Tipos de anemia

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Tipos de anemia
Anemias microcíticas e hipocrômicas
A hemoglobina, molécula transportadora de oxigênio, executa a principal função do eritrócito maduro. A quantidade de hemoglobina dos eritrócitos é determinada pela produção coordenada da proteína globina, do anel porfirínico do heme e pela disponibilidade do ferro. A deficiência de um desses três componentes fundamentais da hemoglobina causa anemia hipocrômica e/ou microcítica. Em geral, a anemia microcítica é detectada inicialmente pelos índices hematimétricos obtidos por processo automatizado. O diagnóstico da anemia hipocrômica e microcítica é confirmado pelo exame do esfregaço do sangue periférico. Os distúrbios que afetam a produção da proteína globina geralmente produzem microcitose, mas não hipocromia.
Anemia por deficiência de ferro
Epidemiologia: a deficiência de ferro é de longe a causa mais comum de anemia no mundo inteiro e está entre os problemas médicos mais frequentes vistos pelos médicos da atenção primária. Estima-se que até 10% da população mundial, ou mais de 500 milhões de pessoas, apresentam esse distúrbio. As taxas de prevalência são particularmente elevadas nos países em desenvolvimento onde a carência alimentar e as parasitoses intestinais são prevalentes.
Fisiopatologia: a maior parte dos cerca de 4g de ferro do corpo humano adulto está incorporado à hemoglobina (cerca de 2.100mg) nos eritrócitos e à mioglobina (cerca de 300mg) nos músculos. O restante está principalmente nos depósitos de ferro do fígado (1000mg) e no interior dos macrófagos dos sistema mononuclear fagocitário da medula óssea e do baço (600mg). Apenas uma pequena quantidade de ferro (3 a 7 mg) circula livremente no plasma ligada à transferrina, mas esse é cineticamente muito ativo, renovando-se a cada 3 ou 4 horas. Graças aos poderosos mecanismos de conservação de reciclagem do ferro por meio do sistema mononuclear fagocitário, apenas uma média de 1 a 2mg de ferro é normalmente perdida por dia, em grande parte pela descamação de pele e mucosas e, nas mulheres em idade reprodutiva, pela menstruação. A capacidade do ferro de doar e receber prontamente elétrons por meio da conversão de íons ferrosos (Fe+2) em íons férricos (Fe+3) o torna um componente fundamental dos anéis porfirínicos transportadores de oxigênio da hemoglobina e da mioglobina, bem como dos citocromos e de outras enzimas vitais. A transferrina é a principal proteína associada ao ferro plasmático circulante, e a ferritina é a principal proteína associada ao ferro armazenado no interior das células, tanto no citoplasma quanto nas mitocôndrias. Como a taxa normal de perda de ferro é baixa, apenas cerca de 1 a 2mg/dia de ferro dietético são necessários para manter a homeostase. O controle da absorção do ferro pelas células das criptas duodenais é crucial, uma vez que não há um mecanismo fisiológico regulável para a excreção do ferro. Como consequência, a ingestão excessiva de ferro pode levar uma sobrecarga de ferro deletéria com concomitante lesão de órgãos. Após sofrer redução ao estado ferroso pela ferroredutase, o ferro atravessa a membrana apical das células das criptas. Uma vez no interior da célula absortiva intestinal, o ferro é armazenado ligado à ferritina. O ferro plasmático circulante está ligado à proteína transportadora de ferro que é a transferrina. O complexo transferrina-ferro é então captado pelos precursores eritroides via receptor de transferrina. Acredita-se que a hepcidina é um regulador central da homeostase do ferro que atua sobre a absorção intestinal, sobre a reciclagem do ferro proveniente
dos eritrócitos senescentes realizada pelos macrófagos e a mobilização do ferro depositado no fígado. Visto que sua produção também é suprarregulada pelas citocinas da inflamação, acredita-se que a hepcidina desempenha um papel importante nos casos em que há falta do ferro ligado à transferrina disponível para a eritropoiese em presença de depósitos normais ou mesmo muito aumentados de ferro.
Perda de sangue: a anemia ferropriva resulta de um desequilíbrio entre a quantidade de ferro corporal disponível para a produção de hemoglobina e as quantidades mínimas necessárias para manter a produção normal de hemoglobina durante a eritropoiese. Em razão da eficácia combinada existente entre a absorção de ferro da dieta e a retenção desse metal sob circunstâncias normais, na maioria das vezes esse desequilíbrio resulta de uma perda de sangue, sendo o TGI o local mais comum. Os agentes agressores mais comuns são o álcool e os salicilatos ou outros agentes anti-inflamatórios não esteroidais. Nos países em desenvolvimento, as infecções por helmintos, que incluem a ancilostomíase e a esquistossomose, estão entre as causas mais comuns de perda sanguínea pela via GI. A perda de sangue pelo trato geniturinário que leva a deficiência de ferro é mais comum entre as mulheres que menstruam. A perda de sangue pelo trato respiratório também leva à deficiência de ferro, porém é uma causa bem menos comum.
Reprodução e crescimento: causas dessa deficiência do ferro incluem o rápido crescimento na infância e adolescência e a gravidez e lactação na idade adulta. Estima-se que a falha em satisfazer o aumento da necessidade de ferro que surge durante a gravidez com a ingestão de ferro suplementar possa levar a uma deficiência de ferro equivalente a uma perda acumulada de sangue de até 1.500 ml.
Ingestão inadequada de ferro: apenas as dietas que não têm 1 a 2mg/dia falham em fornecer quantidade adequada de ferro. Uma refeição ocidental média contém cerca de 6mg de ferro, portanto, a insuficiência alimentar não é uma causa comum de deficiência de ferro. Certas dietas deficientes em ferro ou que contêm grandes quantidades de filatos, encontrados nos cereais, ou de tanato, presente no chá, podem levar à deficiência de ferro. Embora na maioria das vezes o ferro seja prontamente absorvido, em especial no duodeno, há estados patológicos capazes de prejudicar esse processo. Entre eles estão a má absorção intestinal generalizada e a gastrite atrófica, acompanhada de acloridria, além das cirurgias gástricas extensas.
Manifestações clínicas: graças aos mecanismos fisiológicos compensatórios, os pacientes com anemia ferropriva de grau leve podem ser assintomáticos. A deficiência de ferro desses pacientes pode ser identificada durante a avaliação de um processo patológico subjacente ou durante exames laboratoriais de rotina. O encontro de microcitose e hipocromia ocorre somente após o hematócrito ter caído para aproximadamente 30%, por essa razão pode não haver sinal da doença nas fases iniciais. A anemia ferropriva, como outras anemias, manifesta-se por meio de sintomas específicos como fraqueza, palidez, tontura, diminuição da tolerância aos exercícios físicos e irritabilidade. A reposição de ferro em indivíduos deficientes em ferro pode melhorar o desempenho cognitivo e de exercício. Além disso, o tratamento com ferro por via intravenosa em pacientes com insuficiência cardíaca e deficiência de ferro coexistente (ao qual os pacientes com insuficiência cardíaca são propensos) pode melhorar os sintomas, capacidade funcional e qualidade de vida, independentemente da presença ou ausência da anemia. A pica é uma manifestação clínica exclusiva da deficiência de ferro e consiste em um desejo intenso e incomum de comer determinadas substâncias não nutricionais, como um forte desejo de comer gelo (pagofagia) ou, com menor frequência, terra (geofagia) ou amido (amilofagia). Os achados físicos que podem estar associados ao estado ferroprivo incluem a glossite e a estomatite angular. Outros achados menos comuns, porém, altamente específicos são a presença de curvatura côncava nas unhas das mãos e dos pés (coiloníquia) e de tonalidade azul nas escleras.
Diagnóstico: é feito por meio de exame laboratorial. Uma vez que a presença de eritrócitos microcíticos e hipocrômicos é uma condição característica desse tipo de anemia, os exames laboratoriais iniciais consistem na determinação dos níveis de hemoglobina, do volume corpuscularmédio, da concentração de hemoglobina corpuscular e do número de reticulócitos. Em mãos experientes, um esfregaço de sangue periférico é um excelente indicador de anemia ferropriva. Na anemia ferropriva, a maioria dos eritrócitos têm um diâmetro menor que o núcleo de um linfócito típico, e a área da região central pálida é maior que a metade do diâmetro total do eritrócito. A variabilidade do tamanho de eritrócitos distingue a anemia ferropriva de outras condições que causam microcitose. A variabilidade calculada do volume dos GV (a chamada amplitude de distribuição do tamanho dos eritrócitos, ou RDW) está elevada na fase inicial da anemia ferropriva. O diagnóstico definitivo da anemia ferropriva é feito por meio de exames que quantificam as reservas de ferro total do organismo: a ausência de reservas de ferro é exclusiva dessa anemia microcítica e hipocrômica. Os níveis de transferrina e de ferro ligado à transferrina podem não ser indicadores confiáveis da carência de ferro, visto que esses níveis também estão alterados na anemia da doença crônica. O nível sérico de ferritina é o indicador mais confiável, menos invasivo e com melhor relação custo-benefício que está disponível para uso rotineiro na maioria dos laboratórios clínicos.
Tratamento: consiste na restauração das reservas de ferro do organismo. Entretanto, a causa subjacente sempre deve ser investigada antes de iniciar o tratamento, pois em muitos casos trata-se de lesão no TGI corrigível e potencialmente fatal.
Administração oral: a via de administração de ferro preferida é a oral. O ferro oral é absorvido mais rapidamente na ausência de alimentos, principalmente nos caso em que há diminuição da produção de ácido gástrico decorrente de gastrite atrófica, cirurgia gástrica ou supressão crônica do ácido gástrico pelo uso de antagonistas H2 ou inibidores da bomba de prótons. O principal obstáculo à reposição oral de ferro são os efeitos colaterais indesejáveis, sobretudo o desconforto epigástrico e as náuseas. Também pode ocorrer diarreia e constipação em alguns pacientes. O sal original – o sulfato ferroso na dose de 325mg três vezes ao dia diariamente – ainda é a substância mais conveniente.
Administração parenteral: é um tratamento alternativo eficaz para as situações nas quais não se consegue controlar a perda de sangue primária, ou o ferro não é absorvido por causa de uma má absorção acentuada, ou o ferro administrado oralmente não é bem tolerado, apesar dos esforços concentrados para minimizar seus efeitos colaterais. A administração intramuscular limita-se para 100mg/injeção, portanto,
recomenda-se a administração intravenosa. A administração intravenosa em uma dose de 125mg de gluconato férrico de sódio durante 10 minutos é a forma parenteral preferida devido à baixa incidência de reações adversas. O uso do gluconato férrico de sódio apresenta uma limitação: a dose máxima administrada em uma única injeção é de aproximadamente 125mg, e em geral é necessária uma dose total de 500 a 2000mg para o reabastecimento adequado das reservas de ferro. Quando se pretende administrar por via IV o complexo ferro- dextrana, recomenda-se uma pré-medicação com difenidramina e uma injeção lenta com uma dose-teste de 30 a 40 mg de ferro-dextrana diluídos em soro fisiológico. Em geral, a resposta à terapia de reposição do ferro é bastante rápida, sendo os sintomas eliminados em alguns dias. Na maioria das vezes, a meta do tratamento, que consiste em atingir um nível sérico de ferritina superior a 50mg/l, é alcançada após 4 a 6 meses. Se a causa subjacente da deficiência de ferro não for reversível, será preciso manter a terapia, mesmo após a restauração adequada das reservas de ferro.
Ausência de resposta à terapia com ferro: uma resposta incompleta ou ausente à terapia com ferro por via oral, conforme determinado pela ausência de normalização do nível de hemoglobina, geralmente significa que a reposição de ferro não foi suficiente (mais frequentemente devido à não continuidade da terapia de ferro por via oral devido a seus efeitos colaterais) ou que a deficiência de ferro não é a causa primária da anemia (ex: anemia da doença crônica coexistente). As causas menos comuns de falha na resposta ao ferro administrado por via oral incluem a má absorção de ferro (ex: doença celíaca, gastrite atrófica) ou perda de sangue em excesso da reposição de ferro.
Prognóstico: na maioria dos casos, a anemia por deficiência de ferro pode ser corrigida rapidamente pela reposição oral ou parenteral do metal, mas o prognóstico a longo prazo depende essencialmente do curso clínico da causa subjacente. É fundamental que o paciente se submeta a uma avaliação completa para a determinação da causa subjacente da deficiência de ferro, principalmente porque uma lesão gastrointestinal oculta, na maioria das vezes maligna, pode estar presente, sobretudo nos pacientes com mais de 50 anos de idade.
Anemia da doença crônica e inflamação
Definição: é a anemia que ocorre nos estados patológicos crônicos, geralmente naqueles associados a níveis elevados de citocinas inflamatórias. Por causa dessa relação, a condição também é denominada como anemia da inflamação. Embora a anemia da inflamação crônica se manifeste em geral como um processo normocrômico e normocítico, em 20% a 50% dos casos os índices hematimétricos revelam microcitose. A anemia é geralmente de grau leve/moderado e assintomática.
Epidemiologia: acredita-se ser a segunda causa mais comum de anemia, superada apenas pela anemia ferropriva. É o tipo mais comum de anemia encontrado entre os pacientes hospitalizados. No amplo espectro de doenças subjacentes estão as infecções agudas e crônicas, as doenças autoimunes e inflamatórias, os cânceres e as doenças renais crônicas.
Fisiopatologia: acredita-se que três mecanismos principais responsáveis pela anemia de inflamação crônica resultem dos efeitos causados pelos níveis anormais de citocinas inflamatórias. O primeiro é a homeostase desregulada do ferro, manifestada por baixos níveis séricos de ferro (hipoferremia) na presença de níveis séricos normais ou elevados de ferritina e de reservas abundantes de ferro no interior dos macrófagos do sistema mononuclear fagocitário. A consequência funcional é uma disponibilidade limitada na quantidade de ferro destinado às células progenitores da linhagem eritroides e a resultante restrição da eritropoiese. Visto que o peptídeo hepcidina – um reagente da fase aguda que é regulado pelo ferro – bloqueia tanto a captação do ferro pelo intestino quanto a liberação desse metal dos hepatócitos e macrófagos, sua suprarregulação pelos lipolissacarídeos, pela interleucina (IL-6) e provavelmente pela IL-1 resulta em outro mecanismo de anemia. As concentrações elevadas de hepcidina urinária correlacionam-se com os níveis de ferritina nos pacientes com anemia da inflamação, sobrecarga de ferro e deficiência de ferro. Uma terceira característica fisiopatológica da anemia da inflamação crônica é a inibição da expansão do pool de células progenitoras da linhagem eritroides. Interferon- gama é o fator inibidor mais potente da eritropoiese, porém sabe-se que a inibição semelhante seja mediada por IL-1, TNF-alfa e interferon-beta.
Manifestações clínicas: são geralmente dominadas pelo processo patológico subjacente. Na maioria das vezes, essa anemia é leve, e os níveis de hemoglobina permanecem no intervalo de 8 a 10g/dl. Contudo, uma perda de sangue intercorrente, a deficiência absoluta de ferro ou outros fatores agravantes podem provocar uma anemia potencialmente fatal. Mesmo a anemia de grau leve a moderado acentua os efeitos debilitantes da doença subjacente, afetando negativamente o estado geral e a qualidade de vida do paciente. Além disso, a presença da anemia está associada a um pior prognóstico global em muitas doenças crônicas subjacentes.
Diagnóstico: diagnóstico clínico é de exclusão e se baseia no encontro de nível sérico baixo de ferro na presença de reservas normais ou aumentadas de ferro total do organismo. A ferritina sérica é o melhor marcadorlaboratorial para avaliar o armazenamento de ferro e está quase invariavelmente normal ou elevada na anemia da doença crônica. Se o ferro sérico e a saturação da transferrina estiverem reduzidos, refletindo uma desregulação na homeostase do ferro, o diagnóstico de anemia da doença crônica poderá ser feito dentro do contexto clínico apropriado após a exclusão de outras causas de anemia, como perda de sangue coexistente, talassemia e supressão da eritropoiese induzida por drogas. O encontro de um nível sérico baixo de eritropoietina também é útil para corroborar o diagnóstico de anemia da inflamação crônica, mas apenas quando o nível de hemoglobina estiver abaixo de 10g/dl.
Tratamento: o tratamento mais eficaz é tratar a doença subjacente, seja ela uma infecção aguda ou crônica, um câncer tratável, insuficiência renal ou artrite reumatóide. Ainda que o tratamento definitivo não seja possível, a qualidade de vida do paciente e talvez o prognóstico da doença de base poderão melhorar se a anemia sintomática receber um tratamento específico.
Transfusão de sangue: leva à resolução imediata da anemia, mas é indicada principalmente quando a anemia é uma ameaça à vida ou limita seriamente o funcionamento do paciente. Essas situações quase sempre envolvem uma perda de sangue intercorrente ou algum outro processo agudo que agrava a anemia da doença crônica. A transfusão não é recomendada para o tratamento a longo prazo da anemia de grau leve ou moderado da inflamação crônica por causa dos riscos secundários, que incluem sobrecarga transfusional de ferro, sensibilização dos antígenos leucocitários humanos (HLA) no caso de possível receptor de transplante renal e outros efeitos colaterais da transfusão.
Terapia intravenosa com ferro e eritropoietina: se na anemia da inflamação crônica a reposição de ferro for necessária, o reabastecimento das reservas de ferro é feito em geral por meio da administração parenteral desse metal em razão do bloqueio da absorção intestinal. Nos pacientes sob hemodiálise que recebem eritropoietina, a reposição intravenosa de ferro melhora a anemia, entretanto, quando essa reposição eleva a saturação da transferrina para mais de 20%, parece haver um risco maior de bacteremia, ressaltando a complexa relação existente entre a homeostase do ferro e a imunidade.
Prognóstico: é determinado quase exclusivamente pelo curso da doença subjacente. Já se sabe que o grau da anemia se correlaciona bem com a gravidade do processo patológico subjacente e, portanto, com os níveis das citocinas inflamatórias. Na ausência de processo intercorrente, a anemia da inflamação crônica não ameaça a vida do paciente, e não foi demonstrado que o tratamento da anemia afeta a sobrevida fetal.
Anemias sideroblásticas
Definição: formam um grupo heterogêneo e se distinguem das demais pela presença de grandes quantidades de ferro no interior das mitocôndrias dos eritoblastos. Evidenciam-se pelo encontro de sideroblastos em anel, repletos de ferro, na medula óssea associado a anemia de grau moderado a intenso. Esses distúrbios resultam de defeitos na biossíntese do anel porfirínico do heme ou no metabolismo do ferro que ocorrem no interior das mitocôndrias. Já foram descritas formas hereditárias e adquiridas da anemia sideroblástica. Embora esses distúrbios se manifestem frequentemente como anemia microcítica e às vezes hipocrômica também, os pacientes acometidos podem exibir eritrócitos normocrômico e normocíticos.
Epidemiologia: embora sejam relativamente raras, elas são muito mais prevalentes que as formas hereditárias. As anemias sideroblásticas hereditárias ligadas ao X geralmente se manifestam na infância ou no início da idade adulta.
Fisiopatologia:
è Fatores genéticos: as duas principais formas de anemia sideroblástica hereditária ligada ao X foram descritas, e ambas resultam de defeitos na síntese do heme. O primeiro tipo é causado pelas mutações no gene que codifica o ácido aminolevulínico sintase específico de eritroides, enquanto o outro resulta de defeitos na proteína transportadora (do tipo ABC) que se liga ao trifosfato de adenosina conhecida como hABC7. Além das duas causas ligadas ao X, também já foram descritas formas autossômicas dominantes e recessivas da anemia sideroblástica hereditária. Acredita-se os outros tipos de anemia sideroblástica hereditária resultem de mutações que afetam o genoma das mitocôndrias, e não os genes nucleares.
è Exposição a drogas ou toxinas: forma mais comum da adquirida resulta de deficiência nutricional ou da exposição a drogas ou toxinas exógenas, sobretudo ao álcool. O consumo abusivo de álcool é responsável pela sua alta incidência, já que esse inibe diretamente a eritropoiese. Outros casos que estão associados a drogas incluem a exposição à isoniazida, ao cloranfenicol e à cicloserina.
è Formas idiopáticas: a causa importante de anemia sideroblástica adquirida é a idiopática associada a síndromes mielodisplásicas. Umas das formas, a anemia refratária com sideroblastos em anel, caracteriza- se pelo encontro de anormalidades nas três linhagens de células hematopoiéticas, além da presença de sideroblastos em anel.
Manifestações clínicas: variam de acordo com a causa fisiopatológica subjacente. Na maioria das vezes, essa anemia é moderada a grave, e os níveis de hemoglobina permanecem no intervalo de 4 a 10g/dl. Frequentemente, o esfregaço de sangue periférico revela hipocromia, muitas vezes com pontilhados basófilos. A microcitose é comum nas formas hereditárias, mas é possível encontrar eritrócitos normocrômico, normocíticos e mesmo macrocíticos, sobretudo nos casos de mielodisplasia ou em uma forma hereditária rara ligada ao X conhecida com síndrome de Pearson.
Diagnóstico: o exame laboratorial mais útil para o diagnóstico da anemia sideroblástica é a análise da morfologia da medula óssea com o uso do corante azul da Prússia, que evidencia o ferro. Essa coloração revela a presença de siderossomos verde-azulados anormalmente grandes e numerosos no interior de no mínimo 15% dos eritroblastos, o que dá a essas células a aparência características em anel. Os exames que quantificam o ferro geralmente revelam a presença de depósitos normais desse metal ou evidências de sobrecarga de ferro, causada pela eritropoiese ineficaz que ocorre na anemia sideroblástica e também pela terapia transfusional frequentemente necessária para o seu tratamento.
Tratamento:
è Tratamento da doença subjacente: a maioria das formas de anemia sideroblástica não possui um tratamento específico voltado para o mecanismo subjacente. As exceções são aqueles tipos causadas pelo álcool ou por drogas, para as quais a remoção do agente agressor geralmente leva à resolução, ou pelo menos à melhora, da anemia.
è Transfusão: são as bases do tratamento, porém por causa dos riscos da terapia transfusional a longo prazo, esse tratamento deve visar à obtenção de um bom estado geral, e não de um nível de hemoglobina específico predeterminado.
Prognóstico: é muito variável. As formas secundárias adquiridas da doença resultantes da exposição ao álcool ou a toxinas respondem bem à retirada do agente agressor, com normalização rápida e frequentemente completa da eritropoiese. As outras anemias sideroblásticas vinculadas a mielodisplasias geralmente têm um prognóstico ruim por causa da coexistência frequente de pancitopenia e da incidência relativamente elevada de progressão para leucemia aguda.
Anemias hemolíticas Com exceção da doença falciforme, as anemias hemolíticas são encontradas com frequência muito menor que aquelas causadas pela diminuição da produção eritrocitária. Embora seja um grupo diverso, as anemias hemolíticas partilham uma série de características clínicas e laboratoriais. Os pacientes com hemólise moderada ou grave podem ter icterícia devido a uma elevação da bilirrubina não conjugada (indireta). Além disso, os indivíduos com vários tipos de anemia hemolítica muitas vezes apresentam esplenomegalia, o que significa o local primário de destruição eritrocitária aumentada.
Fisiopatologia: as anemiashemolíticas devido aos fatores ambientais, tais como a destruição imune ou ruptura traumática, são adquiridas. As anormalidades das proteínas membranares eritrocitárias também podem causar hemólise. As mutações em proteínas do citoesqueleto de eritrócitos podem causar hemólise de gravidade variável. A encontrada mais frequentemente é a esferocitose hereditária. A doença falciforme e as talassemias são as hemoglobinopatias mais frequentes. A doença SS homozigota e os estados heterozigotos compostos da doença SC e S/Beta talassemia são anemias hemolíticas puras. Em contraste, anemia nas formas clinicamente significativas de beta-talassemia é primariamente devido à eritropoiese ineficaz. O defeito enzimático mais frequente dos eritrócitos é a deficiência de glicose-6-fosfato-desidrogenase.
Diagnóstico: a contagem de reticulócitos é o procedimento mais simples e mais custo/efetivo para distinguir entre as anemias hemolíticas e aquelas devido à diminuição da produção eritrocitária. A contagem de reticulócitos é quase sempre elevada em pacientes com hemólise (a menos que haja uma supressão concomitante da medula, tais como pela deficiência de ácido fólico ou de ferro). Esse teste é um índice confiável da produção eritrocitária. Assim, em pacientes com anemia hemolítica, a medula óssea quase sempre exibe hiperplasia eritroides. Uma série de testes sorológicos e urinários estão disponíveis para confirmar a presença de hemólise e avaliar a sua magnitude. A concentração sérica de bilirrubina não conjugada é elevada em proporção à gravidade da hemólise. As isoformas de lactato desidrogenase (LDH) tipo 1 a 3 são liberadas dos eritrócitos durante a hemólise, resultando no aumento dos níveis séricos de LDH. A maioria dos tipos de anemia hemolítica é extravascular, com destruição eritrocitária mediada por macrófagos no baço, fígado e na medula óssea. De forma menos frequente, os pacientes apresentam hemólise intravascular, com níveis muito altos de hemoglobina livre no plasma, suficiente para atravessar glomérulos renais e exceder a capacidade de reabsorção tubular. Estes pacientes apresentam urina vermelha ou marrom.
Tratamento: assim como em outros distúrbios, o tratamento eficaz da anemia é baseado em uma avaliação diagnóstica completa. Os hematínicos, tais como ferro, cobalamina ou ácido fólico não deve ser administrados, a menos que uma deficiência específica tenha sido demonstrada ou prevista.
è Esplenectomia: é indicada para o tratamento de anemias hemolíticas. A eficácia da esplenectomia se correlaciona com o grau em que os eritrócitos anormais ou defeituosos são destruídos ou sequestrado no baço. A esplenectomia é curativa em quase todo os pacientes com esferocitose hereditária. A cirurgia também pode ser benéfica em pacientes selecionados com anemia imuno-hemolítica, esplenomegalia congestiva, anemia de células em esporão e determinadas hemoglobinopatias e enzimopatias.
Anemias megaloblásticas
Deficiência de vitamina B12 (cobalamina) ou Ácido Fólico (folatos)
As anemias megaloblásticas, um grupo de doenças caracterizadas por um padrão morfológico distinto das células hematopoiéticas, são geralmente decorrentes de deficiência de vitamina B12 (cobalamina) ou folatos. Essas anemias são globalmente prevalentes e carregam uma carga significativa de morbidade. Os folatos e a cobalamina são necessários para a manutenção do metabolismo dos monocarbonos, que envolve a transferência de grupos destas unidades, como os radicais metil, formil, metileno, metenil e formimino, em reações enzimáticas essenciais à síntese de pirimidina e purina, incluindo a produção de três dos quatros nucleotídeos do DNA. Assim, a deficiência de folato ou de cobalamina gera uma característica bioquímica comum de defeito na síntese de DNA, com menor alteração na produção de RNA ou proteínas, que leva a um estado de crescimento celular desequilibrado e de divisão celular prejudicada. A maioria das células megaloblásticas apresentam valores de DNA entre 2 e 4N devido ao atraso na divisão celular. Isto é morfologicamente expresso através de núcleos “imaturos” maiores do que os normais, com cromatina finamente particulada, enquanto a síntese relativamente não prejudicada de RNA e proteínas leva ao surgimento de células grandes, com citoplasmas “maduros” maiores e aumento de volume celular. A aparência microscópica desta assincronia (ou dissociação) núcleo-citoplasmática é morfologicamente descrita como megaloblástica. A hematopoiese megaloblástica se expressa com anemia, a manifestação mais facilmente reconhecida de um defeito mais global na síntese de DNA em todas as células em proliferação (especialmente dos tratos gastrointestinais e reprodutivo). Uma vez que a reposição vitamínica é curativa, identificação da deficiência vitamínica é essencial.
Epidemiologia:
è Cobalamina: vitamina de coloração avermelhada, solúvel em água, estrutura complexa que lembra a da molécula de heme, mas com cobalto no lugar do ferro. Dose diária recomendada de cobalamina é de 2,4ug para homens e mulheres não grávidas, de 2,6ug para mulheres grávidas, 2,8ug para lactantes, e entre 1,5 a 2ug para crianças entre 9 e os 18 anos. É produzida na natureza apenas por microrganismos e os seres humanos a recebem somente da dieta. A carne de órgãos parenquimatosos é rica em cobalamina, os músculos de peixes e de outros animais, os produtos lácteos e as gemas de ovos. Uma dieta ocidental não vegetariana típica, abundante em carne, leite e outros laticínios, e ovos, contém entre 5 a 7ug/dia de cobalamina, o que sustenta de forma adequada o equilíbrio desta vitamina. Nos vegetarianos, o consumo de ovos, leite e laticínios geralmente fornece menos e pode não ser suficiente para manter o balanço de cobalamina. A cobalamina é bem estocada nos tecidos, metade está no fígado, com uma perda ínfima diária que pode levar até 5 a 10 anos para se tornar evidente.
è Folatos: são sintetizados por micro-organismos e plantas. Ricas fontes alimentares incluem os vegetais de folhas verdes (espinafre, alface, brócolis), feijões, frutas (banana, melão, limão), leveduras, cogumelos e proteínas de origem animal (fígado, rim). A dose diária recomendada de folato é de 400ug em homens
adultos e mulheres não grávidas, 600ug em gestantes, 500ug em mulheres em lactação, e 300 a 400ug em crianças de 9 a 18 anos. Uma dieta ocidental balanceada pode prevenir a deficiência de folato, mas a ingestão diária desta vitamina em muitos países em desenvolvimento pode ser insuficiente para manter seu balanço. Os folatos são substâncias termolábeis, o cozimento prolongado (>15 min) pode destruir até 95% desse nos alimentos.
Fisiopatologia:
è Cobalamina: geralmente está presente nos alimentos sob a forma de coenzimas e ligada a proteínas. No estômago, a digestão peptídica em baixo PH é um pré-requisito para a liberação da cobalamina da proteína alimentar. Uma liberada pela proteólise, a cobalamina se liga a proteína R, que é secretada na saliva e no suco gástrico. Estes complexos de cobalamina-proteína R, juntamente com o fator intrínseco livre, que é produzido pelas células parietais gástricas, passam pela segunda parte do duodeno, no qual as proteases pancreáticas degradam as proteínas R. Isto permite a transferência da cobalamina para o fator intrínseco, formando um complexo estável fator intrínseco-cobalamina que passa então do jejuno para o íleo, onde se liga a receptores presentes nos microvilos das células da mucosa ileal. Dentro dos enterócitos, a cobalamina é transferida e, finalmente, se liga aos receptores de transcobalamina II encontrados nas superfícies celulares, o qual se liga a enzimas intracelulares como a metilmalonil-coenzima A (CoA) mutase e a metionina sintase.
1. Deficiência de Cobalamina por deficiência nutricional: se destaca a presença do vegetarianismo e o semivegetarianismo induzido pela pobreza. Nessas populações de pacientes, o baixo status de cobalamina materna está associado a resultados adversos da gravidez (parto prematuro, retardo de crescimento intrauterino muito precocementeabortos espontâneos recorrentes), defeitos do tubo neural, desempenho neurocognitivos reduzido em crianças, a remodelação óssea, e baixa densidade mineral óssea com fraturas.
1. Dissociação inadequada de Cobalamina da proteína alimentar: está ligado a dificuldades na liberação da cobalamina dietética das proteínas alimentares, apesar da presença de fator intrínseco.
o Secreção ausente de ácido e fator intrínseco: deficiência de fator intrínseco resultante da atrofia das células parietais gástricas está associada à secreção insuficiente de ácido clorídrico e pode ser causada por gastrectomia total ou parcial, destruição autoimune (gastrite atrófica crônica), como a encontrada na anemia perniciosa clássica, ou destruição da mucosa gástrica pela ingestão de substâncias cáusticas. Na anemia perniciosa, o evento primário é a destruição autoimune e a atrofia das células da mucosa parietal gástrica, o que leva à ausência de fator intrínseco e ácido clorídrico, causando grave má absorção e deficiência de cobalamina. A incidência de anemia perniciosa é de aproximadamente 25 novos casos por ano a cada 100.000 pessoas com mais de 40 anos, porém, a anemia perniciosa pode ser encontrada em pessoas de todas as idades, raças e origens étnicas.
1. Eventos anormais que impedem a absorção de cobalamina: na insuficiência pancreática com deficiência de protease pancreática, há uma deficiência na quebra das proteínas R às quais a
cobalamina preferencialmente se liga no estômago, isto impede a transferência da vitamina para o fator intrínseco. A hiperproliferação bacteriana no intestino delgado (derivado da estase, da motilidade comprometida e da hipogamaglobulinemia) favorece a colonização por bactérias, o que pode levar à usurpação da cobalamina livre antes que esta se ligue ao fator intrínseco.
1. Distúrbios ou doenças dos receptores de fator intrínseco ou da mucosa: a remoção, a derivação ou a disfunção de apenas 30 a 60cm do íleo intestinal pode resultar em má absorção de cobalamina.
1. Deficiência adquirida de cobalamina: o óxido nitroso (N2O) inativa a cobalamina de forma irreversível e resulta em um estado funcional intracelular de deficiência desta, que pode ser contornada pela administração de 5-formil-THF (ácido folínico).
è Folatos: apenas metade do folato nos alimentos, que está principalmente na forma poliglutamilada, é nutricionalmente disponível, enquanto 85% do ácido fólico que é adicionado aos alimentos ou é ingerido como suplemento apresenta biodisponibilidade. O intestino delgado pode absorver o ácido fólico não modificado. Uma proteína transportadora de folato próton-acoplada, presente na superfície luminal, que apresenta PH baixo ótimo no microambiente ácido do duodeno e jejuno, facilita o transporte dos folatos aos enterócitos, onde são reduzidos a THF e metilados antes de serem liberados para o plasma como metil- THF. O nível sérico normal de folato é mantido por sua ingestão dietética e pela eficiente circulação entero-hepática. A poliglutamilação do folato é o fator principal para sua retenção intracelular. Após a filtração glomerular, os receptores de folato nas membranas das bordas em escova das células tubulares proximais ligam-se ao folato presente no lúmen e o transportam de volta para o sangue. A deficiência de folato pode ser resultante da diminuição do suprimento (ingestão, absorção, transporte ou utilização reduzidos) ou do aumento do requerimento (consumo metabólico, da destruição ou da excreção). Um indivíduo pode ter múltiplas causas de deficiência de folato, e essa varia entre as diferentes populações, e a deficiência de folato nutricional é a sua causa mais comum em todo o mundo em qualquer faixa etária.
o Causas nutricionais (diminuição da ingestão ou aumento do requerimento): com a redução abrupta do consumo de folato, os estoques orgânicos da vitamina ainda são adequados para aproximadamente 4 meses. No entanto, estes estoques são depletados ainda mais rapidamente em indivíduos que apresentam balanço negativo crônico de folato ou múltiplas deficiências nutricionais (e doenças) que os levam à franca deficiência de folato. Pacientes com doenças hematológicas que envolvem a maior proliferação intrínseca de células ou com eritropoiese compensatória em resposta a destruição periférica crônica de eritrócitos também são de grupo de risco.
1. Gravidez e primeira infância: gravidez com baixa ingestão de folato é uma causa muito comum de anemia megaloblástica em países em desenvolvimento, já que a gestação e a lactação requerem folato adicional para o crescimento de feto e dos tecidos maternos. O transporte fisiológico transplacentário de folato, que depende da ingestão contínua do folato dietético adequado pela mãe, envolve a captura do folato materno pelos receptores de folato da placenta, seguida pelo deslocamento deste reservatório pelos folatos da dieta, um processo que leva à transferência para a circulação fetal por um gradiente de concentração menor. Porém, mulheres que apresentam curto
intervalo de tempo entre gestações consecutivas, grávidas de gêmeos ou que sofrem de hiperêmese gravídica não são capazes de manter estoques adequados de folato, o que leva o nascimento de bebês prematuros e de baixo peso, e com outras anomalias do desenvolvimento localizadas principalmente na linha média do corpo.
1. Espru Tropical e não tropical (celíaco): com o desenvolvimento das anomalias na mucosa intestinal, os pacientes apresentam maior risco de má absorção de folato. No espru tropical uma resposta drástica de 4 a 6 meses para um curso oral de ácido fólico (5mg/dia) mais tetraciclina (250mg, 4 x ao dia) pode efetuar uma cura em 60% ou mais dos pacientes.
1. Fármacos: consumo excessivo de álcool, associado a uma dieta não balanceada, pode ser a causa mais comum de deficiência de folato. Sulfassalazina, pirimetamina e inibidores da bomba de prótons também inibem o transportador de folato humano acoplado ao próton, reduzindo a absorção de folato. Os contraceptivos orais podem aumentar o catabolismo do folato, enquanto os anticonvulsionantes podem reduzir sua absorção e induzir enzimas hepáticas microssomais. Os antinucleosídeos antineoplásicos e antirretrovirais (como a azidotimidina) induzem megaloblastos por afetar a síntese de DNA.
Manifestações clínicas: a descoberta de macrocitose (VCM aumentado) em um hemograma de rotina pode ser a primeira manifestação clínica da doença. Em outros pacientes, os sintomas podem ser determinados pela doença responsável pela deficiência de folato ou de cobalamina, como a má absorção, o alcoolismo ou a desnutrição.
è Cobalamina: pode acarretar um processo de desmielinização de distribuição irregular, que é expresso clinicamente como anomalias cerebrais e degeneração combinada subaguda da medula espinal. Esta desmielinização disseminada se inicia na coluna dorsal, nos segmentos torácicos do cordão espinhal, e daí se espalha contiguamente para envolver os tratos corticoespinhais e, mais tarde, os tratos espinotalâmico e espinocerebelares. As manifestações hematológicas e/ou neurológicas podem dominar o quadro clínico.
è Folato: podem incluir os sistemas hematológico (pancitopenia com medula megaloblástica), cardiopulmonar (secundárias à anemia), gastrointestinal (megaloblastose acompanhada ou não por má- absorção), dermatológico (hiperpigmentação da pele e aparecimento precoce de cabelos grisalhos) e genital (megaloblastose do epitélio cervical), podem também existir infertilidade (esterilidade) e sintomas psiquiátricos (principalmente a diminuição da expressividade emocional).
Diagnóstico: é necessário reconhecer se a anemia megaloblástica está presente, a seguir determinar se a anemia é causada por deficiência de folato e/ou cobalamina, e, finalmente, deve-se diagnosticar a causa de base e o mecanismo responsável pela deficiência. Uma vez que a síntese anormal de DNA por qualquer causa (incluindo deficiência de folato e cobalamina) resulta na megaloblastose das células precursoras presentes na medula óssea, os eritrócitos liberados na circulação possuemum VCM maior e no esfregaço de sangue periférico, essas grandes células têm formato ovalado (macroovalócitos). Quando comparados com os eritrócitos maduros, que têm área de palidez central. A avaliação da contagem corrigida de reticulócitos é um
bom ponto de partida para distinguir as condições nas quais os macrócitos não são acompanhados de megaloblastose na medula óssea. Na anamnese e exame físico o histórico dietético pode ser revelador (modismo dietéticos, vegetarianismo, ingestão de álcool), enquanto os históricos médico ou familiar podem revelar doenças sanguíneas, sensibilidade ao glúten, doenças autoimunes, epilepsia tratada com um anticonvulsionante, uso de fármacos tóxicos, anemia hemolítica prévia, histórico cirúrgico prévio ou um histórico de viagens sugestivo de espru tropical. Vários graus de palidez com icterícia amarelo-esverdeada (uma combinação de palidez e icterícia mais bem visualizada em indivíduos de pele clara) são características comuns de megaloblastose. A pele pode apresentar pigmentação acastanhada difusa ou manchas escurecidas. O aparecimento precoce de cabelos grisalhos é observado em indivíduos de cabelos claros ou escuros. O exame da cavidade oral pode revelar glossite, com língua macia (depapilada), de coloração vermelha, com ocasionais ulcerações na superfície lateral. Em deficiência de cobalamina prolongada, o exame neurológico revela evidências de envolvimento das colunas posteriores, bem como piramidais, tratos espinotalâmico e espinocerebelares. Diminuição da sensibilidade vibratória e propriocepção das extremidades inferiores são os sinais objetivos iniciais mais comuns. O envolvimento neuropático das pernas precede o dos braços. Para estabelecer o diagnóstico de megaloblastose, a avaliação é iniciada pela obtenção de hemograma completo, VCM (que frequentemente revela um aumento constante durante um período de muitos meses ou anos), esfregaço de sangue periférico e contagem de reticulócitos , uma contagem baixa de reticulócitos com macroovalócitos sugere anemia megaloblástica subjacente. A megaloblastose clássica causada pela deficiência de cobalamina ou folato pode ser acompanhada por taxa de hemoglobina inferior a 5g/dl. A avaliação laboratorial das suspeitas de deficiências de cobalamina ou folato é iniciada pela medida dos níveis séricos destas vitaminas e então progride para os exames confirmatórios. O uso das informações clínicas pode melhorar a probabilidade pré-exame dos níveis séricos de folato e cobalamina. O exame do aspirado de medula óssea pode ter valor inestimável no diagnóstico rápido da megaloblastose. Em um aspirado de medula óssea, que é melhor do que a biópsia para o diagnóstico da megaloblastose, as células, na verdade, estão realmente se proliferando muito mais lentamente do que aparentam dadas as numerosas figuras mitóticas observadas. No início da deficiência de cobalamina ou folato, os normoblastos podem dominar a medula óssea e apenas alguns megaloblastos são vistos, mas o espectro total da hematopoiese megaloblástica é apenas observado na deficiência grave e é acompanhada por variados graus de pancitopenia. A maioria das células megaloblásticas (80 a 90%) morra na medula óssea e é removida por macrófagos em um processo denominado eritropoiese ineficaz ou hemólise intramedular. Assim, quando o estado megaloblástico está estabelecido, a causa da deficiência de folato costuma ser clara quando se associa o histórico, o exame físico e o quadro clínico. Com raras exceções, adultos com deficiência de cobalamina apresentam má absorção de cobalamina ou ocorre insuficiência na cobalamina dietética. Todas estas condições podem ser tratadas da mesma maneira, com a suplementação de cobalamina parenteral mensal ou oral diária.
Tratamento: primeiro, o sangue é coletado para uma determinação de folato sérico e níveis de cobalamina (e o suficiente para verificar as concentrações de metabólitos mais tarde, se indicado) e aspiração de medula óssea é realizada, se necessário, para confirmar a megaloblastose. Se o paciente estiver descompensado ou a
descompensação é iminente, o paciente é então transfundido lentamente com 1 unidade de concentrado de hemácias, os diuréticos são administrados, se necessário, e tanto a cobalamina quanto o folato são iniciados com doses completas. Se o paciente apresentar sintomatologia moderada, as transfusões devem ser evitadas, já que estes indivíduos podem apresentar sintomatologia moderada, as transfusões devem ser evitadas, já que estes indivíduos podem apresentar uma melhora no estado geral dentro de 2/3 dias do início da reposição vitamínica apropriada, antes mesmo da melhora hematológica.
è Dosagem de drogas: a terapia com doses plenas de cobalamina parenteral (1mg/dia) e folato oral (ácido fólico) 1 a 5mg, antes do estabelecimento do tipo de deficiência vitamínica deve ser reservada a pacientes gravemente doentes. Um esquema agressivo para repor rapidamente a cobalamina é a administração intramuscular ou subcutânea de 1mg/dia de cianocobalamina (primeira semana),1 mg duas vezes por semana (segunda semana), 1 mg/semana durante 4 semanas, e então, 1 mg/mês por toda a vida. Nos pacientes que apresentam má absorção da cobalamina encontrada nos alimentos, doses de 1mg/dia da vitamina são necessárias. Para pacientes que apresentam deficiência nutricional de cobalamina sem problemas de absorção, após os estoques de cobalamina (vegetarianos) serem repostos com 2mg/dia de cobalamina oral por pelo menos 3 meses, doses orais menores de cobalamina de 5 a 10ug, através de comprimidos ou equivalentes alimentos fortificados com cobalamina, administrados durante toda a vida, são suficientes. O folato oral (ácido fólico) em doses de 1 a 5 mg/dia é adequadamente absorvido apesar da má absorção intestinal do folato alimentar fisiológico. A terapia deve ser continuada até a documentação de uma total recuperação hematológica, sua duração deve ser determinada pela causa da deficiência.
è Profilaxia com cobalamina ou folato: a cobalamina deve ser administrada em bebês de mães que apresentam esta deficiência vitamínica, assim como em todos os pacientes que sofrem gastrectomia total. Nos vegetarianos, alimentos enriquecidos com cobalamina (soja ou arroz, bebidas, cereais fortificados, nutricionais levedura) ou comprimidos de cobalamina, de 5 a 10 ug/dia devem ser suficientes. Para aqueles com má absorção da cobalamina por qualquer outro mecanismo, a reposição de cobalamina e obtida com comprimidos de 1 a 2mg por via oral a cada dia. A suplementação periconcepção com folato em todas as mulheres (400ug/dia de ácido fólico) e em mulheres que anteriormente deram à luz um bebê com defeito no tubo neural (4mg/dia de ácido fólico) é agora padrão e previne quase três quartos dos defeitos no tubo neural. A suplementação com folato durante a gravidez também previne o nascimento prematuro de bebês com baixo peso e é recomendada em neonatos prematuros e em mães em lactação.
Prognóstico: a resposta geral à reposição de cobalamina é de uma melhora do estado geral, com agilidade, bom apetite e resolução da inflamação da língua. A hematopoese megaloblástica se reverte ao estado normal em 12 horas e se resolve em 48 horas, a única evidência persistente pode ser a presença de metamielócitos gigantes na medula óssea e de neutrófilos hipersegmentados no sangue por até 14 dias. A contagem de reticulócitos atinge o máximo em 5 a 8 dias e é seguida pelo aumento dos números dos eritrócitos, da concentração de hemoglobina e da elevação do hematócrito. Com a reposição de cobalamina, o grau de reversão do dano neurológico costuma ser inversamente relacionado à extensão da doença e da duração dos
sinais e sintomas e quando esses são de maior duração, há, invariavelmente, alguma disfunção neurológica residual.
Anemia da insuficiência renal
A anemia normocítica quase sempre acompanha a uremia. Embora o nível de hemoglobina seja altamente variável, a gravidade da anemia é aproximadamente proporcional ao grau de comprometimento da função renal. Em contrate com asanemias associadas a outros distúrbios crônicos, a anemia da uremia pode ser muito grave, com níveis de hemoglobina inferiores a 4g/dl. A principal base para a anemia é a incapacidade dos rins doentes de secretarem quantidades adequadas de eritropoietina. Os níveis plasmáticos de eritropoietina são menores do que aqueles de pacientes não urêmicos com um grau comparável de anemia. A eritropoiese é ainda comprometida, porém não abolida em pacientes que passaram por nefrectomias bilaterais. Assim como em outros pacientes, a perda crônica de sangue gastrointestinal causa a deficiência de ferro. Também pode ocorrer a deficiência de ácido fólico, devido à má nutrição de muitos pacientes ou à perda dessa vitamina durante a diálise. O tratamento da anemia da uremia concentra-se em reverter a insuficiência renal. Um correção rápida e drástica da anemia é acompanhada pelo transplante renal bem-sucedido. Em pacientes que não são candidatos a transplante renal, o tratamento da anemia da uremia tem sido revolucionado pela administração da eritropoietina recombinante humana (rHuEPO).
Anemia da hipofunção endócrina
Anemia normocítica leve a moderada geralmente acompanha as condições de deficiência endócrina, incluindo hipotireoidismo, doença de Addison, hipogonadismo e pan-hipopituitarismo. Na anemia do hipotireoidismo, a eritropoiese é suprimida e o tempo de vida dos eritrócitos é normal. Uma minoria de pacientes apresenta eritrócitos macrocíticos, frequentemente devido à deficiência de cobalamina. Os pacientes com hipotireoidismo possuem uma incidência aumentada de anemia perniciosa. A testosterona influencia a eritropoiese de uma forma fisiológica. As anemias secundárias à insuficiência endócrina são rapidamente corrigidas quando a reposição hormonal adequada é administrada.
Anemia da doença hepática crônica
Independentemente da causa, geralmente é acompanhada por anemia leve ou moderada, sendo normocítica ou ligeiramente macrocítica. A morfologia dos eritrócitos é normal, exceto pela presença de células-alvo e estomatócitos ocasionais que apresentam uma área em fenda em vez de uma área circular de palidez central. A eritropoiese não consegue compensar um encurtamento moderado do tempo de vida dos eritrócitos. Em geral, a anemia é corrigida, se o paciente retornar à função hepática normal. Em pacientes com doença hepática alcoólica, a situação é muito mais complexa. Muitos fatores podem contribuir para o desenvolvimento de anemia. O álcool em altas doses não apenas suprime a eritropoiese, como também a produção dos neutrófilos e das plaquetas. A deficiência de ácido fólico é comum em alcoólatras devido a uma dieta abaixo do ideal e comprometimento da utilização de folato. Além disso, a anemia em alcoólatras é
frequentemente complicada por hemorragia gastrointestinal como resultado de erosões gástricas, úlceras duodenais ou varizes esofágicas.
Anemia do idoso
À medida que os indivíduos envelhecem, há uma leve e gradual queda nos níveis de hemoglobina e hematócrito. Os indivíduos idosos cujos valores caem abaixo de dois desvios padrão do normal apresentam morbidade e mortalidade significativamente reforçada. Com a idade, há também um aumento na incidência de câncer, mielodisplasia, insuficiência renal e distúrbios inflamatórios crônicos que podem suprimir a produção eritrocitária.