Antibióticos e suas ações

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antibióticos
A maioria das bactérias pode ser classificada como Gram-positivas ou
Gram-negativas, dependendo de mudarem ou não de coloração quando sujeitas à técnica
de Gram.
A parede celular dos organismos Gram-positivos é uma estrutura relativamente
simples, com cerca de 15-50 nm de espessura, englobando aproximadamente 50% de
peptidoglicano, 40-45% de polímero acídico (o que resulta numa parede celular com carga
negativa), bem como 5- 10% de proteínas e polissacarídeos. Essa camada fortemente
polarizada influencia a penetração de moléculas ionizadas e favorece a penetração, na
célula, de compostos com carga positiva como a estreptomicina.
Já a parede celular de organismos Gram-negativos é muito mais complexa e
consiste em um espaço periplásmico que contém enzimas, uma camada de peptidoglicano
com 2 nm de espessura, uma membrana externa constituída por uma camada dupla
lipídica, e polissacarídeos complexos. Os lipopolissacarídeos da membrana externa
constituem uma barreira importante para alguns antibióticos, incluindo benzilpenicilina,
meticilina, macrolídeos, rifampicina, ácido fusídico e vancomicina.
ANTIBIÓTICOS BACTERICIDAS -> MATAM AS BACTÉRIAS
ANTIBIÓTICOS BACTERIOSTÁTICOS -> INIBEM O CRESCIMENTO E REPLICAÇÃO
Antibióticos β-lactâmicos
➔ Penicilinas
As penicilinas, frequentemente combinadas com outros antibióticos, mantêm
importância crucial na quimioterapia antibacteriana, mas podem ser destruídas por enzimas
amidases e β-lactamases.
Todos os antibióticos beta-lactâmicos interferem na síntese do peptidoglicano. As
penicilinas são administradas pela boca ou, no caso de infecções mais graves, por via
intravenosa e, com frequência, combinadas com outros antibióticos.
Estão reservadas a microrganismos sensíveis e podem incluir:
- meningite bacteriana;
- infecções ósseas e articulares;
- infecções da pele e dos tecidos moles;
- faringite (por S. pyogenes);
- otite média (os microrganismos normalmente incluem S. pyogenes,
Haemophilus influenzae);
- bronquite;
- pneumonia;
- infecções do trato urinário;
- endocardite (p. ex., por Streptococcus viridans ou Enterococcus faecalis);
- infecções por Pseudomonas;
A ação bactericida final é a inativação de um inibidor de enzimas autolíticas na
parede celular, provocando a lise da bactéria. Alguns organismos, referenciados como
“tolerantes”, possuem enzimas autolíticas deficientes, razão pela qual não ocorre a lise em
resposta ao fármaco.
As primeiras penicilinas foram as benzilpenicilinas (penicilina G), que são ativas em
uma grande variedade de organismos, representando o fármaco de eleição em muitas
infecções. As principais desvantagens são a má absorção através do trato gastrointestinal
(o que significa que tem de ser injetada), não são ativas em gram-negativas e sua
suscetibilidade às βlactamases.
As penicilinas semissintéticas incluem penicilinas resistentes às β-lactamases (p.
ex., meticilina, flucloxacilina, temocilina) e penicilinas de largo espectro (p. ex., ampicilina,
amoxicilina). As penicilinas de largo espectro (p. ex., ticarcilina, piperacilina) e
antipseudomonas conseguiram superar o problema causado por infecções graves
decorrentes de P. aeruginosa. A amoxicilina e a ticarcilina são, por vezes, combinadas com
o ácido clavulânico, um inibidor das β-lactamases.
As penicilinas são amplamente distribuídas pelo corpo, penetrando nas articulações;
nas cavidades pleural e pericárdica; na bílis, saliva e leite; e através da placenta.
➔ Tipos de Beta-lactamase
➔ Cefalosporinas e cefamicinas
As cefalosporinas e as cefamicinas são antibióticos β-lactâmicos, inicialmente
isoladas a partir de fungos. Apresentam o mesmo mecanismo de ação das penicilinas.
Podem ser tratados muitos tipos de infecções, incluindo:
- septicemia;
- pneumonia causada por microrganismos suscetíveis;
- meningite;
- infecções do trato biliar;
- infecções do trato urinário (especialmente na gravidez ou nos pacientes que
não respondem a outros fármacos);
- sinusite;
Algumas cefalosporinas podem ser administradas oralmente, porém a maioria é
administrada por via parenteral, intramuscular (o que pode ser doloroso) ou intravenosa.
As da terceira geração são ativas contra as Pseudomonas.
➔ Outros beta-lactâmicos
Os carbapenemos e os monobactamos foram desenvolvidos para lidar com os
organismos Gram-negativos produtores de β-lactamases resistentes à penicilina. Possuem
o espectro de ação bastante amplo, ligam-se a PLPs, alta resistência à beta-lactamases e
alta eficácia contra enterobactérias.
Agentes antibacterianos que interferem no ácido fólico
➔ Sulfonamidas
As sulfonamidas têm efeito bacteriostático e inibem o metabolismo do ácido fólico,
necessário para síntese de DNA e RNA nas bactérias, por mecanismo competitivo. Tem
espectro amplo, abrangendo gram positivos e negativos, porém apresentam alto índice de
resistência bacteriana, e quase sempre são administradas em conjunto com outro
medicamento (trimetoprima).
Prontozil foi a primeira sulfa e só tinha efeito in vivo, não era eficaz in vitro. As
sulfonamidas podem ser divididas em três grupos principais: (1) orais absorvíveis; (2) orais
não absorvíveis; e (3) tópicas. As sulfonamidas orais absorvíveis classificam-se como de
ação curta, intermediária ou longa com base em suas meias-vidas. São absorvidas no
estômago e no intestino delgado e amplamente distribuídas para os tecidos e líquidos
orgânicos (inclusive para o sistema nervoso central [SNC] e para o líquido cerebrospinal),
placenta e feto.
Em relação aos efeitos colaterais, os mais comuns são febre, erupções cutâneas,
dermatite esfoliativa, fotossensibilidade, urticária, náuseas, vômitos, diarreia e dificuldades
em relação ao trato urinário, como cristalúria.
Agentes microbianos que alteram a síntese proteica bacteriana
➔ Tetraciclinas
Depois de serem absorvidas por organismos suscetíveis através de transporte ativo,
as tetraciclinas atuam inibindo a síntese proteica. As tetraciclinas são consideradas
bacteriostáticas e não bactericidas. (INFECÇÕES RESPIRATÓRIAS)
➔ Aminoglicosídeos
Os aminoglicosídeos são um grupo de antibióticos com uma estrutura química
complexa. Os agentes principais são gentamicina, estreptomicina, amicacina, tobramicina e
neomicina. Os aminoglicosídeos inibem a síntese das proteínas bacterianas e é bactericida,
sendo realçado por agentes que interferem na síntese da parede celular (p. ex., penicilinas).
O modo de ação da estreptomicina foi mais estudado do que o de outros
aminoglicosídeos, mas todos os aminoglicosídeos atuam de maneira similar. Os
aminoglicosídeos são inibidores irreversíveis da síntese proteica, mas não se conhece o
mecanismo exato para a atividade bactericida. O evento inicial consiste na difusão passiva
por meio dos canais de porina através da membrana externa. Em seguida, o fármaco
é transportado de maneira ativa através da membrana celular para dentro do citoplasma por
meio de um processo dependente de oxigênio. O gradiente eletroquímico transmembrana
fornece a energia para esse processo, e o transporte está acoplado a uma bomba de
próton. O pH extracelular baixo e as condições anaeróbias inibem o transporte ao reduzirem
o gradiente. O transporte pode ser estimulado por fármacos ativos na parede celular, como
penicilina ou vancomicina; este aumento pode ser a base do sinergismo desses antibióticos
com os aminoglicosídeos. Dentro da célula, os aminoglicosídeos se ligam a proteínas
ribossomais específicas da subunidade 30S. A síntese proteica é inibida por
aminoglicosídeos.
Foram definidos três mecanismos principais de resistência bacteriana: (1) produção de
uma enzima transferase ou de enzimas que inativam o aminoglicosídeo por adenilação,
acetilação ou fosforilação.(2) impedimento da entrada do aminoglicosídeo na célula. Esse
mecanismo pode ser genotípico, resultando de mutação ou deleção de uma proteína porina
ou de proteínas envolvidas no transporte e na manutenção do gradiente eletroquímico; ou
fenotípico; (3) a proteína receptora na subunidade ribossomal 30S pode ser deletada oualterada em consequência de uma mutação.
Os aminoglicosídeos geralmente são administrados por via intravenosa em infusão
por 30 a 60 minutos. Tradicionalmente, os aminoglicosídeos têm sido administrados
em duas ou três doses distribuídas igualmente ao longo do dia nos pacientes com função
renal normal. Contudo, a administração de toda a dose diária em uma única injeção pode
ser preferida em diversas situações clínicas, por duas razões. Os aminoglicosídeos
apresentam a propriedade de morte dependente da concentração; isto é, concentrações
mais altas matam uma proporção maior de bactérias com maior velocidade. Também
apresentam um efeito pós-antibiótico significativo, de forma que a atividade antibacteriana
persiste além do período em que o medicamento está presente em quantidade mensurável.
Os aminoglicosídeos mostram-se efetivos contra muitos microrganismos
Gram-negativos e alguns Gram-positivos. São amplamente utilizados contra
microrganismos entéricos Gram-negativos e septicemia. Podem ser combinados com uma
penicilina nas infecções causadas por estreptococos.
Todos os aminoglicosídeos são ototóxicos e nefrotóxicos. É mais provável a
ocorrência de ototoxicidade e de nefrotoxicidade quando a terapia continua por mais de 5
dias, em doses mais elevadas, nos idosos e no quadro de insuficiência renal. O uso
concomitante com diuréticos de alça (p. ex., furosemida, ácido etacrínico) ou outros agentes
antimicrobianos nefrotóxicos (p. ex., vancomicina ou anfotericina) pode potencializar a
nefrotoxicidade, devendo ser evitado, quando possível. A ototoxicidade pode manifestar-se
como comprometimento auditivo, resultando, a princípio, em zumbido e perda da audição
de alta frequência, ou como lesão vestibular, evidenciado por vertigem, ataxia e perda do
equilíbrio. A nefrotoxicidade resulta em níveis séricos crescentes de creatinina ou em
depuração reduzida da creatinina. A neomicina, a canamicina e a amicacina são os agentes
mais ototóxicos (irreversível). A estreptomicina e a gentamicina são os mais
vestibulotóxicos. Neomicina, tobramicina e gentamicina são os mais nefrotóxicos.
➔ Macrolídeos
O termo macrolídeo está relacionado com a estrutura – um anel de lactona ao qual
se ligam um ou mais açúcares aminados. Os macrolídeos principais e os antibióticos
relacionados são eritromicina, claritromicina e azitromicina. A espiramicina e a telitromicina
têm pouca utilidade.
Os macrolídeos inibem a síntese das proteínas bacterianas através do efeito na
translocação ribossômica. O espectro antimicrobiano da eritromicina é muito semelhante ao
da penicilina e é uma alternativa segura e eficiente para pacientes sensíveis à penicilina.
A eritromicina é ativa contra as cepas suscetíveis de organismos Gram-positivos,
principalmente pneumococos, estreptococos, estafilococos e corinebactérias.
Em geral, a resistência à eritromicina é codificada por plasmídeo. Foram
identificados três mecanismos: (1) permeabilidade reduzida da membrana celular ou efluxo
ativo; (2) produção (por enterobactérias) de esterases que hidrolisam macrolídeos; (3)
modificação do sítio de ligação ribossomal (a chamada proteção ribossomal) por mutação
cromossomal.
Anorexia, náuseas, vômitos e diarreia são comuns. A intolerância gastrintestinal,
causada por estimulação direta da motilidade intestinal, é o motivo mais comum para
interrupção da eritromicina e substituição por outro antibiótico. As eritromicinas,
principalmente o estolato, podem produzir hepatite colestática aguda (febre, icterícia,
comprometimento da função hepática), provavelmente como reação de hipersensibilidade.
A azitromicina é um pouco menos ativa do que a eritromicina e a claritromicina
contra estafilococos e estreptococos, mas um pouco mais ativa contra o H. influenzae. A
azitromicina é bastante ativa contra espécies de Chlamydia.
A azitromicina difere da eritromicina e da claritromicina principalmente nas
propriedades farmacocinéticas. Uma dose de 500 mg de azitromicina produz concentrações
séricas relativamente baixas de cerca de 0,4 mcg/mL. No entanto, a azitromicina penetra
muito bem na maioria dos tecidos (exceto no líquido cerebrospinal) e nas células
fagocíticas, e as concentrações no tecido excedem as do soro em 10 a 100 vezes. O
fármaco é liberado lentamente dos tecidos (meia-vida tecidual de 2 a 4 dias) o que resulta
em uma meia-vida de eliminação de cerca de três dias. Essas propriedades peculiares
permitem a administração de dose única diária e, em muitos casos, o encurtamento da
duração do tratamento.
Agentes antimicrobianos que alteram a DNA topoisomerase II
➔ Quinolonas
As quinolonas incluem agentes de largo espectro, como ciprofloxacina,
levofloxacina, ofloxacina, norfloxacina e moxifloxacina. Esses agentes inibem a
topoisomerase II (uma DNA girase bacteriana), a enzima que produz a super-helicoidização
negativa do DNA e que permite, desse modo, a transcrição ou replicação.
Desse grupo, a ciprofloxacina é a mais utilizada. Tem largo espectro antibiótico
efetivo, tanto contra microrganismos Gram-positivos quanto contra os Gram-negativos,
incluindo Enterobacteriaceae, muitos microrganismos resistentes à penicilina,
cefalosporinas e aminoglicosídeos e também contra H. influenzae, N. gonorrhoeae
produtoras de penicilinases e pseudomonas. No caso dos microrganismos Gram-positivos,
os estreptococos e os pneumococos são apenas inibidos de forma fraca, havendo grande
incidência de resistência aos estafilococos. A ciprofloxacina deve ser evitada nas infecções
por MRSA.
Dos efeitos adversos, as manifestações mais frequentes são distúrbios
gastrointestinais e erupções cutâneas, cefaleia e vertigem.
São utilizados em:
- Infecções do trato urinário complicadas (norfloxacina, ofloxacina);
- Infecções respiratórias por Pseudomonas aeruginosa nos pacientes com fibrose
cística;
- Otite externa invasiva (“otite maligna”) provocada por P. aeruginosa;
- Osteomielite crônica por bacilos Gram-negativos.
- Erradicação da Salmonella typhi nos portadores;
- Gonorreia (norfloxacina, ofloxacina);
- Prostatite bacteriana (norfloxacina);
- Cervicite (ofloxacina);
- Antraz;