATIVA ARTIFICIALMENTE ADQUIRIDA • Imunização pode ser conseguida ao administrar patógenos vivos ou mortos ou seus componentes. Vacinas usadas para imunização ativa consistem em organismos vivos (atenuados), organismos completos mortos, componentes microbianos ou toxinas secretadas (que tenham sido detoxificadas). 8 Emili Mariane- 3° semestre VACINAS VIVAS • A primeira vacina viva foi a da varíola bovina introduzida por Edward Jenner como uma vacina para a varíola, entretanto, a inoculação usando pus de um paciente com um caso ameno de varíola tem sido usado por cerca de milhões de anos. Vacinas vivas são usadas contra várias infecções virais (polio, a vacina do Sabin), sarampo, caxumba, rubéola, varicela, hepatite A, febre amarela, etc.). O único exemplo de vacina bacteriana viva é a da tuberculose (Mycobacterium bovis: Bacilo de Calmette-Guérin - BCG). Enquanto muitos estudos têm mostrado a eficácia da vacina BCG, vários outros estudos põem dúvida nos seus benefícios. • Vacinas vivas normalmente produzem infecções não clínicas auto-limitantes e levam a subsequente imunidade, ambas humoral e mediada por células, sendo a última essencial para patógenos intracelulares. Entretanto, elas têm um sério risco de causar doenças verdadeiras em indivíduos imunocomprometidos. • Além disso, uma vez que vacinas vivas são frequentemente atenuadas (tornadas menos patogênicas) pela passagem em animal ou por mutação térmica, elas podem reverter às suas formas patogênicas e causar doenças sérias. É por essa razão que a vacina da pólio viva (Sabin), que foi usada por muitos anos, tem sido substituída em muitos países pela vacina inativada (Salk). VACINAS MORTAS • Enquanto vacinas vivas normalmente produzem apenas infecções não clínicas auto- limitantes e subsequente imunidade, elas têm o sério risco de causar doenças verdadeiras em indivíduos imunocomprometidos. Vacinas virais mortas (aquecimento, agentes químicos ou irradiação UV) incluem as da pólio (vacina Salk), influenza, hidrofobia, etc. A maioria das vacinas bacterianas são organismos mortos ( tifo, cólera, peste bubônica, coqueluche, etc.) • Outras vacinas bacterianas utilizam os componentes de suas paredes celulares (haemophilus, coqueluche, meningococos, pneumococos, etc.). Algumas vacinas virais (hepatite-B, hidrofobia, etc.) consistem de proteínas antigênicas clonadas em um vetor adequado (ex. fungo). Quando o mecanismo patogênico de um agente envolve uma toxina, uma forma modificada de toxina (toxóide) é usado como uma vacina (ex., difteria, tétano, cólera). Essas subunidades de vacina são desenhadas para reduzir os problemas de toxicidade. Cada tipo de vacina tem suas próprias vantagens e desvantagens. SUBUNIDADES DE VACINAS • Algumas vacinas consistem de sub-componentes dos organismos patogênicos, usualmente proteínas ou polissacarídeos. Uma vez que polissacarídeos são relativamente fracos antígenos T-independentes, e produzem respostas apenas do tipo IgM sem memória imunológica, eles fazem respostas mais imunogênicas pela conjugação com proteínas (ex. Hemofilus, meningococos, pneumococos, etc.). • Vacinas contra hepatite B e hidrofobia consistem em proteínas antigênicas clonadas em um vetor adequado (ex., fungo). Essas vacinas em subunidades são desenhadas para reduzir problemas de toxicidade e risco de infecção. Quando o mecanismo patogênico 9 Emili Mariane- 3° semestre de um agente envolve uma toxina, uma modificada forma de toxina (toxóide) é usada como vacina (ex. Difteria, tétano, etc.). Toxóides, embora percam sua toxicidade, eles continuam imunogênicos. OUTRAS VACINAS NOVAS • Uma variedade de novas abordagens para a imunização ativa está em fase de investigação e são usadas apenas experimentalmente. Elas incluem anticorpos anti- idiotipos, vacinas ante DNA e peptídios imunodominantes (reconhecidos pelas moléculas de MHC) e podem estar disponíveis no futuro. Anticorpos anti-idiotipocontra anticorpos anti-polissacarídeos produzem respostas imune duradouras com memória imunológica. Genes de peptídios virais clonados em vetores, quando injetados transfectam células hospedeiras e consequentemente produzem uma resposta semelhante àquela produzida contra virus vivos atenuados (ambas respostas mediadas por células e humoral). • Peptídios imunodominante são simples e fáceis de preparar e, quando incorporados em polímeros de MHC, podem provocar respostas tanto humorais como mediadas por células. ADJUVANTES • Antígenos mais fracos podem se tornar mais imunogênicos pela adição de outros agentes químicos. Tais agentes químicos são conhecidos como adjuvantes. Existem muitas substâncias biológicas ou químicas que têm sido usadas em condições experimentais. • Entretanto, somente o sal de Aluminio (alum) foi aprovado para uso humano e é incorporado na vacina DTP. Além disso, Furthermore, a coqueluche por si só tem efeitos adjuvantes. Adjuvantes usados experimentalmente incluem misturas de óleo e detergentes, com (adjuvante de Freund completo) ou sem certas bactérias (adjuvante de Freund incompleto). As bactérias mais comumente usadas em um adjuvante são Micobactéria (BCG) e Nocardia. • Em algumas instâncias frações subcelulares dessas bactérias podem também ser usadas com eficiência como adjuvantes. Formulações adjuvantes nunca incluem polímeros sintéticos e oligonucleotídeos. A maioria dos adjuvantes recohecem receptores tipo TOLL ativando assim fagócitos monunucleares e induzindo citocinas seletivas que podem aumentar respostas Th1 ou Th2, dependendo da natureza do adjuvante. • A vacinação é o processo que estimula as respostas imunes adaptativas protetoras contra os micro-organismos por meio da exposição a formas ou componentes não 10 Emili Mariane- 3° semestre patogênicos de micro-organismos. A única doença humana intencionalmente erradicada da população foi a varíola, e isso se deu por um programa nacional de vacinação. • Algumas das vacinas mais eficazes são compostas por micro-organismos atenuados, e o objetivo da atenuação é produzir um organismo modificado que simula o comportamento natural do micróbio original sem causar doença significativa. Em muitos casos, a imunidade conferida por vacinas com organismos mortos, mesmo quando administradas com adjuvante, é inferior à produzida por infecção por organismos vivos. Isso ocorre, porque a multiplicação dos micróbios vivos confronta o hospedeiro com uma dose maior e mais consistente de antígeno e porque, no caso do vírus com brotamento, as células infectadas são necessárias para o surgimento de boa memória de células T citotóxicas. Outra vantagem importante é que a resposta imune ocorre principalmente no local da infecção natural LIMITAÇÕES NO USO DE VACINAS ATENUADAS: • As vacinas atenuadas para poliomielite, sarampo, caxumba, rubéola, varicela-zoster e febre amarela obtiveram aceitação geral. No entanto, nas vacinas com vírus vivos há possibilidade de incorporação do ácido nucleico ao genoma do hospedeiro ou de reversão para uma forma virulenta. A reversão é menos provável se as cepas atenuadas tiverem várias mutações. Outra desvantagem das cepas atenuadas, é a dificuldade e o custo do armazenamento em locais com refrigeração adequada. • Embora o risco seja mínimo, alguns preferem evitar a vacinação geral e contar com o rápido respaldo de imunização passiva. É importante identificar crianças com imunodeficiência antes da injeção de organismos vivos; o BCG pode causar doença grave em uma criança com diminuição da reatividade das células T e levar á morte. • Não é recomendável administrar vacinas com organismos vivos a pacientes tratados com esteroides, imunossupressores ou radioterapia ou que tenham distúrbios malignos (linfoma e leucemia), gestantes também em razão da vulnerabilidade do feto. VACINAS DE ORGANISMOS INTACTOS E INATIVADOS: são as vacinas que possuem organismos mortos por agentes químicos ou físicos. Crescimento do vírus em células de cultura Purificação dos vírus Inativação por calor, formaldeído Vantagens: • Não permite a multiplicação dos organismos; • Podem ser usadas em pacientes imunodeficientes; • Dá imunidade humoral suficiente quando dada a dose reforço; • Sem mutação ou reversão; • Utiliza antígenos na sua conformação nativa (Acs neutralizantes); • Pode ser utilizada em pacientes imunocompromnetidos. 11 Emili Mariane- 3° semestre Desvantagens: • Não produzem proteínas que normalmente servem para a resposta imune; • Necessitam de doses de reforço; • Não dão imunidade local; • Alto custo; • Podem haver falhas na inativação; • Somente imunidade humoral; • Bactérias inativadas podem causar inflamação. VACINAS DE FRAGMENTOS SUBCELULARES: • Algumas vacinas são preparadas de frações de células. São seguras e efetivas, porém possuem uma duração limitada. É necessário um estudo da estrutura dos antígenos para que se escolha um antígeno imunogênico, mas não seja tóxico. PCR do antígeno de interesse (ex: HBsAg) Clonagem em vetor de expressão para bactéria, levedura, células Transformação de bactéria, levedura como plasmídeo Purificação do antígeno recombinante Adição de adjuvantes (ex: alum) VACINAS CONJUGADAS: • Utilizam porção do microorganismo (geralmente carboidrato) conjugado a uma proteína carreadora. A densa distribuição superficial de estruturas glicanas características em diversos patógenos e em células malignas torna os carboidratos alvos atraentes para vacinas de anticorpos. No entanto, a natureza das glicanas causa alguns problemas graves em termos de indução de anticorpos protetores: 1) Tendem a ser pouco imunogênicas, devem ser acopladas a uma proteína carreadora para garantir a ajuda das células T CD4*. 2) Anticorpos antiglicana costumam ter baixa afinidade em relação aos anticorpos antiproteina, eles dependem muito dos efeitos de avides para alcançar ligação em concentração fisiológica. 3) As glicanas geralmente são heterogêneas em patógenos ou células-alvo e, portanto, a eficácia de qualquer resposta antiglicana especifica é diluída. • → Contra Haemophilus influenzae tipo b, Neisseria meningitidis, Salmonella typhi, Streptococcus pneumoniae. Vantagens: • Segurança. Desvantagens: 12 Emili Mariane- 3° semestre • Baixa imunogenicidade natural à necessidade da adição de adjuvantes. VACINAS GÊNICAS OU DE DNA: J. Wolff e P. Felgner experimentaram uma terapia gênica que implicava a ligação do DNA de carga negativa a lipídios catiônicos, que se fixariam á superfície de carga negativa das células vivas e, então, supostamente entrariam nelas. A surpresa foi que controles que receberam a injeção de DNA sem os lipídios tiveram uma captação ainda maior de DNA e maior expressão da proteína codificada por ele, dando origem a vacina de DNA. A vacinação direta com DNA não foi tão bem sucedida em humanos como em camundongos, ainda sim tem vantagens: • Simplicidade e a facilidade de controle de qualidade (tentativas de aperfeiçoamento em seres humanos) • Imunogenicidade • Segurança • Facilidade de manipulação • Baixo custo • Termoestáveis TOXÓIDES: → São toxinas cuja toxicidade é eliminada → Retém a capacidade antigênica → Ex: toxóide tetânico VACINAS RECOMBINANTES: Denominação de vacina produzida por engenharia genética, cujo gene do microorganismo responsável pela produção do antígeno a ser utilizado para produção da vacina é isolado e clonado por tecnologia de biologia molecular. Esse posteriormente introduzido em um microorganismo (normalmente o Saccharomyces cereviesae), o qual passa a produzir e secretar em larga escala o produto proteico do gene clonado que é então purificado e utilizado para a produção da vacina. • Baixa toxicidade, direcionamento da resposta imune, imunodominancia e uso de análogos.ADJUVANTES: • dois tipos de ação. • Imunoestimulação: resulta da ação de moléculas que estimulam diretamente as respostas imunes. Os imunoestimuladores abrangem agonistas do receptor Toll-like (TLR), citocinas, e exotocinas bacterianas. A ativação das células dendríticas é 13 Emili Mariane- 3° semestre importante, pois aumenta a captação de antígeno, a migração de linfonodos e a sensibilização das células T CD4 ajuda as respostas das células B e T. • Administração do antígeno: apresentação ideal dos antígenos ao sistema imune, impedindo, ao menos em parte, a dispersão do antígeno e promovendo sua lenta liberação (efeito de depósito). Os adjuvantes mais usados em seres humanos têm como base géis de sais de alumínios. . Calendário nacional de vacinação de 2020 Idade Vacinas Ao nascer – BCG (dose única) – Hepatite B 2 meses – Pentavalente 1ª dose (Tetravalente + Hepatite B 2ª dose) – Poliomielite 1ª dose (VIP) – Pneumocócica conjugada 1ª dose – Rotavírus 1ª dose 3 meses – Meningocócica C conjugada** 1ª dose 4 meses – Pentavalente 2ª dose (Tetravalente + Hepatite B 2ª dose) – Poliomielite 2ª dose (VIP) – Pneumocócica conjugada 2ª dose – Rotavírus 2ª dose 5 meses – Meningocócica C conjugada 2ª dose 6 meses – Pentavalente 3ª dose (Tetravalente + Hepatite B 3ª dose) 14 Emili Mariane- 3° semestre – Poliomielite 3ª dose (VIP) – Influenza (1 ou 2 doses anuais; de 6 meses a menores de 6 anos) 9 meses – Febre Amarela**** 1ª dose 12 meses – Pneumocócica conjugada reforço – Meningocócica C conjugada reforço – Tríplice Viral 1ª dose 15 meses – DTP 1º reforço (incluída na pentavalente) – Poliomielite 1º reforço (VOP) – Hepatite A (1 dose de 15 meses até 5 anos) – Tetra viral (Tríplice Viral 2ª dose + Varicela) – Influenza (1 ou 2 doses anuais; de 6 meses a menores de 6 anos) 4 anos – DTP 2º reforço (incluída na pentavalente) – Poliomielite 2º reforço (VOP) – Varicela atenuada (1 dose) – Febre amarela reforço 5 anos – Pneumocócica 23: 1 dose para população indígena 9-14 anos – HPV 2 doses* – Meningocócica C (reforço ou dose única)** Adolescentes, Adultos e Idosos – Hepatite B (3 doses a depender da situação vacinal) – Febre Amarela (1 dose a depender da situação vacinal) – Tríplice Viral (2 doses até os 29 anos ou 1 dose em > 30 anos. Idade máxima: 49 anos) https://pebmed.com.br/veja-novas-recomendacoes-para-vacinacao-contra-influenza-em-criancas/ https://pebmed.com.br/sarampo-saiba-mais-sobre-prevencao-diagnostico-e-tratamento-dessa-doenca/ 15 Emili Mariane- 3° semestre – DT (Reforço a cada 10 anos) – dTpa (para gestantes a partir da 20ª semana, que perderam a oportunidade de serem vacinadas) *** – Pneumocócica 23: 1 dose a depender da situação vacinal anterior (indicada para população indígena e grupos-alvo específicos) ***** • BCG: Devido a situação epidemiológica do país é recomendável que a vacina BCG seja administrada na maternidade. Caso não tenha sido administrada na maternidade aplicá- la na primeira visita ao serviço de saúde. Crianças que não apresentarem cicatriz vacinal após receberem a dose da vacina BCG não precisam ser revacinadas. • Hepatite B: A vacina Hepatite B deve ser administrada nas primeiras 24 horas, preferencialmente, nas primeiras 12 horas de vida, ainda na maternidade. Esta dose pode ser administrada até 30 dias após o nascimento. Crianças até 6 (seis) anos 11 meses e 29 dias, sem comprovação ou com esquema vacinal incompleto, devem iniciar ou completar esquema com penta que está disponível na rotina dos serviços de saúde, com intervalo de 60 dias entre as doses, mínimo de 30 dias. Crianças com 7 anos completos sem comprovação ou com esquema vacinal incompleto: completar 3 doses com a vacina hepatite B com intervalo de 30 dias para a 2ª dose e de 6 meses entre a 1ª e a 3ª. • Rotavírus: A idade mínima para a administração da primeira dose é de 1 mês e 15 dias e a idade máxima é de 3 meses e 15 dias. A idade mínima para a administração da segunda dose é de 3 meses e 15 dias e a idade máxima é de 7 meses e vinte e 29 dias. Se a criança regurgitar, cuspir ou vomitar após a vacinação, não repita a dose. Nestes casos, considere a dose válida. • *HPV: Esquema básico com duas doses com 6 meses de intervalo em meninas de 9 a 14 anos e meninos de 11 a 14 anos. A vacina HPV também está disponível para as mulheres e homens de nove a 26 anos de idade vivendo com HIV/AIDS, transplantados de órgãos sólidos, de medula óssea e pacientes oncológicos, sendo o esquema vacinal de três doses (0, 2 e 6 meses). Veja mais informações nesse link. • Dengue: A vacina para prevenção da dengue é recomendada somente para indivíduos de 9 aos 45 anos de idade residentes em áreas endêmicas que já foram previamente expostos ao vírus da dengue de qualquer sorotipo. Contraindicado para indivíduos soronegativos, gestantes, alérgicos aos princípios ativos da vacina. Confira mais detalhes nesse link. • Poliomielite: A 3ª dose é a vacina inativada da polio (VIP), a exemplo do que já ocorre com as 1ª e 2ª doses da vacina. As doses de reforço aos 15 meses e 4 anos e as campanhas de vacinação continuam aplicando a vacina VOP (bivalente). • Pneumocócica: Esquema básico com duas doses (aos 2 e 4 meses) e dose de reforço aos 12 meses (podendo ser aplicada até os 4 anos). Crianças não vacinadas anteriormente podem receber dose única dos 12 meses aos 4 anos. • Hepatite A: Aplicada aos 15 meses, podendo ser aplicada até os 5 anos. https://pebmed.com.br/oms-e-pni-alertam-contra-repeticao-de-vacina-bcg-em-criancas/ https://pebmed.com.br/ministerio-de-saude-anuncia-ampliacao-da-vacina-contra-o-hpv-veja-quem-pode-ser-imunizado/ https://pebmed.com.br/vacina-contra-dengue-novas-recomendacoes-da-oms/ https://pebmed.com.br/vacina-contra-dengue-novas-recomendacoes-da-oms/ 16 Emili Mariane- 3° semestre • Vacinas tríplice viral: Indicada vacinação em bloqueios de casos suspeitos de sarampo e rubéola a partir dos 6 meses. Em menores de 2 anos, não pode ser aplicada simultaneamente com a vacina da Febre Amarela, estabelecendo o intervalo mínimo de 30 dias. Adultos até 29 anos sem vacinação e profissionais de saúde (de qualquer idade), recomenda-se duas doses da vacina SCR, com intervalo de 30 dias. Após a aplicação da vacina, recomenda-se não engravidar por um período de 30 dias. As pessoas que tiverem esquema vacinal completo, independente da idade em que foram vacinadas, não precisam receber doses adicionais. • Meningocócica C (conjugada): Administrar 1 (uma) dose em crianças até 5 anos (4 anos 11 meses e 29 dias) de idade, que tenham perdido a oportunidade de se vacinar. • Varicela: A vacina varicela pode ser administrada até 6 anos, 11 meses e 29 dias. Esta vacina está indicada para toda população indígena a partir dos 7 (sete) anos de idade, não vacinada contra varicela • ***dTpa: uma dose a partir da 20ª semana de gestação, para aquelas que perderam a oportunidade de serem vacinadas durante a gestação. Administrar uma dose no puerpério, o mais precocemente possível. • **** Febre Amarela: A recomendação de vacinação contra a febre amarela passou a ser para todo Brasil, devendo seguir o esquema de acordo com as indicações da faixa etária e situação vacinal. • *****Pneumocócica 23–valente: Esta vacina está indicada para pessoas a partir dos 60 anos de idade em condições clínicas especiais (acamados, hospitalizados ou institucionalizados) e população indígena a partir dos 5 (cinco) anos de idade. • A passagem transplacentária de imunoglobulinas da mãe para o feto confere ao neonato a proteção temporária contra antígenos com os quais a mãe foi exposta. Ao mesmo tempo, à medida que é exposto aos diversos antígenos, o RN passa a desenvolver o seu próprio repertório concomitantemente com a queda dos níveis de imunoglobulinas adquiridas da mãe. As imunoglobulinasdo feto consistem quase totalmente de IgG materna transferida através da placenta por meio de um mecanismo mediado por receptor específico. Este mecanismo, embora não esteja completamente esclarecido, claramente depende da ligação da porção Fc da IgG materna a receptores específicos no sinciciotrofoblasto placentário (O sinciciotrofoblasto é uma grande camada de células embrionárias sinciciais originada dos trofoblastos, que tem como função abrir caminho na parede do endométrio para a implantação do blastocisto durante a segunda semana de gestação.) denominados receptores Fc neonatais (FcRn). • Para atingir a circulação fetal, a molécula de IgG materna precisa ultrapassar, pelo menos, duas barreiras: o sinciciotrofoblasto e o endotélio capilar. Em algumas regiões da placenta a termo, estas duas estruturas estão separadas somente pela lâmina basal; em outras, células do estroma viloso e alguns citotrofoblastos 17 Emili Mariane- 3° semestre (O citotrofoblasto constitui a camada mais interna de células (mononucleadas). Dele se deriva o sinciciotrofoblasto (camada mais externa de células), através da perda das membranas intercelulares.) estão também presentes. • O sinciciotrofoblasto é banhado por sangue materno e internaliza o soro contendo IgG. As moléculas de IgG penetram no sinciciotrofoblasto por pinocitose e se ligam a receptores FcRn presentes na superfície celular que sofrem processo de invaginação, acabando por recobrir a superfície interna do endossomo (Endossomos ou endossomas são compartimentos membranosos formados a partir do processo de endocitose em células eucarióticas). O FcRn liga-se com alta afinidade à porção Fc da IgG materna quando em pH ácido, o que permite a proteção das moléculas de IgG contra a ação de enzimas lisossomais . • Após a transcitose(vesículas sofrem endocitose em um lado da célula, atravessam o citoplasma e sofrem exocitose no lado oposto) através das células epiteliais, o endossomo se funde à lâmina basal trofoblástica( camada de células externa do blastocisto), na face fetal do sinciciotrofoblasto, e a IgG materna é liberada do receptor pela ação do pH fisiológico e ganha acesso ao endotélio fetal, e assim, circulação fetal. • 0 sinciciotrofoblasto internaliza o fluido contendo IgG materna formando um endossomo, qual é gradualmente acidificado promovendo a ligação da IgG com o receptor FcRn presente na face interna deste compartimento.Através de transcitose, a vesícula se funde a membrana na sinciciotrofoblasto onde o pH fisiológico fetal promove a dissociação da IgG com o FcRn. 18 Emili Mariane- 3° semestre • O transporte de IgG da mãe para o feto começa em torno da 12ª semana de gestação, sendo que entre 8ªe 10ª semanas, uma concentração muito pequena de IgG no estroma viloso da placenta é encontrada. A concentração IgG permanece baixa até segundo trimestre. observa-se um aumento na média das concentrações fetais de IgG entre a 17ª e 22° semanas de gestação (aproximadamente 10% da concentração materna) e entre a 28° e 32° semanas (aproximadamente 50% da concentração materna), sendo que os níveis fetais de IgG continuam aumentando durante o terceiro trimestre. A taxa de aumento de IgG fetal entre a 29ª e 41ª semanas de gestação dobra quando comparada com a observada entre a 17ª e 28ª. Outros autores, como Landor, (1995) discorrem que RNs prematuros, principalmente os extremos, podem não receber níveis protetores de anticorpos, pois a maior parte deles é transferida ao feto após a 34 semana de gestação. • Para recém-nascidos a termo, os níveis de IgG podem exceder os níveis maternos, o que pode estar associado com a concentração de IgG dentro do sinciciotrofoblasto antes de sua liberação para o espaço intersticial fetal. • Anticorpos IgG correspondem a uma concentração média de, aproximadamente, 1.000 mg dl. Estes níveis decaem durante os três primeiros meses de vida, ao passo que, os níveis próprios aumentam gradativamente. • Todas as subclasses de IgG atravessam a placenta sendo, porém, diferentes quanto à intensidade, devido às diferenças nas afinidades pelo receptor FcRn presente no trofoblasto. Segundo McNabb e colaboradores (1976), a afinidade dos receptores placentários às subclasses de IgG seria maior por IgG1, seguido por IgG3, IgG4 e por último, IgG2. Já no RN, as subclasses de IgG produzidas atingem níveis equivalentes aos de adultos em idades diferentes, como IgG1 e IgG3, em torno de 2 anos de idade e IgG4, por volta dos 6 anos de idade. Os níveis de IgG2 serão semelhantes aos de adultos bem mais tardianmente, somente aos 12 anos de idade. INTRODUÇÃO. • A introdução da vacina contra o sarampo em larga escala no final dos anos 60 proporcionou ao longo das últimas duas décadas um progressivo declínio da incidência e da mortalidade por sarampo em todos os continentes. • Apesar disso, o sarampo ainda não foi erradicado em nenhum país do mundo e a Organização Mundial de Saúde estima que ocorram anualmente 1 milhão de mortes e aproximadamente 40 milhões de casos de sarampo no mundo. A alta infectividade do vírus causador da doença e o rápido acúmulo de suscetíveis têm demonstrado que o controle ou eliminação da doença precisa de múltiplas estratégias programáticas. COMPLICAÇÕES. 19 Emili Mariane- 3° semestre Como o vírus penetra múltiplos órgãos ele pode causar uma vasta gama de complicações. Contudo, a gravidade da doença varia muito, pois depende do indivíduo e dos ambientais. As complicações comuns em crianças são a otite media, pneumonia, laringobraqueobronquite e diarreia. • A otite média aguda (OMA) resulta de uma infecção provocada por vírus ou bactérias, geralmente decorrente de uma complicação do resfriado comum ou de alergias. Embora a otite média aguda possa ocorrer em qualquer idade, é mais comum entre os três meses e três anos de idade. A otite média aguda frequentemente ocorre durante esta faixa etária uma vez que as estruturas no ouvido médio, como a trompa de Eustáquio, são imaturas e não funcionam adequadamente- Ocorre em cerca de 1 em 10 crianças com sarampo e pode resultar em perda auditiva permanente. • Laringotraqueobronquite é a inflamação da via aérea que leva o ar para os pulmões. Acontece uma produção aumentada de muco e os cílios, que são encarregados da limpeza, não conseguem eliminá-lo. Indivíduos com laringotraqueobronquite costumam apresentar tosse com muita secreção. • A pneumonia é a complicação grave mais comum e pode ser causada tanto pelo próprio vírus do sarampo quanto por uma infecção bacteriana secundaria, sendo o Streptococcus pneumoniae e o Haemophilus influenzae tipo B causas comuns de pneumonia secundaria e preveníveis através da vacinação. Além disso, a febre extremamente alta pode resultar em convulsão febril. • A convulsão febril é um tipo de convulsão generalizada (que acontece com sintomas de perda da consciência da criança, abalos generalizados nos braços e pernas, virada dos olhos para cima e dificuldade de respiração) que costuma durar poucos minutos, sempre em crianças pequenas (de meses a alguns anos de vida) • O sarampo pode precipitar uma deficiência de vitamina A aguda e xeroftalmia, sendo então um importante causa prevenível de cegueira na infância, particularmente na Africa. • Xeroftalmia ou olho seco é uma doença caracterizada pela não produção de lágrimas e consequente dificuldade de enxergar, principalmente durante a noite. É uma avitaminose causada pela falta da vitamina A, uma vitamina lipossolúvel, ou seja, que se dissolve na presença de gordura. https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/dist%C3%BArbios-do-ouvido,-nariz-e-garganta/doen%C3%A7as-do-ouvido-m%C3%A9dio/barotrauma-do-ouvido#v795733_pt 20 Emili Mariane- 3° semestre • Após a infecção viral, o vírus pode persistir no sistema nervoso central (SNC) e causar panencefalite esclerosante subaguda, umadoença neurodegenerativa rara caracterizada pela alteração de comportamento, diminuição do intelecto, convulsão e morte. • Infecção cerebral (consulte encefalite) ocorre em aproximadamente uma a cada 1.000 a 2.000 crianças com sarampo. Quando ocorre encefalite, ela costuma começar com febre alta, dor de cabeça, convulsões e coma, geralmente dois dias a duas semanas depois do aparecimento da erupção cutânea. A doença pode ser breve, com recuperação ao fim de cerca de uma semana, ou pode ser prolongada e causar lesões cerebrais ou mesmo a morte. • Em gestantes a infecção pode levar a prematuridade, baixo peso ao nascimento e morte materna, pois as adaptações imunológicas durante a gestação podem aumentar a suscetibilidade materna. O sarampo é mais grave em imunocomprometidos, crianças menores de cinco anos, em adultos, mal nutridos, especialmente quando há deficiência de vitamina A3. • Sangramento excessivo pode ocorrer depois de a infecção pelo sarampo já ter se resolvido, porque os níveis de plaquetas no sangue da pessoa se tornam baixos (trombocitopenia). Normalmente, as pessoas apresentam manchas roxas na pele e sangramento leve, mas ocasionalmente esse sangramento é grave. • Inflamação hepática temporária (hepatite) e diarreia podem ocorrer durante uma infecção. https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/dist%C3%BArbios-cerebrais,-da-medula-espinal-e-dos-nervos/infec%C3%A7%C3%B5es-no-c%C3%A9rebro/encefalite https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/dist%C3%BArbios-do-sangue/dist%C3%BArbios-das-plaquetas/considera%C3%A7%C3%B5es-gerais-sobre-a-trombocitopenia https://www.msdmanuals.com/pt-br/casa/doen%C3%A7as-hep%C3%A1ticas-e-da-ves%C3%ADcula-biliar/hepatite/vis%C3%A3o-geral-da-hepatite
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